染色体病-(3).ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,习题,：,46,XY,del(7)(q21:pter),46,XY,del(7)(pterq21:),46,XY,inv(2)(p13;q24),46,XY,inv(2)(p13q24),46,XY,t(13;14)(p11q11),46,XY,t(13;14)(p11;q11),2,号染色体在,p35,和,q13,处同时断裂，断片,p35q13,翻转后重接,简式：,46,，,XX,，,inv,（,2,）（,p35q13,）,详式：,46,，,XX,，,inv,（,2,）（,pterp35:q13 p35:q13qter,）,染色体病,医学遗传学 第十四章,染色体病：,人类染色体数目或结构畸变导致的遗传性疾病,。,染色体异常综合征的特征：,1,、先天性多发畸形,智力低下,生长发育落后,特殊皮肤纹理。,2,、大多数染色体病患者呈散发性,这类病人往往无家族史。,3,、带有畸变染色体但表型正常的亲代可将畸变染色体遗传给子代，引起子代染色体不平衡而致病。,第一节,染色体病发病概况,常见于自发流产胎儿、高龄孕妇的胎儿、先天畸形或发育异常患者、不育或流产夫妇。,怀孕,3,个月以内流产,母龄,35,岁的胎儿,活,产,儿,异常核型,(,总,),数目异常,结构异常平衡,结构异常不平衡,50%96,4,2%85,10,5,0.625%60,30,10,染色体异常发生率,一、染色体病的发病率,（一）新生儿染色体异常发生率,新生儿染色体异常发生率波动于,4.7,8.4,，平均,0.625%,，以数目异常为多。,常见的常染色体数目异常有,3,种：,21,三体、,18,三体及,13,三体；,常见的性染色体数目异常有：,45,，,X,、,47,，,XXX,、,47,，,XXY,和,47,，,XYY,。,一、染色体病的发病率,（二）自发流产胎儿,约有一半由染色体异常导致,（三）产前诊断,对大于,35,岁的孕妇要进行产前诊断。,产前诊断中，,Down,综合征约占染色体异常的一半。,只有,2025%,的,Down,综合征胎儿能发育到出生。,一、染色体病的发病率,母亲年龄,发,生,率,出,生,时,羊水,(16,周,),绒毛,(9-11,周,),1519,1/1250,2024,1/1400,2529,1/1100,30,1/900,31,1/900,32,1/750,33,1/625,1/420,34,1/500,1/325,35,1/350,1/250,1/240,36,1/275,1/200,1/175,37,1/225,1/150,1/130,38,1/175,1/120,1/100,39,1/140,1/100,1/75,40,1/100,1/75,1/60,41,1/85,1/60,1/40,42,1/65,1/45,1/30,43,1/50,1/35,1/25,44,1/40,1/30,1/20,45,1/25,1/20,1/10,新生儿与胎儿中,Down,综合征的发生率与母龄关系,（四）染色体异常胎儿自发流产后再发风险,流产胎儿的核型如果正常，再流产的胎儿多半核型正常；而当母亲有过,1,例染色体异常的自发流产胎儿后，再发风险增高。,（五）生殖细胞的染色体异常,精子与仓鼠卵细胞融合技术分析人精子中期染色体。,分子细胞遗传学技术直接测定人类精子间期细胞标本特定染色体的拷贝数。,一、染色体病的发病率,染色体核型分析,限于特殊面容、发育异常或有致染色体畸变因素接触史的患者,二,、,染色体分析的临床指征,1,、先天愚型,2,、,18,三体综合征,3,、,13,三体综合征,1、,Klinefelter,综合征,2、,XYY,综合征,3、,XXX,综合征,4、,Turner,综合征,1,、,5p-,综合征,2、微小缺失综合征,染色体数目异常的疾病,染色体结构异常的疾病,常染色体异常,性染色体异常,第二节,常染色体病,Down,综合征也称,21,三体综合征或先天愚型。,1866,年英国医生,J Down,首先描述，故命名为,Down,综合征,(Down Syndrome,，,DS,，,OMIM#190685),。,本病具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性两个特点，并很早就引起注意。,1932,年,Wardenburg,曾提议用染色体异常解释本病。