辅助性T细胞1、调节性T细胞亚群的免疫衰老在动脉粥样硬化中的研究进展.pdf

第5 2卷第4期第5 5 8页2 0 2 3年8月 华中科技大学学报(医学版)A c t aM e dU n i vS c iT e c h n o lH u a z h o n g V o l.5 2 N o.4 P.5 5 8A u g.2 0 2 3*科技部国家重点研发计划项目(N o.2 0 2 0 Y F C 2 0 0 8 0 0 0)罗一然,男,1 9 9 6年生,硕士研究生,E-m a i l:m a r s o o h o u t l o o k.c o m通讯作者,C o r r e s p o n d i n ga u t h o r,E-m a i l:3 7 5 9 6 1 6 6 7q q.c o m辅助性T细胞1、调节性T细胞亚群的免疫衰老在动脉粥样硬化中的研究进展*罗一然,关玉琪,吴晓芬华中科技大学同济医学院附属同济医院综合科,武汉 4 3 0 0 3 0摘要:免疫衰老是指年龄增加,由一系列免疫指标所衡量出的一种状态,这种状态在年轻人与老年人之间存在明显差异,意味着免疫系统发生一系列功能上变化和代偿,而这种差异与机体局部或整体发生慢性炎症联系紧密,最终会导致一系列心血管不良事件的发生,包括动脉粥样硬化。C D 4+T细胞亚群被认为在动脉粥样硬化的发生和发展中起到重要作用,其中辅助性T细胞1(T h 1细胞)和调节性T细胞(T r e g细胞)作为动脉粥样硬化中较为经典的促进和抑制因素,它们的衰老以及对动脉粥样硬化的影响也越来越受到重视。该文就两者的衰老变化和在动脉粥样硬化中的作用进行综述。关键词:免疫衰老;慢性炎症;调节性T细胞;辅助性T细胞;动脉粥样硬化中图分类号:R 5 4 3.5 D O I:1 0.3 8 7 0/j.i s s n.1 6 7 2-0 7 4 1.2 0 2 3.0 4.0 2 1R e s e a r c hP r o g r e s so f I mm u n o s e n e s c e n c eo fH e l p e rTc e l l 1a n dR e g u l a t o r yTc e l l i nA t h e r o s c l e r o s i sL u oY i r a n,G u a nY u q i,WuX i a o f e nD e p a r t m e n t o fG e r i a t r i c s,T o n g j iH o s p i t a l,T o n g j iM e d i c a lC o l l e g e,H u a z h o n gU n i v e r s i t yo fS c i e n c ea n dT e c h n o l o g y,W u h a n4 3 0 0 3 0,C h i n aA b s t r a c t I mm u n o s e n e s c e n c er e f e r s t oas e r i e so f f u n c t i o n a l d e g e n e r a t i o na n dc o m p e n s a t i o no f i mm u n eo r g a n s a n d i mm u n ec e l l sw i t ha g i n g.I t i s c l o s e l yr e l a t e d t oc h r o n i c i n f l a mm a t i o n,w h i c h l e a d s t oas e r i e so f c a r d i o v a s c u l a r e v e n t s s u c ha sa t h e r o s c l e-r o s i s.C D 4+Tc e l l s u b s e t sa r e c o n s i d e r e dt op l a yas i g n i f i c a n t r o l e i nt h eo c c u r r e n c ea n dd e v e l o p m e n t o f a t h e r o s c l e r o s i s.Am o n gt h e s eC D 4+Tc e l l s u b s e t s,h e l p