儿童用药合理选择.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019/11/20,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019/11/20,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019/11/20,#,儿童益生菌的优选方案,文飞球,2016,年,1,月,16,日,优选方案原则顺序,1.,尽量选择安全性高的菌种,2.,尽量选择符合儿童肠道特点的菌种,3.,尽量选择疗效确切的菌种,4.,遵从剂量依赖性原则,Source:,zh.wikipedia.org/wiki/,(,维基百科,-,细菌分类表,),临床常用的人肠道原籍益生菌种类多，医生面临选择,肠球菌,(Enterococcus),嗜酸乳酸杆菌,(L.acidophilus),保加利亚乳酸杆菌,(L.bulgaricus),嗜热链球菌,(S.thermophilus),酪酸梭菌,(C.butyricium),长双栖杆菌,(B.longum subsp.longum),婴儿双歧杆菌,(B.longum subsp.infantis),青春双歧杆菌,(B.adolescentis),原则一：选择安全性高的菌株,？,益生菌制剂临床应用的安全性,“,益生菌一般来讲是安全的,(GRAS,)”,WHO/FAO,1,欧洲食品安全委员会,2,中华预防医学会微生态临床儿科组专家共识,3,对益生菌的安全性的担心,1-3,潜在感染,携带和传递抗生素耐药性,有害代谢产物,1 Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of,Probiotics in Food London.April 30,2002,2 EU-PROSAFE Project Trends in Food Science 19:102-114,3,中华预防医学会微生态学分会儿科学组 中国实用儿科杂志,2011;26(1):17-20,GRAS:The generally recognised as safe(GRAS),有潜在感染报道的菌种,肠球菌属,1-6,-,菌血症、心内膜炎、泌尿道感染,鼠李属乳酸杆菌,1-3,菌血症,枯草杆菌,1,3,菌血症、败血症,布拉氏酵母菌,3,7,真菌血症,1 Joint FAO/WHO Working Group Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food London.April 30,2002,2 Trends in Food Science 19:102-114,3,中国实用儿科杂志,2011;26(1):17-20,4 Intern.J Food Micro.2003;88(2-3):255-262,5 Expert Opinion on Biological Therapy 2004;4(9):1519-1531,6 Koch S,et al.Vaccine 2005;22(7):822-830,7 Journal of Clinical Microbiology 2003;41(11):5340-3,Hornef M.,et al.Nature Reviews Immunology 2012;12:9-23,肠上皮细胞增殖,微生态密度,/,多样性,淋巴细胞迁移,/,成熟,出生前,新生儿期,成年人期,出生,脱奶期,0-3,岁是肠道菌群建立关键期，与消化,/,免疫成熟发育同步,此时期特点：发育不完善,需优选原籍菌，没有侵袭性的菌株！,原则一：选择安全性高的菌株,原则二：选择符合儿童肠道特点的菌种,酪酸梭菌和婴儿双歧是原籍菌，出生早期即开始定植！,Reinhardt C,et al.JPGN 2009;48:249-256,人类肠道菌群程序性定植示意图,厚壁菌门,(,链球菌属,梭状芽孢菌属,),拟杆菌门,(,脆弱拟杆菌属,),放线菌门,(,双歧杆菌属,),变形菌门,(,埃希氏杆菌属,),奈瑟氏菌属,螺旋杆菌属,肠杆菌属,埃希氏菌属,克雷伯菌属,变形杆菌属,沙门氏菌属,志贺氏菌属,耶尔森菌属,立克次体属,军团菌属,假单孢菌属,弧菌属,不分解粘液，无侵袭性，安全不致病,Fumiaki Abe,et al.Anaerobe 