在建立人类染色体分析技术后，,1959,年法国细胞遗传学家,Lejeune,首先证实本病的病因是多了一个小的,G,组染色体（后来确定为,21,号），故本病又称为,21,三体综合征。,Down,综合征,FISH,（荧光原位杂交技术）检测,21,三体综合征结果,左图：以,13,（绿色）,21,（红色）为探针，显示,13,号和,21,号染色体为正常；,中图及右图：,21,三体综合征病例的,FISH,结果，有三个红色信号（,21,号）,。,（一）症状：,中度或重度智力低下；,患者有特殊面容；特殊皮肤纹理及指（趾）形态畸形；,50%,左右的患儿有先天性心脏病；,患儿常有肺炎等呼吸道感染，白血病发生率高；,男性患者常有隐睾，无生育能力，女性患者部分有生育能力。,寿命较短，且患者到中年时大脑呈现淀粉样斑，与,Alzheimer,病相符，伴痴呆症状。,斜眼,内眦,赘皮,鼻柱扁平,朝天鼻,人中平滑,上唇薄,。,内眦,赘皮,内眦赘皮是指在内眦角前方的一片垂直的皮肤皱襞，它遮掩着内眦角，使内眦角角度较没有内眦赘皮的人为小，它还遮挡部分视野，使有双重脸的人只能形成,“,半双,”,，而影响眼的美观。,特殊皮肤纹理及,指（趾）形态畸形,皮纹改变，指短，第,5,小指中节骨骼发育不全，小指内弯，仅有一条褶线，,50,有通贯掌。三叉点升高，尺箕增多，足底球部为胫侧弓形纹，草鞋足。,特征,频率,(,),特征,频率,(,),斜眼裂,82,颈部皮肤松弛,81,腭窄,76,身材矮小,75,多动,73,鼻梁扁平,68,第,1,、,2,趾间距宽,68,手短而宽,64,颈短,61,齿畸形,61,内眦赘皮,59,第,5,指短,58,张口,58,第,5,指内弯,57,Brushfield,斑,56,舌有沟,55,通贯掌,53,耳廓畸形,50,舌外伸,47,Down,综合征的临床特征,（二）,Down,综合征的发生率,新生儿的,DS,发生率约为,1/1000,2/1000,，据估计我国目前大约有,60,万以上的,DS,患儿，按目前的出生率，我国平均,20,分钟就有一例,DS,患儿出生，全国每年出生的,DS,患儿可多达,27000,例左右。,发生率随母亲生育年龄的增高而增高，尤其当母亲年龄大于,35,岁时，发生率明显增高。有资料表明父亲的年龄也与本病发病率有关，环境污染及接触有害物质均可造成精子的老化和畸形，当父亲年龄超过,39,岁时，出生患儿的风险将会增高。,（,三）,Down,综合征的遗传分型,游离型：,嵌合型：,易位型：,93%,，主要原因是父亲或母亲形成配子时,21,号染色体的不分离。,2%,，主要原因是有丝分裂不分离的结果，病情可轻可重。,5%,，可以是新的突变的，也可以是遗传的。,游离型（,21,三体型）即标准型。据统计，此型约占全部患者的,92.5,。,核型为,47,，,XX,（,XY,），,+21,。,此型的发生绝大部分与父母核型无关，它是生殖细胞形成过程中，在减数分裂时不分离的结果。,染色体不分离发生在母方的病例约占,95,，另,5,见于父方，且主要为第一次减数分裂不分离。,此外，不能排除某些表型正常的母亲实际是,21,三体细胞很少的嵌合体，如果其生殖细胞中嵌合,21,三体细胞，她们的子女就有可能遗传获得额外的,21,号染色体。,（一）游离型,此型较少见，约占,2,。发生的原因：,一是由于生殖细胞减数分裂不分离，继而因分裂后期染色体行动迟缓引起部分细胞超数的染色体发生丢失而形成含有,47,，,+21/46,两个细胞系的嵌合体，由此形成的嵌合体的发生率与标准的三体型一样，随母亲年龄的增加而增加。,二是合子后（,post-zygotic,）有丝分裂不分离的结果。导致嵌合体的不分离多半发生在第一次卵裂以后的某次有丝分裂，所有嵌合体内都有正常的细胞系。不分离发生得越晚，正常细胞系所占比例就越多，则此患者症状就越轻。不分离形成的嵌合体与母亲年龄无关。,（二）,嵌合型,21,三体型,易位型,此型约占,5,，增加的一条,21,号染色体不独立存在，而是与,D,组或,G,组的一条染色体发生罗伯逊易位，染色体总数为,46,，其中一条是易位染色体。,D/G,易位,:,如,46,，,XX,（,XY,），,-14,，,+t(14q21q);,G/G,易位,:,如,46,，,XX,（,XY,），,-21,，,+t(21q21q),。,（,三,）,易位型,患者的易位染色体，如果是由亲代传递而来的，其双亲之一通常是表型正常的染色体平衡易位携带者，其核型为,45,，,-D,-21,，,+t(Dq21q),或,45,，,-G,-21,，,+t(Gq21q),。