e rTc e l l s 1(T h 1c e l l s)a n dr e g u l a t o r yTc e l l s(T r e gc e l l s)a r e t h e c l a s s i cp r o m o t i n ga n d i n h i b i t i n gf a c t o r s i na t h e r o s c l e r o s i s.T h e i ra g i n ga n de f f e c t so na t h e r o s c l e r o s i sh a s a t t a c h e dm o r e a t t e n t i o nt h e s ed a y s.T h i sa r t i c l e r e v i e w sc h a n g e so f t h e s e t w oc e l l s i nt h ea g i n gp r o c e s sa n dt h e i r r o l e s i na t h e r o s c l e r o s i s.K e yw o r d s i mm u n o s e n e s c e n c e;c h r o n i c i n f l a mm a t i o n;r e g u l a t o r yTc e l l;h e l p e rTc e l l;a t h e r o s c l e r o s i s 根据“损伤反应”假说所提出的观点,动脉粥样硬化(a t h e r o s c l e r o s i s)一直被认为是一种慢性进行性血管炎症疾病1,其基本特征是血液中脂质含量升高,携带或不携带胆固醇的低密度脂蛋白(L D L)逐渐聚集在血管内膜,继而引发了血管内膜的炎症反应。并且L D L在经过氧化修饰后形成氧化低密度脂蛋白(o x-L D L),其所获得的内源性损伤相关分子模式(D AMP)特 性 会 促 进 这 一 炎 症 过 程 的 发生2,从而导致了第2阶段免疫细胞的介入,包括单核巨噬细胞,C D 4+T细胞(辅助性T细胞T h亚型和调节性T细胞T r e g亚型),C D 8+T细胞,自然杀伤T细胞(NK T)和B细胞。其中对于C D 4+T细胞来说,目前的观点认为,在动脉粥样硬化未发生前,T r e g细胞亚群的保护作用占主导地位,而敲除主要组织相容性复合物MHC-的基因会阻碍抗原呈递过程,从而减少T r e g细胞数量而加重动脉粥样硬化3-4。在 动 脉 粥 样 硬 化 发 生 后,促 炎 症 的C D 4+T h 1亚群细胞会逐渐发挥更大的作用5。这就意味着脂质代谢的失调和免疫系统参与的慢性炎症过程共同促进了动脉粥样硬化斑块的形成,并且在各种因素导致动脉粥样硬化发生的过程中,免疫细胞所参与的炎症过程已成为中心环节。免疫衰老,定义为“由免疫指标或免疫系统的生物标志物在较为稳定的测量下所定义的一种状态,这种状态在年轻人和老年人中有所差异,并且与明显有害的临床结局相关”6。与之相关联的是,随着年龄的增加,免疫衰老下的T细胞会出现一些特征,这些特征会引起继发性的慢性炎症过程7,其中C D 4+T细胞亚群的免疫衰老改变或将促进这一过程,最终导致心血管系统不良事件的发生8,包括动脉粥样硬化。需要注意的一点是,免疫衰老在定义中,是被形容为一种整体性的状态,在这种整体状态下去考察免疫系统中细胞及其亚群的特征,这就会同其细胞衰老的特征有所区别,例如这些细节也将体现在对T h 1免疫衰老的表现上,T h 1细胞的细胞衰老并不能视作其免疫衰老的标志,将在下文详述。并且,识别免疫衰老背景下免疫系统的生物标记物尚存在一定的难度6,例如对于T细胞的免疫衰老,就缺乏显著的细胞衰老层面的标志9。目前主流观点逐渐确认的T细胞衰老的特征,也主要是其功能学及行为学上的特征,例如表观遗传的改变,幼稚/记忆T细胞比例失调等8,这些大多是判断性特征,辅助判断C D 4+T细胞及其亚群是否处于衰老的状态而无法成为识别免疫衰老开始的显著标志。又由于T细胞免疫衰老开始的大致时间,无论是从个体层面还是细胞层面,在不同个体之间都存在极大的差异,例如与个体的遗传、免疫系统的初始状态、感染史等密切相关6。这就意味着,探寻T细胞及其亚群的免疫衰老开始的标志和时间,可能并不能像从细胞衰老角度出发而探查的那样清晰,而是显得较为模糊。