肾移植受者新发高甘油三酯血症的危险因素：单中心分析.pdf

论著肾移植受者新发高甘油三酯血症的危险因素：单中心分析徐媛杨波陈成鑫朱科静牛玉林李海洋【摘要】目的探讨肾移植受者新发高甘油三酯血症（HTG）的危险因素。方法回顾性分析 149 例肾移植受者的临床资料，根据术后血清甘油三酯（TG）水平，分为无 HTG 组（TG1.7mmol/L，60 例）与新发HTG 组（TG1.7mmol/L，89 例）。比较两组受者的一般资料，采用广义估计方程（GEE）分析肾移植受者发生HTG 的危险因素，并应用多个回归方程验证。结果两组受者一般资料差异均无统计学意义（均为 P0.05）。多因素分析结果显示，与低浓度 Tac 组受者相比，中浓度 Tac 组和高浓度 Tac 组的 HTG 发生率升高 中浓度Tac 组 比 值 比（OR）3.11，95%可 信 区 间（CI）1.22 7.93，P=0.018；高 浓 度 Tac 组 OR 5.11，95%CI1.3119.98，P=0.019。与 A 型血受者相比，O 型血受者新发 HTG 的风险增加（OR2.77，95%CI1.146.71，P=0.024）。随着术前球蛋白水平升高，受者新发 HTG 的风险降低（OR0.93，95%CI0.870.99，P=0.043）。术后 3 个月时，新发 HTG 组 Tac 血药浓度高于无 HTG 组，差异有统计学意义（P0.05）。多个回归方程验证了 O 型血肾移植受者较 A 型血受者新发 HTG 的风险增加，中浓度 Tac 组和高浓度 Tac 组肾移植受者较低浓度 Tac 组新发 HTG 的风险增加（均为 P1.7mmol/L,n=89).Baselinedataofallrecipientswerecomparedbetweentwogroups.TheriskfactorsofHTGinkidneytransplantrecipientswereanalyzedbygeneralizedestimatingequation(GEE),andvalidatedbymultipleregressionequations.ResultsNosignificantdifferenceswereobservedinbaselinedatabetweentwogroups(allDOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2023055基金项目：贵州省基础研究计划项目（自然科学类）（黔科合基础-ZK2023 一般 376）；贵州省卫生健康委科学技术基金项目（gzwkj2023-164）作者单位：550000贵阳，贵州医科大学附属医院器官移植科作者简介：徐媛（ORCID：0000-0001-9027-6286），硕士，副主任医师，研究方向为器官移植术后围手术期管理，Email：通信作者：李海洋（ORCID：0000-0003-0015-5750），博士，主任医师、教授，研究方向为终末期肝病、器官移植，Email：第 14 卷第 5 期器官移植Vol.14No.52023 年 9 月Organ TransplantationSep.2023P0.05).MultivariateanalysisshowedthattheincidenceofHTGinthemiddleandhightacrolimus(Tac)concentrationgroupswashigherthanthatinthelowTacconcentrationgroupoddsratio(OR)3.11,95%confidenceinterval(CI)1.22-7.93,P=0.018inthemiddleTacconcentrationgroup;OR5.11,95%CI1.31-19.98,P=0.019inthehighTacconcentrationgroup.Comparedwithtype-Abloodrecipients,theriskofnew-onsetHTGwassignificantlyincreasedintype-Obloodcounterparts(OR2.77,95%CI1.14-6.71,P=0.024).Theriskofnew-onsetHTGwasdecreasedalongwiththeincreaseofpreoperativeglobulinlevel(OR0.93,95%CI0.87-0.99,P=0.043).Atpostoperative3months,Tacbloodconcentrationinthenew-onsetHTGgroupwassignificantlyhighercomparedwiththatinthenon-HTGgroup,andsignificantdifferencewasobserved(P0.05).Multipleregressionequationsconfirmedthattheriskofnew-onsetHTGintype-Obloodkidneytransplantrecipientswashigherthanthatintype-Abloodcounterparts,andtheriskofnew-onsetHTGinthemiddleandhighTacconcentrationgroupswashigherthanthatinthelowTacconcentrationgroup(allP1.70mmol/L，1.702.25mmol/L 为边缘升高，2.26mmol/L 为升高7。肾移植受者 HTG 的发生率较高8，而 HTG 也是移植后糖尿病的重要危险因素9-10。血脂代谢异常的发病机制目前仍不明确，通常认为与饮食、肥胖、遗传因素相关11-15，但对肾移植受者而言，应用糖皮质激素、免疫抑制药是否是血脂代谢异常的危险因素仍未有一致意见16-18。本研究拟探讨肾移植受者发生 HTG 的危险因素，旨在为 HTG 的预防和治疗提供参考依据。1资料与方法1.1 研究对象回顾性分析 2017 年 4 月至 2020 年 10 月在贵州医科大学附属医院进行肾移植的 470 例受者的临床资料，根据纳入和排除标准，最终纳入 149 例受者。根据术后血清 TG 水平，分为新发 HTG 组（TG1.7mmol/L，89 例）和无 HTG 组（TG1.7mmol/L，60 例）。对新发 HTG 受者，TG2.3mmol/L 时使用阿托伐他汀钙治疗。收集 149 例受者术后第 1 周、1 个月、3 个月、6 个月、12 个月的他克莫司（tacrolimus，Tac）血药浓度并取均数，根据 Tac 血药浓度均数分为低浓度Tac 组（Tac 均数4ng/mL，25 例）、中浓度Tac 组（4ng/mL8ng/mL，19 例）。纳入标准：（1）术后康复出院的肾移植受者；（2）术前血清 TG 指标正常。排除标准：（1）随访时间6 个月；（2）术后失访、移植肾失功或随访期间死亡的受者。随访时间截止至 2021 年 4 月 30 日，随访时间 21（13，25）月。本研究经贵州医科大学附属医院医学伦理委员会批准（批件号：2023 伦审第 724 号）。1.2 免疫抑制方案所有受者采用兔源性抗胸腺细胞球蛋白（rabbitantithymocyteglobulin，rATG）+甲泼尼龙诱导方案。即手术当日和术后 4d 分别给予 rATG100mg 静脉滴注，手术当日和术后 1、2、3、4d 分别给予甲泼尼龙 500mg 和 250、250、120、40mg 静脉滴注。基础免疫抑制方案为 Tac+吗替麦考酚酯+甲泼尼龙，术后根据受者 Tac 和吗替麦考酚酯的血药浓度个体化调节药物剂量。1.3 研究内容收集受者的临床资料，一般资料包括受者的年龄、性别、民族、体质量指数（bodymassindex，692器官移植第 14 卷BMI）、是否贵州常住人口、透析方式、透析时间、ABO 血型、是否二次移植、高血压史、糖尿病史、输血史、吸烟史及饮酒史等，实验室检查指标包括术前白蛋白、球蛋白、血糖、TG、胆固醇、低密度脂蛋白及 Tac 血药浓度。比较两组受者的一般资料，分析肾移植受者新发 HTG 的危险因素。1.4 统计学方法使用统计软件包 R 和 EmpowerStats 进行建模。符合正态分布的计量资料以均数标准差表示，两组间比较用 t 检验，多组间比较采用单因素方差分析，其后的两两比较采用 LSD-t 检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，两组间比较采用 Mann-WhitneyU 检验；计数资料以率表示，组间比较用 2检验。采用进入法筛选变量，P0.2 的变量纳入广义估计方程（generalizedestimatingequation，GEE），分析肾移植受者发生HTG 的危险因素，并应用多个回归方程验证。P0.05）。