YY∕T 1802-2021 增材制造医疗产品 3D打印钛合金植入物金属离子析出评价方法[医药].pdf

ICS 110.040.40 C 35 中华人民共和国医药行业标准YY /T 1802-2021 增材制造医疗产品3D打印铁合金植入物金属离子析出评价方法Additive manufacturing medical product-3D printing titanium alloy implant metal ion precipitation evaluation method 2021-09-06发布2022-09-01实施国家药品监督管理局发布YY /T 1802-2021 目次TEl-图音。一一小面法凯方品察样考金能合性铁附孔吸多子用离试器测容牛uuuuuu录录划uu附附用义剂备阳性引定试麦去正川来和性和和和方验喷资卜围范语品器验器腊AL扣对范规术样仪试罕士一口t录录考前12345678附附参YY /T 1802-2021 目。吕本标准按照GB/T1. 1-2009给出的规则起草。请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。本标准由国家药品监督管理局提出。本标准由全国外科植人物和矫形器械标准化技术委员会(SAC/TC110)归口。本标准起草单位:中国食品药品检定研究院、天津市医疗器械质量监督检验中心、四川大学(四川医疗器械生物材料和制品检验中心)、北京爱康宜诚医疗器材有限公司、北京大学。本标准主要起草人:王健、王彩梅、韩倩倩、杨昭鹏、袁敢、李玩、邓翔、郑玉峰、周梦、王春仁、梁洁。I 1 范围增材制造医疗产品3D打印钦合金植入物金属离子析出评价方法本标准规定了3D打印铁合金植人物金属离子析出量的体外测试方法。YY /T 1802-2021 本标准适用于3D打印多孔结构Ti-6Al-4V(TC4)植人物的金属离子析出的评价。2 规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。GB/ T 35351-2017增材制造术语中华人民共和国药典(2020年版)3 术语和定义GB/ T 35351-2017界定的以及下列术语和定义适用于本文件。3.1 离子析出ion precipitation 样品置于按照4.3配置的溶液中，在6.1规定的时间和条件下铁、铝、机、铁四种元素离子的析出。注:其他元素:锡、锢、铭、锤、错、镇、铜、硅、纪参考GB/T3620.1-2016中3.2的规定按需测定，不作为必检元素。4 样品和试剂4.1 样晶选择测试的样品是经过完整处理的，可以代表最终3D打印产品的制备工艺以及结构， 其中相同的制备工艺包括相同的工艺类别、工艺参数、加工方向以及后处理等，相同的结构包括相同的孔隙结构、孔隙率、精度以及表面质量等。测试样品的尺寸为直径20mm、高度为3mm的圆形片状结构，样品剖面结构示意图参见附录A中图A.1。测试样品与最终产品应具有相同的制造、后处理、清洗及灭菌过程。4.2 空白对照设置空白对照组，即不含试验材料的浸提介质。在浸提期间，置于与试验材料同样的容器中并采用同样的浸提条件。4.3 Hanks人工模拟体液采用表1所列试剂配制pH为7.4的模拟生理溶液，各试剂均应为优级纯及以上级别，并应不含有Ti、Al、V、Fe四种离子，配置后即时使用。YY /T 1802-2021 表Hanks人工模拟体液组成单位为克每升MgCl2 6H20 IMgS04 . 7H20 Na2 HP04 12H20 0.10 0.10 0.12 4.4 稀硝酸转移30mL硝酸(质量分数65%，优级纯及以上级别)至含有350mL纯化水的500mL烧杯中，搅拌并冷却至室温。转移溶液至500mL容量瓶并用纯化水定容至体积，浓度为5%左右。5 仪器和设备5.1 恒温摇床恒温摇床，能够在一定范围内校准温度，用于测试的溶液温度保持在(37:l: 2) oc ，转速保持在(60:l:2)转/min。5.2 pH 计准确至:l:0.05pH。5.3 推荐仪器电感搞合等离子体质谱仪CICP-MS)或电感搞合等离子光谱仪CICP-OES)。注:因解决高盐样品的测试问题，涉及不同的技术路线，可根据各自设备供应商提供的解决方案进行试验。如有更佳技术方案，可择优而选。5.4 容器容器材料应避免吸附离子或者向溶液释放离子的可能性，应选择内壁光滑的适宜材料作为容器，非金属容器(聚丙烯PP、聚四氟乙烯PFA等)可用于本测试方法。为移除容器所带痕量元素，容器需要在稀硝酸(4.4)中浸泡预处理至少24h。酸清洗后，用纯化水冲洗容器并干燥。试验时，应将适当体积的浸提介质转人具盖容器中，放人蒸汽压力灭菌锅中灭菌。在释放介质中最长接触时间内Ti、Al、V、Fe四种元素的释放量应各自小于0.01mg/L。6 试验方法6.1 Hanks人工模拟体液为浸提介质的离子析出试验方法将符合4.1要求的样品放置在符合5.4要求的容器中，容器中装有Hanks人工模拟体液的溶液，随后在生理温度(37oC:l: 2 OC)范围内进行试验。在规定的时间间隔内(取样时间为T=Od,2 d,5 d、10 d、15d 、20d、25d、30d、40d、50d、60d、70d、80d、90d。最长浸泡时间为90d，前30d可以:l:1 d, 后60d可以:l:2 d)，从容器中取出器械，并重复该过程。同等条件下，制备空白对照液。对所制备的离子析出溶液及空白对照液取样(取出时可适当调整液体酸度，并定容，以利于测试)按照中华人民共和国药典(2020年版)0411电感相合等离子体原子发射光谱法或0412电感相合等离子体质谱法进行离子含量分析。