因此对于其免疫衰老显著标志及时间的确定,仍待进一步研究判断。下文中“衰老”除特殊说明外,均指“免疫衰老”。在影响动脉粥样硬化发生和发展的C D 4+T细胞亚群中,T h 1细胞亚群和T r e g亚群分别是较为突出的促进和抑制动脉粥样硬化发展的细胞亚群,因此,聚焦衰老的T h 1细胞亚群和T r e g细胞亚群各自在动脉粥样硬化发生过程中的角色,对预防乃至干预动脉粥样硬化的发生和进展有重要意义。结合近年文献和研究,本文就T r e g细胞亚群和T h 1细胞亚群免疫衰老时的变化和在动脉粥样硬化中的作用作一综述。1 辅助性T细胞1(T h 1细胞)T细胞产生并于胸腺发育,祖细胞经历双阳性阶段和双阴性阶段,发展为单阳性细胞(C D 4+T/C D 8+T细胞),此后,未定向分化的幼稚C D 4+T细胞(T h 0)转移至二级淋巴器官,在识别MHC 类分子呈递的抗原之后,经历克隆扩增分化为不同的T细胞亚群。T r e g细胞的发育也同样经历这一过程,下文不再赘述。1 9 8 6年M o s m a n n等1 0的研究通过小鼠细胞因子分泌及免疫功能介导的不同,将C D 4+T细胞大致分为T h 1和T h 2细胞两种类型。T h 1细胞的发育主要依靠I L-1 2和T-b e t启动下游信号通路调节,同时联合其他几种细胞因子协同促进T h 1细胞的完全分化,包括S T AT 1,S T AT 4,R u n x 3相关转录因子等。并且,T h 1细胞在细胞外表达趋化因子受体C X C R 3(即C D 1 8 3),归巢受体C-C基序趋化因子受体C C R 5(C D 1 9 5),共刺激分子C D 2 8,并表达细胞内特异性转录因子T-b e t,分泌细胞因子白介素I L-2及干扰素I F N-1 1。首先,衰老的C D 4+T细胞会出现一些特征,这些特征实际上会参与到T h 1细胞的衰老。老年群体的C D 4+T细胞相比于年轻群体的C D 4+T细胞,虽然它们拥有更丰富的线粒体蛋白,但其氧化磷酸化(O X P HO S)过程出现了明显受损,这就意味着衰老状态下,其线粒体功能出现了障碍1 2。丙酮酸的转运在其中扮演了一个较为关键的角色。作为能量代谢中较为重要的中间产物,丙酮酸进入线粒体会促进O X P HO S,或者在胞质中的糖酵解过程中转化为乳酸1 3,在转运过程中,有一种转运载体,负责将丙酮酸转移至线粒体,称为线粒体丙酮酸载体(m i-t o c h o n d r i a lp y r u v a t ec a r r i e r,MP C),它 有 两 个 亚基,其中一个亚基MP C 1的缺失,则会影响丙酮酸的转运功能,强制性的将丙酮酸导向有氧糖酵解过程而减少O X P HO S1 4,这就与衰老C D 4+T细胞的线粒体功能障碍产生了关联,从机制层面上来说,导致衰老的C D 4+T细胞MP C 1缺失从而引起O X-P HO S受损的原因,可能是来源于衰老过程中T细胞表观遗传的改变,这一部分仍待更直观的实验证明。但是由于T h 1细胞在能量代谢中依赖糖酵解过程,T r e g细胞优先选择线粒体内的O X P HO S作为能量来源1 5,如果选择性地将丙酮酸导向线粒体内的O X P HO S过程,T h 1细胞的功能会被抑制1 6,反过来,C D 4+T细胞代谢模式极端偏向糖酵解过程,一方面有利于T h 1细胞的分化,另一方面T h 1细胞也会因为这种代谢模式更加活跃,从而以数量上和活动上的优势更加积极地参与慢性炎症的发生发展。这种情况下,T h 1细胞所表现出的特征符合免疫衰老的定义,在老年人中表现出增殖活跃的状态有别于年轻人,并且带来了慢性炎症的广泛发生,因此T h 1细胞的衰老,反而是一种更加活跃、代谢更加旺盛的状态,区别于端粒缩短、生长周期停滞等的细胞衰老。T h 1细胞内标记物的分泌也从侧面佐证了这一点。在小鼠实验中,敲除编码线粒体转录因子的核基因T F AM之后,T F AM缺失小鼠的T细胞可以模拟出老年小鼠T细胞过早衰老的状态,考察其细胞因子的分泌情况,其中就显示出了炎症因子I L-6、I F N-、T N F-和T h 1细胞主调节因子T-b e t的表达增加。这就意味着,T h 1细胞在衰老时更加活955罗一然等.辅助性T细胞1、调节性T细胞亚群的免疫衰老在动脉粥样硬化中的研究进展跃的特性,不仅是体现在数量上,更多的是体现在T h 1细胞的分泌功能上。