表 1 肾移植术后发生 HTG 的危险因素单因素分析Table 1 Univariate analysis of risk factors for incidence of HTG after kidney transplantation变量无HTG组（n=60）新发HTG组（n=89）统计值P值 x年龄（s，岁）421241110.6000.550性别n（%）0.2200.639男41（68）64（72）女19（32）25（28）民族n（%）0.4090.522汉族54（90）77（87）少数民族6（10）12（13）xBMI（s，kg/m2）2232341.0700.286是否贵州常住人口n（%）0.0430.836否10（17）16（18）是50（83）73（82）透析方式n（%）1.2000.548血液透析44（73）67（75）腹膜透析9（15）16（18）未透析7（12）6（7）透析时间M（P25,P75），月12（8，45）12（8，36）0.4100.659是否二次移植n（%）1.7350.188否54（90）85（96）是6（10）4（4）高血压史n（%）3.0150.083否23（38）47（53）第 5 期徐媛等肾移植受者新发高甘油三酯血症的危险因素：单中心分析693 续表1变量无HTG组（n=60）新发HTG组（n=89）统计值P值是37（62）42（47）糖尿病史n（%）3.7060.054否51（85）84（94）是9（15）5（6）输血史n（%）1.5680.210否41（68）69（78）是19（32）20（22）吸烟史n（%）0.7390.390否45（75）72（81）是15（25）17（19）饮酒史n（%）1.7190.190否47（78）77（87）是13（22）12（13）ABO血型n（%）6.0800.108A型24（40）21（24）B型15（25）20（22）O型19（32）43（48）AB型2（3）5（6）Tac血药浓度n（%）5.0700.079低浓度15（25）10（11）中浓度39（65）66（74）高浓度6（10）13（15）x术前白蛋白（s，g/L）4554460.5600.573 x术前球蛋白（s，g/L）2852661.6700.097 x术前血糖（s，mmol/L）4.71.94.51.20.9200.358术前TGM（P25,P75），mmol/L1.5（0.8，1.8）1.5（1.1，2.2）0.4200.677 x术前胆固醇（s，mmol/L）4.01.44.21.11.2800.201 x术前低密度脂蛋白（s，mmol/L）2.31.12.60.91.4800.1392.2 肾移植术后发生 HTG 的危险因素多因素分析将表 1 中 P0.05）。多因素分析结果显示（表 2），与低浓度Tac 组受者相比，中浓度 Tac 组和高浓度 Tac 组的HTG 发生率升高 中浓度组比值比（oddsratio，OR）3.11，95%可信区间（confidenceinterval，CI）1.227.93，P=0.018；高浓度组 OR5.11，95%CI1.3119.98，P=0.019。与 A 型血受者相比，O 型血受者新发 HTG 的风险增加（OR2.77，95%CI1.146.71，P=0.024）。随着术前球蛋白水平升高，新发 HTG 的风险降低（OR0.93，95%CI0.870.99，P=0.043）。694器官移植第 14 卷2.3 不同 Tac 浓度组及不同时间点 Tac 血药浓度与新发 HTG 的关系分别比较低浓度 Tac 组、中浓度 Tac 组、高浓度 Tac 组中 TG1.7mmol/L 与 TG1.7mmol/L 受者的 Tac 浓度，结果显示差异均无统计学意义（图 1A，均为 P0.05）。分别比较术后 1 周、术后 1 个月、术后 3 个月、术后 6 个月时新发 HTG 组与无 HTG 组肾移植受者的 Tac 血药浓度，结果显示术后 3 个月时新发 HTG 组 Tac 血药浓度高于无 HTG 组，差异有统计学意义（图 1B，P0.05）。表 2 肾移植术后发生 HTG 的危险因素多因素分析Table 2 Multivariate analysis of risk factors for incidence of HTG after kidney transplantation变量估计值标准误Wald2值OR值95%CIP值截距值1.011.010.992.730.3819.950.321Tac血药浓度低浓度参考值中浓度1.130.485.643.111.227.930.018高浓度1.630.705.495.111.3119.980.019ABO血型A型参考值B型0.590.491.411.800.684.720.235O型1.020.455.082.771.146.710.024AB型1.170.921.623.210.5319.300.203术前球蛋白0.070.034.090.930.870.990.043二次移植0.570.670.700.570.152.130.401高血压史0.420.391.160.660.311.410.282糖尿病史0.430.700.380.650.162.560.536饮酒史0.310.490.380.730.281.940.536注：A 图为不同 Tac 浓度组受者 HTG 发生情况比较；B 图为新发 HTG 受者不同时间点 Tac 血药浓度比较。