,（,三,）,易位型,配子,F,1,携带者,21,单体,易位型,14,三体,14,单体,携带者,14,14,/,21,21,14 21,正常,易位型,先天愚型,问题,【1】,14,/,21,平衡易位易位携带者与正常人婚配产下唐氏综合征患者的概率是？,1,/,3,【,2】21,/,21,平衡易位携带者与正常人婚配产下唐氏综合征患者的概率是？,100%,四、,Down,综合征发生的分子机制,（一）,21,号染色体的分子解剖学,2000,年,5,月，由日、德等国科学家通力合作的人类,21,号染色体,DNA,序列测定工作完成，论文在,Nature,发表。,21,号染色体是人类染色体中最小的一条，由,5,.,1,10,6,bp,组成，约长,46cM,，包含,600,1000,个基因，占整个人类基因组的,1.7,。,用染色体显带技术显示,21,号染色体短臂分,1,区,3,带，长臂分,2,区，,1,区仅有,1,带，,2,区分,2,带，各带又可分出亚带，,2,区,2,带可分为,3,个亚带。,染色体分带,特定标记,相关的,21,三体表型,q11.1,D21S16 D21S13 D21S4,q21,D21S52 D21S59 D21S1,智力发育迟缓（次要作用）,D21S11 D21S8 D21S18,APP D21S54,q 22.1,D21S93 SOD1 D21S82,D21S58 D21S65 D21S17,q22.2,D21S55,智力发育迟缓（主要作用）,、,肌张力低下、关节松弛、身材矮小,9,种外貌特征（面、手、足）,D21S3 HMG14,6,种外貌特征（面、皮纹）,q22.3,ETS2 D21S15 MX-12,先天性心脏疾患,BCE1 D21S19 D21S42,CBS CRYA1,PFKL CD18 COL6A12 S100B,21q,各区带特定标记与相关表型,五、,Down,综合征的诊断、治疗及预防,（一）,Down,综合征的诊断,1,临床筛查,DS,临床诊断的正确率甚高，,90,以上的病例根据典型的,DS,面容及智力低下即可作出诊断。但新生儿期患者有时面容不够典型，又难以观察智力反应，故易被忽视而漏诊，所以还应进行染色体分析予以确诊，这将对遗传咨询提供依据，特别是查出易位型患者，追查其家系染色体，检出平衡易位携带者，可预防患儿的再出生。,2,染色体检查,3,血液学改变,DS,病人白细胞计数正常，中性粒细胞相对增多，分叶少且呈核左移。新生儿在感染时易出现类白血病反应，血红蛋白,F,和血红蛋白,A2,升高，无需治疗，能自发恢复，但常在,1,2,年后出现真正的白血病。,4,酶的改变,过氧化物歧化酶（,SOD-1,）基因定位于,21q22,。,21,三体综合征患者细胞中,SOD-1,的含量较正常人高,50,。中性粒细胞的碱性磷酸酶活性也较正常人高,50,，其基因也定位于,21,号染色体上。,（二）,Down,综合征治疗,目前对促进智能发育无特效药物，可试用,-,氨酪酸、谷氨酸、维生素,B6,、叶酸等，对促进小儿精神活动、提高智商可能有一些作用。对先天性心脏病，可用抗生素和心脏外科手术治疗以延长病人的寿命。,（三）,Down,综合征预防,1,为防止,DS,患儿的出生，对,35,岁以上的孕妇、,30,岁以下但生育过,DS,患儿的孕妇或其双亲之一是平衡易位携带者或嵌合体者应作产前检查；,2,年龄在,30,岁以下，且生过,21,三体患儿及一级亲属中有,DS,患者或有平衡易位携带者的妇女，应作染色体检查；,3,此外育龄妇女妊娠前后应避免接受较大剂量射线照射，不随便服用化学药物，预防病毒感染。,（四）,Down,综合征预后,3/4,的,DS,胎儿在怀孕期已自发流产，且大部分发生在妊娠,3,个月内，仅约,1/4,胎儿能活到出生,。,患者,智力低下,，缺乏抽象思维能力，精神运动性发育缺陷，但许多患者经过训练可以学会读和写，以及一些基本的生活技能，如穿衣、吃饭等。,一些人还可以达到,接近边缘的社会适应力,。但绝大部分人都不能靠自己在社会上活动。,DS,患者在,30,多岁时智能便开始下降,，通常伴随着社交能力的逐渐丧失和情绪衰退，这些表现是,Alzheimer,病的症状，但这些症状出现过早。,随着医疗水平的不断提高，现在的,DS,患者的生存期比以前感染未能被控制时要长。许多人可以活到成年。