在此层面上,已有实验证明,衰老相关分泌表型(S A S P)相关介质,会引起T h 1细胞和T h 1 7细胞这两种促炎表型的分化及分泌增加1 7,印证了上述衰老相关代谢障碍所导致的分化倾向和分泌促炎因子增强的表现。而上述的衰老变化,可能正是造成动脉硬化的发生发展的核心因素 通过加重慢性炎症带来“有害结局”的方式。实际上,抛开衰老因素,T h 1亚群本身作为致炎表型,对动脉粥样硬化就有促进作用。证据显示近来脑卒中的患者相比于无症状的患者,具有更多的T h 1细胞,并且,在斑块来源的T细胞中可以检测到归巢受体C-C基序趋化因子受体5(C C R 5)表达增加,而在动脉粥样硬化的小鼠中,T h 1细胞会 在淋 巴 结 表 达C C R 55,这 也 证 实 了T h 1细胞是斑块中最突出的T细胞亚群。而T h 1细胞参与动脉粥样硬化的机制可能正与其分泌功能有关,T h 1细胞除了会分泌T-b e t、C C R 5,还会表达多种致炎因子,如I L-2、I L-3、肿瘤坏死因子T N F-、I F N-等等。其中,已有大量证据证实I F N-的促动脉粥样硬化作用。I F N-主要通过诱导巨噬细胞的极化及促进氧化应激1 8、调节心血管危险因子1 9等机制促进动脉粥样硬化。结合上述T h 1细胞衰老的活跃性变化,原本就会加剧炎症发生的T h 1细胞,在衰老时促进动脉粥样硬化发生的可能性大大增加。综上 所 述,T h 1细 胞 在 衰 老 时,首 先 会 因 为C D 4+T细胞衰老所导致的线粒体障碍及能量代谢方式的偏向而获得增殖和功能优势,从而增加向其的分化,具体表现为T h 1细胞数量及比例增加,伴随着T h 1细胞分泌功能的增强,T h 1细胞相关的致炎因子分泌增多,从而促进了动脉粥样硬化的发生和进展。2 调节性T细胞(T r e g细胞)经典的T r e g细胞亚群的特征是表达转录因子叉头盒蛋白P 3(F o x P 3)、I L-2受体亚单位(I L-2R A,也称为C D 2 5,它是三聚体高亲和力I L-2受体的一部分)和细胞毒T淋巴细胞相关抗原C T L A 4(即C D 1 5 2)。T r e g细胞的发育主要依靠T G F-、I L-2的参与调节,独特表达的F o x P 3联合S m a d 3、S m a d 5、S T AT 5等辅助调节T r e g细胞的分化2 0。衰老时,通常考虑T r e g细胞数量会受衰老影响而减少,整体功能减弱。实际上在小鼠实验中,虽然老年小鼠整体的免疫抑制功能相比于年轻小鼠仍然降低,但外周血中的T r e g细胞所占比例升高,这意味着衰老会导致T r e g细胞的功能降低2 1,机体可能出于代偿的目的而使其分化比例升高,但仍不足以弥补其衰减的功能。T r e g细胞比例升高和在衰老时积累的机制可能来源于其促凋亡分子B i m的表达降低,抗凋亡能力增强2 2。相关实验结果同时显示,衰老T r e g细胞同时显现出高的衰老相关-半乳糖苷酶(S A-GA L)活性,这是细胞衰老的标志2 3,伴随有增殖能力的下降,其细胞衰老程度比起常规T细胞 T c o n v细胞要更为严重2 4,印证了其功能的严重下降。T c o n v细胞包括一系列激活免疫反应的T细胞,而T r e g细胞则抑制免疫反应,两者作用相反,这种情况意味着,衰老时两者功能出现了失衡。这种失衡,导致在衰老状态下,机体抑制慢性炎症发生的能力不足,导致慢性炎症发生的可能性增高,并且实际上衰老和慢性炎症都会继续损害T r e g细胞的增殖能力和功能,虽然留存的T r e g细胞比例升高,但其整体免疫抑制功能反而减弱,不足以弥补其受到的功能损害,可能会导致T c o n v细胞继续出现失控的激活和免疫老化,增加慢性炎症发生的可能性,从而造成了一种恶性循环2 4。此时,在对慢性炎症的作用上,T h 1细胞和T r e g细胞属于对抗的关系。从T r e g细胞的免疫抑制功能出发,研究认为,T r e g细 胞 在 动 脉 粥 样 硬 化 中 通 过 调 节 脂 质 代谢2 5、分泌I L-1 0和转化生长因子以及抑制促炎效应T细胞的增殖发挥其动脉粥样硬化保护作用2 6。I L-1 0是一种抗炎细胞因子,在一项大型队列研究中,心肌梗死患者的T r e g细胞数量和T r e g细胞分泌的细胞因子I L-1 0都低于稳定型心绞痛患者或没有冠状动脉疾病的患者2 7;而转化生长因子在A P O E-/-的小鼠中具有稳定斑块的作用2 8。