与无HTG 组比较，aP0.05）。3讨论肾移植受者术后通常采用钙调磷酸酶抑制剂和糖皮质激素作为基础的免疫抑制方案19-21，其他免疫抑制药如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）抑制剂雷帕霉素对 HTG 的作用更加明显，而咪唑立宾等的方案目前仍未成为主流，未见咪唑立宾对 HTG 发生率影响的相关报道22-23，天然调节性 T 细胞生物诱导的临床试验仍在期临床试验阶段，可能存在的不良反应尚未见报道24。HTG 对患者又会造成心血管事件、移植物失功等较严重的影响25-26，因此了解肾移植受者的 HTG 发生的危险因素并针对性管理十分必要。本研究探讨了肾移植受者新发 HTG 的危险因素，发现与 A 型血相比，O 型血肾移植受者新发HTG 风险升高，且无论是否调整性别、年龄、BMI 等可能影响血脂代谢的因素，O 型血对新发HTG 均存在影响。而与低浓度 Tac 组相比，中浓度Tac 组和高浓度 Tac 组受者发生 HTG 的风险均升高。除了 Tac，临床上糖皮质激素的应用也可能导致血脂异常27，目前临床对胆固醇和低密度脂蛋白的关注较多，但针对 HTG 的研究相对匮乏28。进一步深入研究 HTG 对肾移植受者等心血管病高风险人群的影响，可以提升对 HTG 危害程度的认识29-31。Rodrguez 等29报道了 328 例受者在肾移植术后 12 个月内胆固醇和表 3 多个回归方程验证结果Table 3 Verification result of multiple regression equation未调整模型微调整模型完全调整模型OR95%CIP值OR95%CIP值OR95%CIP值ABO血型A型参考值B型1.750.694.400.2381.840.734.680.1981.830.714.730.214O型2.861.226.660.0153.451.428.330.0063.461.358.830.009AB型2.860.4717.610.2572.810.4916.120.2462.830.5215.340.227Tac血药浓度低浓度参考值中浓度3.081.237.730.0173.451.398.560.0073.511.369.060.010高浓度5.341.4419.820.0124.991.3518.480.0164.821.2219.000.045术前球蛋白0.920.870.990.0180.940.881.010.1010.940.871.010.089696器官移植第 14 卷TG水平与性别、受者年龄和供者类型的关联。Kim等30研究了肾移植受者中 TG 与 HDL-C 的比例，并确定为主要心血管事件发生的危险因素。Anagnostis 等31也关注到了移植后糖尿病和血脂异常是肾移植受者最常见的代谢并发症，它们与移植物功能低下和心血管疾病风险增加有关。本研究发现 O 型血肾移植受者术后 HTG 的发生率明显高于其他血型，这种现象可能与 ABO 等位基因上一些单核苷酸多态性位点遗传风险有关32-33。有研究发现，ABO 血型对家族性高胆固醇血症患者心血管疾病发生风险存在影响34-35。本研究为今后研究 ABO 基因与 HTG 的相关性提供了依据。同时，本研究发现在术后第 3 个月时，新发HTG 组肾移植受者的 Tac 血药浓度高于无 HTG 组。既往研究报道，使用 Tac 及环孢素等钙调磷酸酶抑制剂类药物与受者 HTG 有关，通常在术后 1 个月即出现 TG 的升高36，这与本研究结果一致。有学者认为Tac 通过降低脂蛋白脂肪酶活性来改变胰岛素信号通路，或者通过刺激甾醇反应元件结合蛋白和微小核糖核酸（microRNA，miRNA，miR）-33a 来诱导肝细胞中 TG 的积累，从而导致移植受者发生 HTG18,37。综上所述，O 型血肾移植受者更易发生 HTG，需更加强调血脂的术后监测和控制。Tac 血药浓度对肾移植受者术后新发 HTG 可能存在一定影响，这也提示在肾移植受者随访管理的过程中，维持适宜的Tac 血药浓度可能有利于降低 HTG 发生率，从而减少心血管不良事件发生。参考文献：STTESCUC,ANGHELL,BENCHEALC,etal.Asystematicreviewontheriskmodulatorsofmyocardialinfarction in the young-implications of 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