抗体在CTD中意义.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,自身抗体在风湿病学中的意义,刘晓倩,风湿性疾病的范畴和分类,主要疾病名称,弥漫性结缔组织病,SLE,、,RA,、,pSS,、,SSc,、,PM/DM,、血管炎,脊柱关节病,AS,、,Reiter,综合征、银屑病关节炎、炎症,性肠病,关节炎,退行性变,OA,晶体性痛风、假性痛风,感染因子相关性反应性关节炎、风湿热,其它纤维肌痛、周期性风湿、骨质疏松症等,受累关节,PIP,及,MCP,可有色素沉着,无远端关节（,DIP,）受累及不出现,Heberden,结节有助于,RA,与,OA,鉴别,手,典型表现：近端指间关节（,PIP,）、掌指关节（,MCP,）、腕关节肿痛、僵硬（晨僵），,PIP,呈梭形肿胀,晚 期,：,MCP,半脱位及手指尺侧偏斜、天鹅颈畸形,MTP,过敏为主要症状，病人总觉好像鞋里有小石头，检查时可见足关节上有胼胝，并且足畸形像在手上见到的一样明显,足趾腓侧偏斜,足,RA,对关节的影响,正常,关节囊,滑膜,软骨,类风湿关节炎,骨和软骨的损害,滑膜绒毛样增厚,关节腔积液,血管炎,提示疾病严重,在手指可引起甲褶梗死（呈褐色或黑色小斑点），也可发生在手指其他部位,在皮肤可表现为溃疡破溃,广泛的动脉炎表现为更明显的病变及更大范围的坏疽。,风湿结节,早期：软组织肿胀，骨质疏松（脱钙现象），关节间隙均匀变窄,晚期：关节间隙消失，骨质破坏、半脱位,干燥综合征：患者口唇干燥伴溃疡。,舌面光滑，干裂，无津,舌面干裂,猖獗性龋齿,猖獗性龋齿,患者腮腺明显肿大,风湿病的病理特点,靶器官病变,炎症性 非炎症性,OA,关节软骨变性,SSc,皮下纤维组织增生,RA,滑膜炎,AS,附着点炎,pSS,唾液腺炎、泪腺炎,PM/DM,肌炎,SLE,小血管炎,痛风关节腔炎症,血管炎大、中、小动脉和静脉炎,常见免疫学指标的临床意义,是自身免疫病的标记,有助于弥漫性结缔组织病（,CTD,）,的诊断和鉴别诊断,判断疾病的活动性,预测疾病的预后,风湿病学中的自身抗体谱,ANA,谱,抗,ENA,谱,RA,自身抗体谱,抗线粒体,抗体,谱,抗血小板抗体,ANCA,谱,抗磷脂抗体谱,抗平滑肌抗体（,SMA,）,红细胞抗体,ANA,由来,中性粒细胞,DNP(DNA-Histone),+,抗,DNP,+,补体,均质体,LE,细胞,LE,细胞：并非,SLE,特有，,PM,、,SD,、,RA,、,SS,等结缔组织病，药物,过敏，慢活肝等亦可阳性。抗,DNP,取代,LE,细胞的检测,+,ANA,的定义,抗核酸（,Nucleic acid,）和核蛋白（,Nucleoprotein,）抗体的总称。,ANA,阳性的定义,一般将超过,95,正常人群,ANA,水平的数值定义为,ANA,阳性，对大多数实验室而言，通常认为,IFANA,滴度,1,：,80,为阳性。,ANA,阳性的临床意义,除风湿病外还见于,:,(1),健康人,:,年龄越大,阳性率越高,(60,岁的阳性率为,20%,25%),(2),有,SLE,、,SS,或,SSc,家族史的一级亲属,有近,50%,为阳性,;,(3),肺疾病,:,原发肺纤维化、原发肺动脉高压或石棉所致的肺纤维化；,（,4,）肝病和血液病,:,活动性肝炎、原发胆汁性 肝硬化、酒精性肝病、白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、,ITP,或自身免疫性溶血性贫血等,;,（,5,）慢性感染,:,寄生虫、结核杆菌、麻风杆菌、沙门菌或克雷伯杆菌感染,（,6,）其他,:,型糖尿病,多发性硬化,终末期肾病,器官移植后等。