I L-2复合物和抗C D 3治疗对动脉粥样硬化小鼠的保护作用被归因于T r e g细胞数量相对于其他T细胞的增加2 9。这些证据都能显示出其在动脉粥样硬化中的保护作用,结合T r e g细胞衰老的表现,可以得到的结论似乎是,T r e g细胞衰老时数量增多并且I L-1 0的分泌增多,应该成为对动脉粥样硬化发生的保护因素。但实际上的答案可能是否定的。在上述这些早期研究中,I L-1 0的来源尚未确定,这就成为辨清这些现象的突破口。相关证据表明,伴随着炎症,在衰老个体中,I L-1 0的循环水平升高,并且在小鼠实验中,老年小鼠的I L-1 0升高,但I L-2 1缺陷的个体其I L-1 0因子也降低,而I L-2 1是T滤泡辅助(T f h)细065华中科技大学学报(医学版)2 0 2 3年8月第5 2卷第4期胞的细胞因子,这就意味着产生I L-1 0的T细胞带有T f h细胞的标记3 0。有实验进一步阐明,在动脉粥样硬化中,高密度脂蛋白颗粒中的主要蛋白质A p o A I会使T r e g细胞失去F o x P 3表达及其免疫抑制功能,其中的一部分转化为T f h细胞,炎症信号在其中也起到关键作用,而转换后的“e x T r e g”细胞,也就是T f h细胞,具有显著的促动脉粥样硬化作用3 1,综合这些证据,可以发现衰老时虽然T r e g细胞数量的增多,但有一部分转化成了T f h细胞,细胞群内形成了保护性因素与促进性因素的对抗,最后由于促进因素更强而使衰老T r e g细胞表现出促进动脉粥样硬化的作用。综上所述,上述T r e g细胞衰老与炎症之间存在恶性循环。T r e g细胞衰老时,由于其免疫抑制功能下降,导致了两个结果,第一,T c o n v常规T细胞的促炎作用相对放大,引起慢性炎症的广泛发生从而加重动脉粥样硬化的发生;第二,慢性炎症的发生除了使T r e g细胞数量和功能继续衰减,并且还会使衰老的T r e g细胞产生表型转换的特征,并且转换之后的T f h细胞虽然分泌I L-1 0,但实际上促动脉粥样硬化亚群较强的作用超过了功能衰减的T r e g细胞和I L-1 0所起到的保护作用。这也就解释了为什么衰老的T r e g细胞数量增加,I L-1 0分泌增加,但并没有抑制动脉粥样硬化的发生发展,反而加重了其反应。T r e g细胞在衰老时发生的表型转换,使其对动脉粥样硬化的保护作用也发生了负向变化,那么T f h细胞亚群是否是T r e g细胞在动脉粥样硬化中表型变化的唯一结果?答案也是否定的。先抛开衰老的因素来看,在动脉粥样硬化中,T r e g细胞可以表达为各T h亚型的混合表型或重新分化为T h各表型的替代类型3 2,转换后可能会具有单一表型,也可能出现混合表型,但它们的作用则表现出较为统一的促动脉粥样硬化作用。有研究表明,在非心血管疾病患者中,对于心血管疾病的诱发因素,如载脂蛋白B(A p o B)、极低密度脂蛋白(V L D L)和乳糜颗粒等,做出应答的主要是T r e g细胞群,而在C V D心血管疾病患者中,针对上述“抗原”的C D 4+T细胞亚群呈现混合的效应表型,除了表达T r e g细胞的转录因 子F o x P 3,还会表达T h 1 7型 转 录 因 子R o R (视黄酸受体相关孤儿受体)或T h 1型转录因子T-b e t,这意味着在动脉粥样硬化过程中,T r e g细胞的表型除了存在向T f h细胞转换的可能性,还存在转变为T h 1、T h 1 7混合表型细胞的可能性3 3,实际上在衰老小鼠的体内发现了这一种细胞群,由未发生表型转换的T r e g细胞群和带有T h 1/T h 1 7标志的细胞群构成,称为a T r e g细胞群,它具有细胞毒性、消耗性且都具有促炎特性3 4。这就提供了衰老和慢性炎症与动脉粥样硬化的另一种可能联系,即随着年龄的增加,一方面即为上述所论述的,衰老的T r e g细胞群在多重因素作用下会发生表型转换的特征,转化成T h 1、T h 1 7、T f h亚型参与动脉粥样硬化,并且它们的共同点是促进动脉粥样硬化的发生发展;另一方面,未发生转换的T r e g细胞群可能并没有发挥其保护作用,反而也会促进动脉粥样硬化。从上述结果可以看到,表型转换是衰老的T细胞促进动脉粥样硬化的核心途径之一,而衰老的T r e g细胞表型转换的具体机制,目前直接验证的结果较少。有研究显示,在亚临床动脉粥样硬化患者中,血液中T r e g细胞数量与血浆低密度脂蛋白水平呈正相关3 5。