但一般寿命比正常人短，,只有,8%,的患者活过,40,岁,。,（五）,Down,综合征的遗传咨询,孕中期用孕妇血清标记物筛查,DS,胎儿。由于,DS,胎儿的孕妇血清的,AFP,（甲胎蛋白）,及,UE3,（雌三醇）,低于平均水平，,HCG,（绒毛膜促性腺激素）,高于平均水平，因此对妊娠期（孕,15,21,周）的孕妇测定此三项值，即所谓的,“,三联筛查,”,，再结合孕妇年龄，计算出危险度，以决定是否行产前诊断，其检出率为,48,83,，假阳性率约,5,。,在孕早期（孕,11,13,周）,DS,胎儿的母血清中,二聚体抑制素,A,含量明显升高，也可筛查,DS,胎儿，是一种敏感、特异的新方法，且可提早诊断，减轻孕妇痛苦，较三联筛查更具优越性；其检出率为,65,，假阳性率为,4,。,对于各种平衡易位型携带者，其遗传后果也不完全相同：,Dq21q,平衡易位的携带者仅可产生三种胎儿：正常胎儿、平衡易位者、易位型三体患儿，即产生患儿的风险为,33.3,。,实际风险低于理论值：,Dq21q,易位携带者若是母亲，生育患儿的风险为,10,15,；如为父亲，则风险为,5,或更小。,21q21q,易位携带者虽不常见，但尤为重要，其后代将,100,为三体型患儿，所以,21q21q,携带者不宜生育。,46,XX(XY),14,t(14;21)(p11;q11),45,XX(XY),14,21,t(14;21)(p11;q11),46,，,XX,（,XY,），,-14,，,+t(14q21q),45,，,XX,（,XY,），,-D,-21,，,+t(Dq21q),发病率：,新生儿中为,1/3500-1/8000,。,男女性别比为,1:4,，可能女性易存活。,症状,生命力严重低下，生长发育障碍，智力低下。,多发畸形，,95,胎儿流产。,出生后,1/3,在,1,个月内死亡，,50,在,2,个月内死亡，,90,以上,1,岁内死亡，只有极个别病人活到儿童期,。,18-,三体综合征,（,Edwards,综合征）,主要临床表现,智力低下，生长发育障碍。,头长而枕部凸出，小眼，眼距宽，内眦赘皮，嘴小，小颌，耳位低，耳廓畸形。,95%,的患者有先天性的心脏病。,特殊握拳姿势,:,3,、,4,指向掌心，,1,、,2,、,5,重叠其上。指甲发育不全，手指弓形纹过多，约,1,3,患者为通贯掌。,下肢最突出的是,“,摇椅样底足,”,。,图注：嵌合型,18,三体患者（,46,，,XY/47,，,XY,，,+18,）及其母亲。,核型与遗传学,80,患者为,47,，,+18,，发生与母亲年龄增大有关；另,10,为嵌合型，即,46/47,，,+18,；其余为各种易位,。,18,（蓝色）,X(,绿色,),Y,（红色）,发病率：,新生儿中约,1,/,25000,。,女性明显多于男性。,发病率与母亲年龄增大有关。,症状,患者的畸形比上述两种综合征严重。,死亡率高，出生体重低，多发畸形，生长发育迟缓。,99,以上的胎儿流产，出生后,45,患儿在,1,个月内死亡，,90,在,6,个月内死亡。,13-,三体综合征（,Patau,综合征）,主要临床表现,严重智力低下，生长发育迟缓，存活率低，多死于婴儿期。,颅面部畸形：小头，前脑发育差，眼球小，常有虹膜缺损，,2/3,患儿有,上唇裂，并常伴有腭裂,。,常见多指（趾），,手指弯曲变形、通贯手，马蹄内翻足。,13,三体综合征,（二）核型与遗传学,80,的病例为游离型,13,三体，即,47,，,+13,。,其次为易位型，以,13q14q,为多见，约占易位型的,58,，,13q13q,占,38,，,13q15q,占,4,。,少数病例为与正常细胞并存的嵌合型，即,46/47,，,+13,，一般体征较轻。,核型：,（,1,）,47,，,XX,（,XY,），,+13,，,80,（,2,）,46,，,XX,（,XY,）,/47,，,XX,（,XY,），,+13,，,5%,（,3,）,46,，,XX,（,XY,），,-14,，,+t,（,13q14q,）。,10,15,核型：,46,，,XX(XY),，,del(5)(p15),发病率：,1/50000,。,在智能低儿中约占,1%,1.5,，在小儿染色体病中占,1.3,。,遗传学,：本病是,5p15,缺失引起（,80,为单纯缺失）,配子形成过程中或者受精卵卵裂时,5,号染色体断裂。,5p,综合征（猫叫综合征）,临床特征,智力低下非常严重,，发育迟滞,，小头、满月脸、眼裂过宽、内眦赘皮、下颌小且后缩。约,20,患者有先天性心脏病。