,临床上如果,ANA,滴度,1,：,1000,肯定可以考虑为结缔组织病或者自身免疫性疾病。对初发患者,ANA,（）,1,：,320,不能肯定，但也能排除结缔组织病或者自身免疫性疾病可能，一般,ANA=,（,1,：,100,）时，临床意义也不大。,ANA,基本荧光核型,荧光核型,荧光染色特点,相关抗体,相关疾病,（核）均质型,H,omogeneous,细胞核均匀染色，分裂期细胞染色体,区域着染。,抗组蛋白抗体，,抗,dsDNA,抗体,SLE,，,药物性狼疮，,其它,（核）周边型,P,erinuclear,细胞核均匀染色，核周染色更强；,分裂期细胞染色体区域强着染。,抗层粘素,抗核膜,-,核孔复合物，,抗,DNA,慢性活动性肝,炎，,SLE,（核）斑块型,S,peckle,细胞核颗粒状、块状着染；核仁通常,不着染；分裂期细胞染色体区域不着,染。,抗盐水可抽提核抗原（,ENA,）抗体,SLE,，,MCTD,，,SS,，,SSc,，其它,核仁型,N,ucleolar,核仁着染，表现为核内几个大的块状,或颗粒状染色,(,通常不超过,6,个,),。,抗核仁抗体,SSc,着丝点型,Centromere,间期细胞核内均匀分布细颗粒染色；,分裂中期细胞中细颗粒沿染色体中板,呈线性分布。,抗着丝粒,/,动粒抗体,CREST,综合征,PCNA,型,同一视野阴性、阳性染色细胞共存；,不同细胞周期的细胞染色类型不同。,抗,PCNA,抗体,SLE,自身免疫性风湿病的抗核抗体谱（阳性率,%,）,抗,dsDNA,抗,Sm,抗,RNP,抗,SS-A/Ro,抗,SS-B/La,抗核,糖体,P,蛋白,抗,Scl-,70,抗,Jo-1,抗着,丝点,蛋白,抗组,蛋白,SLE,40,70%,15,30%,30%,35%,15%,5,10%,50,70%,药物性,狼疮,95,100%,SS,少见,60,70%,50,60%,SSc,低,15,75%,CREST,60,90%,PM/DM,20,30%,MCTD,95%,RA,少见,少见,30%,抗核抗体,(ANA),抗,dsDNA,抗体,SLE,的特异性抗体,特异性为,90%95%,，敏感性约,70%,。并与疾病活动有关，可用于监测,SLE,病情变化和观察药物疗效。,抗核抗体,(ANA),抗,Sm,抗体,1.,是,SLE,标记抗体，,在,SLE,中阳性率约为,30%,特异性几乎达,100%,对早期不典型,SLE,的诊断有重要意义。,2.Sm,抗原为核内小核糖体蛋白,抗原成分中包括了,u1RNP,，两者联合检测有一定意义。,3.,抗,Sm,抗体和抗,ulRNP,抗体一旦出现一般会保持一个相对恒定的水平，它们不会在疾病的静止期消失。,中华风湿病学 第,21,章,抗核抗体,(ANA),抗,ulRNP,抗体,1.,高滴度的抗,ulRNP,抗体是混合性结缔组织病,(MCTD),诊断的重要指标,几乎出现于,95%,的,MCTD,患者中。但该抗体的特异性较差,尚可见于约,30%SLE,及,15%20%,的其他疾病患者。,2.,抗体滴度变化无助于评价病情和疗效以及判断预后。