同样,在小鼠中,高胆固醇血症会最先刺激T r e g细胞的分化。这些结果提供了T r e g细胞衰老参与动脉粥样硬化的机制的切入点,即在动脉粥样硬化中,早期可能存在一种被某种特异性抗原持续刺激、由T r e g细胞驱动的保护性的自身免疫反应(p r o t e c t i v ea u t o i mm u n i t y i na t h e r o s c l e r o-s i s),当T r e g细胞受到某些原因例如衰老刺激,这种自身免疫反应会出现异常,导致T C R下游信号事件增加4。这种反应可能是对炎症加剧、T r e g细胞内脂质积累3 6或抗原特异性反应所作出的应答。在这种理论下,衰老的宏观作用被凸显了出来,意味着存在这样一种可能,即由某种特异性抗原刺激所产生的自身免疫反应,在年轻的T r e g细胞的作用中属于早期的保护性自身免疫反应,而在衰老的T r e g细胞中,年龄的增加和外来抗原的不断刺激,使得其最初的保护性反应逐渐转变成相反的作用。人和鼠的MHC类四聚体装载了序列相同的人和鼠的A p o B肽,证明了人和鼠的A p o B肽反应性T细胞的存在3 3。致病的A p o B反应性T细胞来源于T r e g亚群细胞,随着时间的推移,在其识别来自L D L-C核心蛋白A p o B的肽之后3 7,T r e g细胞会失去它们在动脉粥样硬化中的保护作用和免疫抑制的特性。A p o B+T细胞在患有动脉粥样硬化的小鼠和人类中增加,并逐渐转化为具有促炎特性和仅表达F o x P 3的致病性T h 1/T h 1 7样细胞,同上述衰老后表型转换的结果类似,这就意味着T r e g细胞发生谱系的不稳定可能正是由A p o B抗原引起的,表型转换在其中起到桥梁作用,这也使得上述关于保护性免疫反应随年龄变化的假设在A p o B+T细胞的研究得到部分印证。衰老在长期抗原的慢性刺165罗一然等.辅助性T细胞1、调节性T细胞亚群的免疫衰老在动脉粥样硬化中的研究进展激下会出现T细胞衰竭的表型,与之相对应,这些斑块中的抗原特异性T细胞也表现出这一特征3 8,表现出的强烈记忆表型,这也与衰老导致的幼稚/记忆T细胞比例失衡8有所关联。根据这部分证据可以得出一种猜想,即随着年龄的增加,在生命早期形成的克隆性分裂,可能会对生命中后期新产生的克隆性分裂的C D 4+幼稚T细胞形成竞争优势3 9,而抗原特异性T细胞在年轻时就已经受到A p o B/L D L抗原的刺激而建立了免疫应答,产生了记忆T细胞,由于后续的竞争优势,其功能在衰老过程中逐渐凸显,总体上对动脉粥样硬化起到了促进作用。综上所述,T r e g细胞亚群,在衰老时会表现出一些特征,通过慢性炎症与动脉粥样硬化产生联系。首先,衰老时的T r e g细胞所占比例升高,但免疫抑制功能降低,会导致T c o n v细胞的促炎作用增强,间接的促进动脉粥样硬化的发展2 4。同时,在衰老状态下,常规表达F o x P 3的T r e g细胞在动脉粥样硬化中起保护作用,可能通过增强I L-1 0及转化生长因子起到抑制动脉粥样硬化发展及稳定斑块的作用2 5,2 8。但衰老状态下的T r e g细胞群,在慢性炎症、慢性缺氧等情况的刺激下,T r e g细胞表型会表现出可塑性,发生表型的转化,转化为表达B C L-6及I L-1 0的T f h细胞亚群、表达T-b e t及I F N-的T h 1亚群和表达R o R (视黄酸受体相关孤儿受体)的T h 1 7型,且具体表现为混合表型,这些最初具有免疫抑制功能的T r e g细胞亚群保留但下调了F o x P 3的表达而增加了其他表型的转录相关因子T h 1/T h 1 7/T f h的表达4 0,意味着它们逐渐失去了免疫抑制功能,转而获得引起细胞毒性特征,这些混合表型细胞群可能会分泌更多的促炎因子(如I F N-),从而在整体功能上促进了动脉粥样硬化的发展3 1。并且,在探索衰老的T r e g细胞群表型转换的机制上,其关键点可能正是A p o B反应性T细胞,最初这种细胞可能介导的是一种保护性的自身免疫反应,在年龄增加的过程中,由于T细胞的衰老,导致该细胞群的生存优势突出,且由于T r e g细胞谱系表达的不稳而导致的T r e g亚群F o x P 3的表达和免疫抑制功能的丢失,造成了最初可能存在的保护性自身免疫反应紊乱,从而加重了动脉粥样硬化。