患者的死亡率低，许多能活到成年,因喉肌发育不良致哭声如猫叫,微小缺失综合征（,small deletion syndrome,）是由于染色体上一些小带的缺失所引起的疾病的总称，缺失可通过高分辨染色体分析或,FISH,检测确定。大部分病例的具体致病基因还未得到鉴定。,微小缺失综合征,常染色体断裂综合征患者染色体易断裂重排，故亦称染色体不稳定性综合征。主要因,DNA,修复机制有缺陷。对各种致染色体断裂剂的敏感性高度增加。患者体细胞常有标记染色体存在，易患白血病及其他恶性肿瘤。包括着色性干皮病、,Bloom,综合征、,Fanconi,贫血和共济失调性毛细血管扩张症。,常染色体断裂综合征,第,四,节,性染色体病,性染色体病（,sex chromosome disease,）,指性染色体,X,或,Y,发生数目或结构异常所引起的疾病。性染色体虽然只有,1,对，但性染色体病约占染色体病的,1/3,；新生儿中性染色体病总发病率为,1/500,。,一般而言，因,X,、,Y,染色体外显基因少，使性染色体不平衡的临床表现减少到最低限度，故没有常染色体病严重。,大多患者在婴儿期无明显临床表现，要到青春期因第二性征发育障碍或异常才会就诊。,性染色体病的共同特征：,性征发育不全或畸形、智力较低。,（,一）先天性睾丸发育不全,Klinfelter,综合征,发病率：男性新生儿达,12,/,1,000,症状：,表型男性，患者身材高，四肢长，无胡须，体毛少，喉结不明显，皮肤细嫩，性情体态均表现女性化趋势，阴茎和睾丸一般较小；不育；部分患者智力低下，精神异常。,此外，患者易患糖尿病、甲状腺疾病、哮喘和乳腺癌。,一、性染色体数目异常,临床特征,体毛稀疏,四肢修长,臀部体态似女性,睾丸发育不良,乳房发育,Klinefelter,综合症,核型与遗传学,80%,90,的病例为,47,，,XXY,；,约,10%,15,为嵌合型，常见的有,46,，,XY/47,，,XXY,、,46,，,XY/48,，,XXXY,等；,此外还有,48,，,XXXY,、,49,，,XXXXY,、,48,，,XXYY,等。,嵌合型患者中若,46,，,XY,的正常细胞比例大时临床表现轻，可有生育力。,本征额外的染色体由细胞分裂时染色体的不分离产生，约,1/2,病例来自父方第一次减数分裂不分离，,1/3,来自母方的第一次减数分裂，余为母方的第二次减数分裂或合子的有丝分裂不分离。,治疗,在染色体分析确诊后，于青春期用雄激素替代治疗，以维持男性表型，改善患者心理状态。若疗效不佳，不必久用。男性乳房发育，可手术切除。,(,二,),性腺发育不全综合征,（,Turner,综合征）,核型：,45,，,X,发病率：,在新生女婴中约为,1/5000,，但在自发流产胎儿中可高达,18%,20,，本病在怀孕胎儿中占,1.4,，其中,99,流产，即在宫内不易存活。,1938,年，,Turner,首先描述,1954,年，发现患者的,X,染色质呈阴性,1959,年，,Ford,证实患者核型为,45,X,身材矮小,(120m-140m),，,性发育幼稚，,外生殖器和乳房幼稚型，乳间距宽，,性腺为纤维条索状，无滤泡，子宫、,不育。,肘外翻，上眼睑下垂，后,发际低，,50%,有蹼颈，皮肤色素增多。,智力正常或轻度障碍。,临床表现：,核型与遗传学,:,x,染色体缺失或部分片段的缺失。,（,1,）,X,单体型：,45,，,X,（约占,60,）,起源于减数分裂,x,染色体的不分离。其中,80,源于父亲减数分裂。,核型和遗传学,本病的单个,X,染色体大多来母亲，也即约,75,的染色体丢失发生在父方，约,10,的丢失发生在合子后卵裂早期。,本征患儿多数智能发育正常，因此，改善其最终成人期身高和性征发育是保证患儿心理健康的重要措施。,诊断明确后，即可用基因重组人生长激素，可使患儿身高明显出长。,用药期间应定期检测甲状腺功能和骨龄发育情况。当患儿骨龄达,12,岁以上时即可给予口服小剂量雌激素治疗，以促使乳房和外阴发育。,预后及治疗,预后及治疗,青春期用女性激素治疗可以促进第二性征和生殖器官的发育，月经来潮，改善患者的心理状态，但不能促进长高和解决生育问题。有用低剂量的雌、雄激素和生长激素治疗本病矮小身材，每种药在短期内或许有效，但对大量患者的治疗尚在研究中。,核型：,47,，,XYY,发病率：男婴中发生率约为,1/900,症状：,表型男性，身材高大，常超过,180cm,。