,参考文献,:,中国实验诊断学,2005,年,2,月 第,9,卷 第,1,期,抗核抗体,(ANA),抗,SSA/Ro,和,SSB/La,抗体,1.,抗,SSA,和抗,SSB,与干燥综合征相关，并可造成新生儿狼疮和先天性心脏传导阻滞,2.,抗,SSB,抗体在,SS,中的阳性率与,SSA,抗体近似,而特异性较,SSA,高。,3.,两个抗体联合检测有利于,SS,的诊断,有报道两者均阳性的患者约,83%,符合,SS,诊断标准。,抗核抗体,(ANA),抗,Scl-70,抗体,1.,抗,Scl-70,抗体针对抗原成分为,DNA,拓扑异构酶,1,降解产物,该抗体是,系统性硬化症,(SSc),的标记抗体,阳性率,15%75%,。,2.,有研究报道,Scl-70,抗体阳性患者肺间质纤维化的危险性明显增加，并且提示预后不良。,抗核抗体,(ANA),抗组蛋白抗体,1.,抗组蛋白抗体 组蛋白包括,H1,，,H2A,，,H2B,，,H3,，,H4,等亚型,是核小体的重要组成部分,抗组蛋白抗体,(AHA),与抗,DNA,抗体有一定相关性,且与疾病活动度有关。,2.AHA,在异烟肼，肼苯哒嗪，普鲁卡因酰胺等诱导的,药物性狼疮,中阳性率几乎达到,100%,，是诊断药物性狼疮的重要抗体。,抗核小体抗体,1.,核小体是染色质的基本结构单位。抗核小体抗体的靶抗原为核小体复合物。,2.,抗核小体抗体,(AnnA),在,SLE,患者中敏感性和特异性为,69.9%,和,97.9%,且与疾病活动度有关。,3.,抗,dsDNA,抗体阴性的,SLE,患者中,AnuA,阳性率约为,60%,而伴肾脏损害者均为阳性,提示,AnuA,是抗,dsDNA,抗体阴性患者诊断及病情评估的重要指标。,抗中性粒细胞胞浆抗体,(ANCA),1.,定义：,(ANCA),是指一组与中性粒细胞或单核细胞胞浆中的一些特异性抗原发生反应的自身抗体，其抗原成份包括：丝氨酸蛋白酶,3(PR-3),、髓过氧化酶,(MPO),、杀菌,/,通透性增高蛋白,(PBI),、人白细胞弹性蛋白酶,(HLE),、乳铁蛋白,(LF),、组织蛋白酶,G(CG),等。,2.,荧光分型：在荧光显微镜下根据荧光分布可将,ANCA,主要分为胞浆型,ANCA(c-ANCA),和核周型,ANCA(p-ANCA),，前者的主要靶抗原成份是,PR-3,，后者是,MPO,。非典型,(A-ANCA,或,X-ANCA),为上述两型的混合型。,ANCA,谱及其临床意义,cANCA,靶抗原：,PR-3(,蛋白酶,3,pANCA,靶抗原：,MPO(,髓过氧化酶),弹性蛋白酶,乳铁蛋白,其它,Wegener,肉芽肿,其量指示病情活动,其它血管炎及炎性,肠病,1.C-ANCA,在活动性韦氏肉芽肿,(WG),中阳性率几乎,100%,特异性在,90%,以上,也可见于显微镜下多血管炎等原发性血管炎,且与疾病活动度具有明显相关性。,2.p-ANCA,则主要与坏死性血管炎，特发性坏死性新月体性肾小球肾炎,(NCGN),，,Churg-Strauss,综合征及炎症性肠病等有关,在,SLE,患者可有,10%15%,阳性,RA,患者存在关节外损害及血管损害时也可呈阳性。,抗磷脂（,Phospholipid,）抗体（,APL,）,APL,主要包括狼疮型抗凝物,(LA),、抗心磷脂抗体,(ACL),及,2GP1,，在国外是最常见的获得性易栓症。由抗磷脂抗体引起的一组相关的临床征候群称为抗磷脂抗体综合征,(APS),。包括原发性和继发性,APS,，如,SLE,、感染、药物等可诱发。