目前对于最初自身反应性T r e g细胞的保护性自身免疫反应,尚无实验证实,针对衰老的T r e g细胞所表现的特征与动脉粥样硬化之间通过慢性炎症和表型转换建立的联系,亟待更直观的实验来明确。3 小结随着年龄的增加,免疫系统也会出现一些变化,宏观上表现为面对新抗原刺激时的反应速度和处理能力变差,同时对自身免疫反应和炎症的促进作用增强。对于C D 4+T细胞亚群来说,衰老未必意味着衰竭,例如T h 1细胞本身的促炎特性随着年龄的增加在变强,而T r e g细胞作为机体发挥免疫抑制功能的载体,随着年龄的增加,表现出增殖能力的下降,但同时也表现出表型转换的活跃,这些特点加深了研究者对于免疫衰老的认识,并以慢性炎症为中心点建立起桥梁,将衰老和特定事件结局如动脉粥样硬化联系在了一起,并且在临床方面,探究这两种有代表性的促进炎症及抑制炎症细胞的免疫衰老,为预测和干预动脉粥样硬化的发生提供了一个新的视角,即更加关注免疫衰老以作预防。第一个方向是通过影响细胞代谢过程从而干预免疫衰老对动脉粥样硬化的作用。二甲双胍具有这种潜力。线粒体转录因子A(T F AM)的缺乏会使T细胞线粒体功能障碍从而导致T细胞发生衰老而获得致炎表型,在这个方向上,生长分化因子-1 5(g r o w t h/d i f f e r e n-t i a t i o nf a c t o r1 5,G D F 1 5)被证实可以维持T r e g细胞的 免 疫 抑 制 功 能,并 对 炎 症 有 保 护 作 用4 1,G D F 1 5可由二甲双胍诱导产生从而达到维持T r e g细胞功能的目的,并且二甲双胍也被证实可以增强C D 8+T细胞中的T F AM和线粒体的功能4 2。此外,也有研究通过雷帕霉素及NA D+改变了T细胞衰老时的代谢模式从而干预或逆转衰老及炎症的状态4 3。第二种方向是通过稳定衰老的T r e g细胞基因表达而不引起其表型变化,从而减少促炎表型发挥作用。目前已知阻断或敲除细胞周期依赖性激酶8或1 9(C D K 8、C D K 1 9),在炎症状态下也能稳定T r e g细胞的表达4 4。第三种方向则是靶向改变T细胞的衰老状态,例如通过C A R-T、C D 3单抗或疫苗选择性清除发生细胞衰老的T细胞4 5。但是,目前这些研究仍停留在动物实验的层面上,缺乏稳定的临床应用基础及临床试验证据。因此能否在此基础上发现更多的针对免疫衰老的新靶点和相关治疗策略并真正转化于临床,仍然需要进一步更深入的探索。参 考 文 献1 R o s sR,G l o m s e t JA.A t h e r o s c l e r o s i sa n dt h ea r t e r i a l s m o o t hm u s c l ec e l l:P r o l i f e r a t i o no fs m o o t hm u s c l ei sak e ye v e n t i nt h eg e n e s i so f t h e l e s i o n so f a t h e r o s c l e r o s i sJ.S c i e n c e,1 9 7 3,1 8 0(4 0 9 3):1 3 3 2-1 3 3 9.2 N a k a h i r aK,H i s a t aS,C h o iA M.T h er o l e so fm i t o c h o n d r i a ld a m a g e-a s s o c i a t e dm o l e c u l a rp a t t e r n s i nd i s e a s e sJ.A n t i o x i dR e d o xS i g n a l,2 0 1 5,2 3(1 7):1 3 2 9-1 3 5 0.3 L e yK.2 0 1 5R u s s e l lR o s sm e m o r i a l l e c t u r e i nv a s c u l a rb i o l o-g y:P r o t e c t i v ea u t o i mm u n i t yi na t h e r o s c l e r o s i sJ.A r t e r i o-265华中科技大学学报(医学版)2 0 2 3年8月第5 2卷第4期s c l e rT h r o m bV a s cB i o l,2 0 1 6,3 6(3):4 2 9-4 3 8.4 