脾气暴躁，行为过火，自制力差，常有攻击性行为；大部分患者性发育正常有生育能力，少数患者可见隐睾，睾丸发育不全，尿道下裂。,个别患者生育,XYY,的子代，然而大多生育正常子代。,XYY,综合征（超雄综合征）,1967-1972,苏格兰，爱丁堡,47,，,XYY,男孩,18,岁时的平均身高,188.1cm,父亲：,174.1 cm;,母亲：,162.8cm,患者性发育正常，生育能力正常,，智力正常但常伴有学习困难。,超雄,supermale?,Richard Speck,易于兴奋，易感到欲望不满足，厌学，自我克制力差，易产生攻击和反社会行为。在监狱中调查发现本病患者较多。,核,型,精子形成过程中,YY,不分离,23,X,24,YY,47,XYY,原,因：,核型：,47,，,XXX,发病率：女性新生儿,1/1000,症状,：,X,三体女性可无明显异常，约,70,病例的青春期第二性征发育正常，并可生育；另外,30,患者的卵巢功能低下，原发或继发闭经，过早绝经，乳房发育不良；,1/3,患者可伴先天畸形，如先天性心脏病、髋脱位；部分可有精神缺陷。约,2/3,患者智力稍低。,X,三体综合征（超雌综合征）,核型和遗传学,X,染色体越多，智力发育越迟缓，畸形亦越多见。核型多数为,47,，,XXX,，少数为,46,，,XX/47,，,XXX,，极少数为,48,，,XXXX,、,49,，,XXXXX,。,体细胞间期核内,X,小体数目增多，额外的,X,染色体，几乎都来自母方减数分裂的不分离。,常见的,X,染色体结构异常有各种缺失、易位和等臂染色体。,（一）,X,短臂缺失（,XXp-,）,Xp,远端缺失患者有诸如身材矮小等,Turner,综合征的特征，但性腺功能正常。,Xp,缺失如包括整个短臂，则患者既有,Turner,综合征的体征，又有性腺发育不全。,有研究显示,Xp11,片段对卵巢的发育具有重要作用，此片段缺失会引起不孕。,X,染色体长臂等臂染色体,X,，,i,（,Xq,）,的临床表现与此类似，因为也缺失了整个短臂。,二、,X,染色体的结构异常,（二）,X,长臂缺失（,XXq-,）,缺失在,q22,远端以远者，一般仅有性腺发育不全，原发闭经，不育，而无其他诸如身材矮小等,Turner,综合征体征。,缺失范围较大，包括长臂近端者，除性腺发育不全外，一些患者还有其他体征。,X,染色体短臂等臂染色体,X,，,i,（,Xp,）,与此类似。,Xq,中间缺失累及,q13-q26,者性腺功能正常，但有其他体征，可见中段缺失与,Turner,体征出现有关。,这类患者可由基因突变所致，虽然染色体正常，但染色体检查可确定核型，将有助于诊断。,三、染色体正常的性发育异常,两性畸形,个体的性腺或内外生殖器官、第二性征具有不同程度的两性特征。,患者体内同时存在睾丸和卵巢组织。,患者体内只存在一种性腺，而外生殖器和第二性征兼有不同程度的两性特征。,真两性畸形,假两性畸形,患者体内兼有男女两种性腺者，称为真两性畸形。,真两性畸形,（,1,）,46,，,XX,型：,有些,AR,遗传；有些,SRY,基因易位到,X,染色体上。,（,2,）,46,，,XY,型：体内有部分,46,，,XX,细胞。,（,3,）,46,，,XY/46,，,XX,型：,（,4,）,46,，,XX/47,，,XXY,型：,（,5,）,45,，,X/46,，,XY,型：,患者体内只有一种性腺，但外生殖器、副性征介于两性之间者，称为假两性畸形。,根据患者体内的性腺是睾丸还是卵巢，假两性畸形又分为,男性假两性畸形和女性假两性畸形,两类。,假两性畸形,案例：,患者,16,岁，学生，因月经从未来潮就诊,妇科超声检查为未发现子宫样回声,入院治疗，查体：身高,170cm,体重,47KG,。体型偏瘦，喉结生长，嗓音不粗，上肢体毛增多，但腋毛稀少。乳房发育,I,期。,妇科检查：外阴发育幼稚，阴道为盲端，未触及子宫及双侧附件。,染色体核型分析：,4,6,XY,诊断：,男性假两性畸形,-,雄激素不敏感综合征,腹腔镜可探见双侧腹沟沟深环出现睾丸、附睾,行双侧睾丸及附睾切除手术，术后继续口服雌孕激素替代治疗。,(1),男性假两性畸性,性腺为睾丸，外生殖器介于两性之间，副性征异常，部分有女性化表型。,雄激素合成障碍，,AR,遗传，特发性男性假两性畸性,睾丸女性化综合征，又称,雄激素不敏感综合征,，雄激素受体基因（,Xq11-q12,）突变所致，为,XR,遗传。,(2),女性假两性畸形,患者性腺为卵巢，但外生殖器及副性征发育有男性化倾向。