注1:实际测试时可采用逆向时间制备样品的方式，即从90d时间点开始制样，直至1d，最后一次取出进行测试，2 YY /T 1802-2021 以确保测试各个时间点的样品时，各个元素的检出限保持一致。注2:采用电感稠合等离子体原子发射光谱法时，高分辨率设备可降低多种离子存在带来的谱线干扰。注3:取样时间点的设置，在首次研究时可采用上述方案，掌握产品释放离子释放规律后，可酌情降低取样时间点的密度。6.2 样品编号将每个符合4.1要求的样品分别置于实验容器中，每个时间点设置3个平行样，对样品进行编号。6.3 加入浸提介质在超净工作台中精密称量样品质量，并置于 容器(5.4)中按照式(1)加入对应体积的Hanks人工模拟体液，密封。加入的液体体积按式(1)计算:V = MXN . ( 1 ) 式中:V 浸提介质体积，单位为毫升(mL); M一一测试样品质量，单位为克(g); N一一体积倍数。注1:正式试验前，可进行样品与漫提介质适配预实验，以确定适宜的漫提介质加入体积，以至少可完全浸没样品为准。注2:考虑到各厂家工艺差别，体积倍数可按照各自工艺制备的样品，建议值N不小于5，样品质量建议值不小于5 g 。注3:试验时并不对每个样品加入液体体积进行一一适配，可先行加入适配预实验确定体积的浸提介质后，进行灭菌操作，而后在超净台中打开样品包装，将其直接浸入己灭菌的浸提介质中，立即密封。6.4 恒温摇床振荡将容器置于预热的恒温摇床中，摇床转速设置为60转/min。6.5 取液及检测分别在预先设定好的时间点，提取适量试验液，采用5.3推荐的仪器进行Ti、Al、V、Fe离子测定，结果单位换算为微克每升。注:进行金属离子析出试验时除测试Ti、Al、V、Fe四种离子外，GB/ T 3620.1-2016中规定的其他元素:锡、锢、铭、锤、错、燥、铜、硅、纪可作为杂质元素测定，不作为必检元素。6.6 结果分析结合第8章报告的要求，进行结果分析。7 容器验证5.4和附录B给出了试验用容器本身离子析出和离子吸附情况的说明。注:此验证宜在首次试验前完成，容器材料本身还可能吸附离子，可参见附录B对所选用容器自行考察，元素回收率范围参见表B.1，经验证后符合要求的容器，可用作试验容器使用，对同材料容器不做反复验证。8 报告报告应包含如下内容:3 YY /T 1802-2021 a) 对试样和对照组的详细描述，包括试样的形状、尺寸、孔隙率等表面状况以及样品的制备工艺及灭菌消毒状态。b) 对测量仪器进行描述，包含仪器名称、型号以及仪器的工作条件。c) 对测试环境进行描述，包括使用的浸提介质、pH值、温度和样品浸泡的时间。d) 实验过程。e) 报告中应体现设备检测限。f) 报告应列举各详细结果，包括单次测定值和平均值、离子的释放趋势。4 附录A(资料性附录)测试用多孔钦合金样晶剖面示意图测试用多孔铁合金样品剖面示意图如图A.l所示。L!J 吨3、120 13 图A.1测试用多孔铁合金样品剖面示意图YY /T 1802-2021 单位为毫米5 YY /T 1802-2021 附录B(资料性附录)容器离子吸附性能考察方法为验证容器选用的合理性，采用加标回收试验验证:测试持续时间至少应等于浸泡测试的时间间隔，以证明金属离子不会由于吸附在容器上导致含量下降。试验应使用实际用于离子释放测试的容器。如果需要评价几种不同离子，那么可能会涉及多个相关标准。考察流程如下:a) 测试中使用的标准溶液应采用可用于ICP-MS计量的国家(国际)标准物质。离子峰值的浓度应高于检测极限，溶液中的离子应和离子释放测试过程中的离子保持一致。b) 准备充足的标准溶液(可供测试需要)。c) 提前将水浴加热到C37:l: 2) oc。d) 准备12个洁净的容器，装人适量标准溶液。e) 将这12个容器在水浴中浸泡30d。f) 为了防止离子沉积或吸附在容器内壁，向溶液中加入酸，并且其他对照榕液pH值应保持在23 g) 如有必要，可封装好容器委托第三方做化学检测。h) 按式CB.1)计算加标回收率R.R二CCz-C1 )/Cs 式中:C1 未加人待测器械的溶液的离子溶度;Cz 加有待测容器的溶液的离子浓度;Cs一一标准溶液的离子浓度。如加标回收率在合理范围内，则容器对离子的吸附程度在可接受范围内。回收率范围见表B.L表B.1回收率范围被测组分含量/(mg/L)回收率范围/% 100 95105 1100 901l0 0.11 801l0 0.1 60120 6 C B.1 ) YY /T 1802-2021 参考文献 l J GB/ T 3620.1-2016 铁及铁合金牌号和化学成分2J GB/ T 16886.12- 2017 医疗器械生物学评价第12部分:样品制备与参照材料3J YY /T 0695- 2008 小型植入器械腐蚀敏感性的循环动电位极化标准测试方法4J ASTM WK52215 New Test Method for Ion Release Evaluation of Medical Implants 5J Technical Considerations for NonClinical Assessment of Medical Devices containi吨NitinolCFDA). 6J Current practices in corrosion, surface characterization, and nickel leach testing of cardio vascular metallic implantsCFDA).