,磷脂抗体谱及其临床意义,aCL,（,抗心,磷,脂抗体）,：中高滴度,IgG,型,aCL,对,APS,最为特异，阳性意义：,血栓发生率：约,3040%,静脉血栓危险性：比正常人高约,10,倍血栓类型,:VTE(DVT+PTE),约占,70%,动脉血栓,:,缺血性脑卒中冠状动脉血栓形成周围动脉闭塞出血：出血性紫癜，或溶血,抗,2GP1(,载脂蛋白,),2GP1,（载脂蛋白）与磷脂结合，使其改变表面结构，暴露中被识别的抗原决定簇，而呈现磷脂抗体特性。,2GP1,是必需的辅助因子，,测,2GP1,可能比测,ACL,更有意义。,2GP1,，一般在高度怀疑,APS,而,ACL-IGG,、,M,阴性时才查。,磷脂抗体谱及其临床意义,狼疮抗凝物（,LA,）：,是一种能延长凝血时间的抗体，它同凝血酶原复合物中的磷脂结合而抑制血凝。,狼疮抗凝物由下列标准鉴定：,部分凝血活酶时间（,APTT,）,白陶土凝血时间延长,磷脂抗体谱及其临床意义,APS,的诊断,（,1,）,APS,主要临床表现：反复流产，静脉血栓，动脉闭塞，下肢溃疡，网状青斑，溶贫，血小板减少（,2,）高水平,APL,加一项表现，或低水平,APL,加,2,项或,2,项以上表现则疑似,APS,继发性,APS,：合并,SLE,，,SS,，,CTD,，肿瘤，药物，感染等（,3,）诊断,APS,应排除血流阻滞，血凝等其他因素，排除肾病，糖尿病，高血脂，肿瘤及血管炎；流产原因可为染色体异常，内分泌，药物，感染等因素,临床上遇到中风等神经系统表现的患者，尤其是年轻患者，要注意想到排除,APS,、血管炎等,CTD,可能，必要时可使用激素往往立杆见影！,类风湿因子,1.,定义：类风湿因子,(RF),是指针对人或动物,IgG,分子,Fc,段上抗原决定簇的特异性抗体，,RF,包括,IgM,，,IgG,，,IgA,或,IgE,型，其中,IgM-RF,是,RF,主要类型，也是临床上常规开展检测的,RF,。,2.,监测：目前许多实验室已开展应用比浊度法或,ELISA,法定量检测,IgM-RF,，前者的正常值范围约为,20 IU/ml,。,RF,临床意义评价,（,1,）是诊断,RA,的标准之一，不是唯一标准，并非,RA,特有；,（,2,）作为血清阴性脊柱关节病区分标准；,（,3,）正常人,2%,阳性，老年人可达,5%,阳性，而且随年龄的增长,RF,阳性率可增高；,（,4,）病后半年才产生，有关节外表现者，滴度高。持续高滴度,RF,预示疾病严重，预后差。,（,1,）抗,CCP,抗体对,RA,诊断的敏感性为,63.1%,特异性为,97.3%,，联合,RF,的检测可进一步提高其对,RA,诊断的特异性,（,2,）对,RA,的早期诊断和预后评估都很有意义；,（,3,）阳性者骨破坏较阴性者严重；,（,4,）抗,CCP,抗体与,RA,病情不相平行，不能作为判断,RF,病情活动及某些药物疗效的指标。,抗环瓜氨酸肽抗体（抗,CCP,抗体）,自身免疫病的标记,ANA,（,抗核抗体）提示弥漫性结缔组织病,ANCA,（,抗中性粒细胞胞浆抗体）提示血管炎,aCL,（,抗心磷脂抗体）提示磷脂抗体综合征,特异性较强的自身抗体有助于,CTD,的诊断和鉴别诊断,抗,Sm,系统性红斑狼疮（,SLE,）,抗,Scl-70,系统性硬化症,抗,SSA/SSB,干燥综合征,抗,CCP,类风湿关节炎,抗体滴度的高低有判断疾病活动性的作用,抗双链,DNASLE,cANCAWegener,肉芽肿,aCLSLE,、,磷脂抗体综合征,RF,类风湿关节炎,自身抗体与脏器受累的相关性,抗,Jo-1,抗体综合征皮肌炎、肺间质病、多关节,炎、雷诺现象、技工手,抗,RNP,抗体雷诺现象、腊肠指、肌炎、,指硬化,抗,rRNP,中枢神经系统狼疮、活动性,SLE,抗双链,DNA,抗体狼疮肾炎、活动性狼疮,抗着丝点抗体 