核型向,46,，,XX,。,X,染色质阳性，,Y,染色质阴性。,常见原因：先天性肾上腺皮质增生，,90%,是,21-,羟化酶缺乏，而使促肾上腺皮质激素（,ACTH,）分泌增多，雄激素合成过多，女性男性化。,（三）,XX,男性综合征,约,2/3,病例中可检出,SRY,基因，临床表现类似,Klinefelter,综合征（,47,，,XXY,）。,（四）,XY,女性综合征,约,15,病例检出有,SRY,基因的突变，性腺呈条索状，外生殖器呈女性，第二性征不发育，体型瘦长，或高大丰满、乳房不发育，原发闭经。,第五节,染色体异常携带者,染色体异常携带者,是指带有染色体结构异常，但染色体物质的总量基本上认为二倍体的表型正常个体。,主要可分为易位、倒位两类,临床特征是在婚后引起不育、流产、死产、新生儿死亡、生育畸形和智力低下儿等。,在不育与流产夫妇中，染色体异常携带者占,3,6,。,因此，为了防止染色体病患儿的出生，检出携带者、进行产前诊断，具有重要意义。,案例：,患者女，,29,岁结婚，丈夫,30,岁，非近亲结婚，婚前双方家族未发现畸形儿。,第一孕：婚后,1,年，,3,6,周顺产分娩一男婴，重度窒息，多发畸形，家人放弃，生后一小时死亡。,第二孕：婚后,2,年，孕,28,周发现死胎而引产。,第三孕：婚后,7,年，孕,38,周顺产一男婴，无窒息，但出生后因多系统发育缺陷在,21,天死亡。,染色体核型分析：,第一胎：,47,，,XY,+der(22)t(11;22)(q23;q11),第二胎：,46,，,XX,t(11;22)(q23;q11),第三胎：,47,，,XY,+der(22)t(11;22)(q23;q11),母亲：,46,，,XX,t(11;22)(q23;q11),确诊为平衡易位携带者,父亲：,46,，,XY,一、易位携带者,（一）相互易位携带者,1,、非同源染色体相互易位,如果夫妇中的一方为某一非同源染色体间的相互易位携带者，如,46,，,XX(XY),，,t(2,；,5)(q21,；,q31),携带者，根据配子形成中同源染色体节段相互配对的特性，在第一次减数分裂中期将形成相互易位型的四射体,。,经过分离与交换，理论上至少将形成,18,种类型的配子。它们分别与正常的配子相结合，则可形成,18,种类型的合子,，,其中仅一种正常，一种为表型正常的平衡易位型携带者，其余,16,种均不正常。,（四射体照片）,相互易位染色体在减数分裂时将形成四射体。,易位,四射体,A,B,C,D,四射体形成的,18,种类型配子，受精后只有一种为正常人（,AB,CD),；一种为易位携带者,(AD,BC),。其他均含有不平衡染色体。,配子类型,与正常配子受精后产生的合子类型,对位,ABCD,46,，,XX,（,XY,）,ADCB,46,XX,-2,-5,+der(2),+der(5),t,（,2,；,5,）（,q21,；,q31,）,邻位,1,ABCB,46,XX,-5,，,+der(5),t(2,；,5)(q21,；,q31,）,ADCD,46,XX,-2,，,+der(2),t(2,；,5)(q21,；,q31,）,邻位,2,ABAD,46,XX,-5,+der(2),t(2,；,5)(q21,；,q31,）,CBCD,46,，,XX,-2,+der(5),t(2,；,5)(q21,；,q31,）,*ABAB,46,，,XX,（,XY,），,+2,，,-5,*CDCD,46,，,XX,（,XY,），,-2,，,+5,*CBCB,46,XX,-2,-5,+2der(5),t,（,2;5)(q21;q31),*ADAD,46,XX,-2,-5,+2der(5),t,（,2;5)(q21;q31),3:1,ABCBCD,47,，,XX,+der(5),t,（,2,；,5,）（,q21,；,q31,）,AD,45,XX,-2,-5,+der(2),t(2;5)(q21;q31,）,CBCDAD,47,-2,+der(2),+der(5),t(2;5)(q21;q31),AB,45,，,XX,（,XY,），,-5,CDADAB,47,，,XX,+der(2),t,（,2,；,5,）（,q21,；,q31,）,CB,45,XX,-2,-5,+der(5),t(2;5)(q21;q31,）,ADABCB,47,-5,+der(2),+der(5),t(2;5)(q21;q31),CD,45,，,XX,（,XY,），,-2,A,B,C,D,对,位：,AB CD,AD CB,邻,位,1,：,AB CB,AD CD,邻,位,2,：,AB AD,CB CD,3,：,l,：,AB CB CD,AD,CB CD AD,AB,3,：,l,：,CD AD AB,CB,AD AB CB,CD,相互易位形成的配子,2,同源染色体间的相互易位,同源染色体间的相互易位不可能形成正常配子，也不能分娩正常的后代。