M a i l e rRK W,G i s t e r A,P o l y z o sKA,e t a l.H y p e r c h o l e s t e r-o l e m i a i n d u c e sd i f f e r e n t i a t i o no f r e g u l a t o r yTc e l l s i nt h e l i v e rJ.C i r cR e s,2 0 1 7,1 2 0(1 1):1 7 4 0-1 7 5 3.5 L i J,M c a r d l eS,G h o l a m iA,e ta l.C C R 5+T-b e t+F o x P 3+e f-f e c t o rC D 4Tc e l l sd r i v ea t h e r o s c l e r o s i sJ.C i r cR e s,2 0 1 6,1 1 8(1 0):1 5 4 0-1 5 5 2.6 P a w e l e cG.A g e a n d i mm u n i t y:Wh a t i s i mm u n o s e n e s c e n c e?J.E x pG e r o n t o l,2 0 1 8,1 0 5:4-9.7 D e s d n-M i c G,S o t o-H e r e d e r oG,A r a n d aJF,e ta l.Tc e l l sw i t hd y s f u n c t i o n a lm i t o c h o n d r i ai n d u c em u l t i m o r b i d i t ya n dp r e m a t u r es e n e s c e n c eJ.S c i e n c e,2 0 2 0,3 6 8(6 4 9 7):1 3 7 1-1 3 7 6.8 M i t t e l b r u n n M,K r o e m e rG.H a l l m a r k so fTc e l la g i n gJ.N a t I mm u n o l,2 0 2 1,2 2(6):6 8 7-6 9 8.9 G o r o n z yJ J,W e y a n dCM.M e c h a n i s m su n d e r l y i n gTc e l l a g e-i n gJ.N a tR e vI mm u n o l,2 0 1 9,1 9(9):5 7 3-5 8 3.1 0 M o s m a n nTR,C h e r w i n s k iH,B o n dM W,e t a l.T w o t y p e so fm u r i n eh e l p e rTc e l lc l o n eJ.JI mm u n o l,1 9 8 6,1 3 6(7):2 3 4 8-2 3 5 7.1 1 C h e nJ,X i a n gX,N i eL,e ta l.T h ee m e r g i n gr o l eo fT h 1c e l l si na t h e r o s c l e r o s i sa n di t si m p l i c a t i o n sf o rt h e r a p yJ.F r o n tI mm u n o l,2 0 2 2,1 3:1 0 7 9 6 6 8.1 2 B e k t a sA,S c h u r m a nSH,G o n z a l e z-F r e i r eM,e ta l.A g e-a s s o-c i a t e dc h a n g e s i nh u m a nC D 4(+)Tc e l l sp o i n tt om i t o c h o n-d r i a l d y s f u n c t i o nc o n s e q u e n t t o i m p a i r e da u t o p h a g yJ.A g i n g(A l b a n yNY),2 0 1 9,1 1(2 1):9 2 3 4-9 2 6 3.1 3 A l m e i d aL,L o c h n e rM,B e r o dL,e ta l.M e t a b o l i cp a t h w a y s i nTc e l