系统性硬化,CREST,其它自身抗体及临床意义,AMA,（,抗线粒体抗体）,原发性胆汁性肝硬化,原发性干燥综合征,抗,M-2,抗体,原发性胆汁性肝硬化,SMA,（,抗平滑肌抗体）自身免疫性肝炎,抗血小板抗体 自身免疫性血小板减少症,抗红细胞抗体 溶血性贫血,血沉和,CRP,1.CRP,与,ESR,均属于非特异性指标，在临床上对于评估一般炎症状况具有重要参考价值。,2.CRP,较血沉更为敏感，在一般情况下更有助于早期诊断和动态观察。,3,、很多,CTD,的活动期,ESR,、,CRP,可高，如,RA,活动期可有,ESR,、,CRP,高，而稳定期一般正常；但也有一些,CTD,，,CRP,不高，如在,SLE,中,ESR,可高，但如没有合并赶感染，,CRP,一般应正常。,补体,补体（,complement,）：是正常新鲜血清中存在的一组具有酶活性的球蛋白，在免疫反应和炎症反应中具有重要功能，活性不稳定，加热,56C 30,分钟即被灭活。,补体,经典（传统）激活途径,1.,激活剂,Ag-Ab,复合物,(IgG,、,IgM),2.,参与成分,C1,C9,3.,激活过程（三个阶段）,识别阶段 活化阶段 膜攻击阶段,补体,1.,在临床上同时测定总补体活性,CH50,以及补体成份,C3,、,C4,可以反映补体功能、筛查补体缺陷并且评估补体的经典激活途径和旁路激活途径的活性。,2.,免疫复合物形成导致补体由经典途径激活时,CH50,、,C3,、,C4,均下降，而补体经旁路途径激活时,CH50,、,C3,降低，,C4,水平则保持正常。,3.,血清中补体,C3,含量最多，,C3,活性增高或减低与,CH50,相似，但更为敏感。,补体临床意义,1.,与低补体血症有关的主要是,SLE,，尤其是,急性,SLE,、活动性狼疮性肾炎、中枢狼疮,等，以,CH50,以及,C3,水平最为敏感，病情控制后补体可逐步回复到正常水平。,2.,此外，有关节外表现或类风湿因子滴度很高的,RA,、冷球蛋白血症、系统性血管炎,(,尤其是结节性多动脉炎、荨麻疹性血管炎,),等亦可出现低补体血症。,3.,其它与低补体血症有关的疾病还有链球菌感染后的肾小球肾炎和膜增殖性肾小球肾炎以及,感染性疾病,，如亚急性细菌性心内膜炎、细菌性脓毒症,(,肺炎球菌，革兰氏阴性菌,),、病毒血症,(,尤其是乙型肝炎,),、寄生虫感染等。,血清铁蛋白,1.,定义：血清铁蛋白（,SF,）是由蛋白质外壳即去铁蛋白和,Fe3+,形成的复合物。肝是合成铁蛋白的主要场所。,2.,参考值：男性,15-200ug/L,；,女性为,12-150ug/L,。,3.SF,是机体内缺铁的早期指标，也是肿瘤标志物及急性时相反映蛋白，见于：肿瘤、炎症、肝胆疾病、,AOSD,等。,.,血清铁蛋白临床意义,1.SF,升高,10,倍以上有助于成人,Still,病的诊断,2.,对“不明原因发热”的病人,检测血清铁蛋白。,3.,成人斯蒂尔病（,AOSD,）是一组病因和发病机制不明，,高热、一过性皮疹、关节炎或关节痛为主要临床表现，,并有外周血白细胞升高的全身性综合征,抗风湿的治疗措施,药物,非甾体抗炎药、镇痛药、肾上腺皮质激素、慢作用药,(,控制病情药,),、植物药、生物制剂。,干细胞移植,免疫吸收,基因疗法,