,在配子形成的减数分裂中，可形成易位圈，经过在易位圈中的奇数互换，可形成,4,种类型的配子，其中,3,种具有部分重复和缺失的染色体，一种为正常配子，即可形成正常的后代。,因此，在遗传咨询中不能简单地根据分离比率劝止妊娠，而应建议在宫内诊断的监护下选择生育正常胎儿。,一、易位携带者,(,二,),罗氏易位携带者,1,同源罗氏易位,如果夫妇中一方为同源染色体之间的罗氏易位携带者，如,t(13q,；,13q),、,t(21q,；,21q),等,，其在配子形成中仅能产生两种类型的配子，其与正常配子相结合，则形成三体型和单体型的合子。,2,非同源罗氏易位,夫妇中一方为非同源罗氏易位携带者时，其配子在形成过程中，一条易位的染色体和两条未易位的染色体配对，即三条染色体配对形成三价体，三价体不同的分离形式可形成,6,种不同的配子，受精后则形成,6,种合子，其中只有一种可发育为正常个体，一种为与亲代类似的携带者，其,余,4,种均为染色体异常患者或流产胚胎。,倒位环,(inversion loop),二,、倒位携带者,（一）臂间倒位携带者,倒位片段越短，则重复和缺失的部分越长,倒位片段越长，则重复和缺失的部分越短,二,、倒位携带者,（一）臂间倒位携带者,在第一次减数分裂中将形成特有的倒位圈，经过在倒位圈内的奇数互换，理论上将形成,4,种不同的配子。,一种具有正常染色体，一种具有倒位染色体，其余两种均带有部分重复和缺失的染色体。,其遗传效应主要决定于重复和缺失片段的长短及其所含基因的致死效应。,二,、倒位携带者,（一）臂间倒位携带者,对三体型或单体型,能存活,的染色体：,其倒位片段越短，则重复和缺失的部分越长，配子和合子正常发育的可能性越小,临床上表现的婚后不育、月经期延长、早期流产以及死产的比例越高，而分娩出畸形儿的可能性却越低；,二,、倒位携带者,（一）臂间倒位携带者,若倒位片段越长，则重复和缺失的部分越短，其配子和合子正常发育的可能性越大，分娩出畸形胎儿的危险率越高。,对其它染色体来说,，除了倒位片段的长短以外，更重要的是应考虑重复和缺失片段上所携带的基因的致死效应。,1,2,3,4,5,6,7,8,1,2,3,4,5,6,7,8,1 2 3 4 5 6 7 8,1 7 6 5 4 3 2 8,1 2 3 4 5 6 7 8,1 7 6 5 4 3 2 8,1 7 6 5 4 3 2 1,8 7 6 5 4 3 2 8,倒位环,正常染色体,重复,1,，缺,8,重复,8,，缺,1,倒位染色体,四种配子,（一）臂间倒位携带者,（一）臂内倒位携带者,形成,4,种不同的配子，一种含有正常染色体，一种含有倒位染色体，其余,2,种分别含有部分重复和缺失的无着丝粒片段或双着丝粒染色体。,由于流产发生的时期过早，临床上往往仅可观察到月经期延长、多年不孕，而无明显的停经史；无着丝粒片段在合子卵裂中，将被丢失而造成单体型胚胎。,内,容,小,结,掌握：,1,、染色体的分类,2,、,21,三体综合征的三类核型,熟悉：,1,、常见染色体病的主要核型,2,、常见染色体病的发病机理,3,、携带者的类型及危害,了解：,1,、常见染色体病的典型临床症状,1,四倍体的形成原因可能是,A,双雌受精,B,双雄受精,C,核内复制,D,不等交换,E,染色体不分离,2,如果在某体细胞中染色体的数目在二倍体的基础上增加一条可形成,A,单倍体,B,三倍体,C,单体型,D,三体型,E,部分三体型,3,近端着丝粒染色体之间通过着丝粒融合而形成的易位称为,A,单方易位,B,串联易位,C,罗伯逊易位,D,复杂易位,E,不平衡易位,4,如果染色体的数目在二倍体的基础上减少一条则形成,A,单体型,B,三倍体,C,单倍体,D,三体型,E,部分三体型,5,一个个体中含有不同染色体数目的三个细胞系，这种情况称为,A,多倍体,B,非整倍体,C,嵌合体,D,三倍体,E,三体型,7,嵌合体形成的原因可能是,A,卵裂过程中发生了同源染色体的错误配对,B,卵裂过程中发生了联会的同源染色体不分离,C,生殖细胞形成过程中发生了染色体的丢失,D,生殖细