2010;16:131-136,取健康人粪便样本，进行高压灭菌,(120,20min,),分离出婴儿双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌分别用,MRS,培养基和,MRS,培养基,+1%,葡萄糖于,37,条件下,培养,48,小时，查看溶解带,B.breve,B.infantis,高压粪便样本,粪便样本,B.longum,0.3%,肠粘液培养基,0.3%,肠粘液,+1%,葡萄糖培养基,各种双歧杆菌菌株对肠粘膜的降解实验,婴儿型双歧杆菌属的特点,婴幼儿肠道定植特点,母乳喂养婴儿,4,月龄定植丰度构成比高达,60%,菌种特点,极度畏氧，畏酸、耐受胆汁,对青霉素类高度敏感，大环内酯类中度敏感，氨基糖甙类不敏感,粘附性和定植力极高,不降解粘液，无侵袭性,代谢特点,拥有最全面的母乳代谢酶，母乳利用率最高,拥有牛乳糖酶，预防牛奶不耐受,代谢主要产物：乳酸,原则三：选择疗效确切的菌种,母乳喂养儿的双歧杆菌定植特点：,0-4,月时占绝对优势,11,Avershina E,et al.Applied and Environmental Microbiology.2013;79(2):497-507,前瞻性队列研究，,87,对阴道产、产后,100%,母乳喂养至少,4,个月的健康足月儿及其母亲粪便样本,2%,怀孕早期,(8-20,周,),怀孕晚期,(30-40,周,),出生,3,天,出生,10,天,4,月龄,生后,1,岁,生后,2,岁,60%,两丫双歧杆菌,齿双歧杆菌,青春双歧杆菌,短双歧杆菌,长型,/,婴儿型双歧杆菌,粪便双歧杆菌各菌种的相对丰度,(%,细菌总量,),2%,8%,2%,12,很强粘附能力，服药,7,天结肠活菌量达,10,5,-10,8,CFU/g,Source:International Dairy Journal 2002;12:197-200,婴儿双歧杆菌在结肠炎患者粪便的定植丰度,8,例临床诊断溃疡性结肠炎受试者,(,年龄,31-69,岁，中位年龄,47,岁,),，连续,7,天服用婴儿双歧杆菌,(3*10,11,CFU/,日,),，服药前后及服药第,2-4,天结肠镜检并取样测定婴儿双歧杆菌活菌量,*,检测限为,10,4,CUF/g,13,婴儿双歧杆菌拥有最全面的母乳代谢酶,Sela DA,et al.PNAS 2008;105(48):18964-18969,婴儿型双歧杆菌发酵的人乳寡聚糖及代谢产物,寡聚糖,代谢产物,L-,海藻糖,半乳糖,N-,乙酰氨葡糖胺,唾液酸,海藻糖酶,-,半乳糖,酶,LNB-,磷酸化酶,-,己糖胺酶,唾液酸酶,细菌菌体内人乳寡聚糖水解,海藻糖,葡萄糖,半乳糖,寡聚糖,Neu4Ac,GlcNAc,GlcNAc,：,N-,乙酰葡糖胺；,Neu4Ac,：,N-,乙基神经氨酸；,LNB,葡萄糖,葡萄糖,/,半乳糖,14,与其它双歧杆菌相比，,婴儿双歧杆菌对人乳寡聚糖的利用率最高,Sela DA,et al.Trends in Microbiology 2010;18:298-307,消耗量占比,(%),人乳寡聚糖,(,相对丰度,%),婴儿型长双歧杆菌,长型长双歧杆菌,短双歧杆菌,青春双歧杆菌,双歧杆菌各种系对人乳寡聚糖,(HMO),的利用率,婴儿双歧杆菌特异性通过树突细胞促进,Treg,分化成熟,15,婴儿双歧杆菌激活不同源性,DC,细胞诱导,Treg,细胞分化,MDDC,：单核细胞源性树突细胞,MDC,：骨髓源性树突细胞,PDC,：类浆细胞源性树突细胞,Corinne Grangette.GUT 2011;7(3):e32841-e32851,Patrycja Konieczna.,et al.,Gut 2012;61:354-366,Treg,细胞分泌,IL-10(pg/ml),未刺激,DC,婴儿双岐杆菌刺激,DC,MDDC-T,细胞,mDC T,细胞,pDC-T,细胞,酪酸梭菌特点,(,梭菌属第,I,簇,),人体定植特点,出生第,2,周定植，优势原籍菌,菌种特点,内生芽孢，耐受强酸、强碱、强辐射,滋养体严格厌氧，定居回肠和结肠,滋养体对多种抗生素敏感,代谢特点,不产胺、吲哚和硫化氢，未发现蛋白类代谢产物,广谱碳水化合物发酵酶,双歧杆菌与酪酸梭菌存在食物链的互养关系,80%,代谢主要产物：酪酸,16,17,Dallas R.Donohoe,et al.Cell Metabolism 2011;13:517-526,细胞代谢,(IF=20.130,2010),哺乳类动物结肠肠道菌群和酪酸调节能量代谢与细胞吞饮功能,肠道,菌群参与宿主的能量稳态；产酪酸的梭菌属维持能量代谢最重要,本,研究揭示：肠道菌群对于维持结肠上皮的能量稳态发挥着非常重要的调节作用，肠道细菌释放的酪酸是结肠上皮细胞最主要的能量来源；,肠道,无菌小鼠表现为氧化磷酸化水平降低，导致,AMPK,激活、,ATP,水平、磷酸化和细胞吞饮功能的降低，而给予酪酸则可纠正上述缺陷，恢复肠上皮细胞线粒体的呼吸功能，其主要作用机制是酪酸的能量底物作用，而非酪酸对,HDAC,的抑制作用。,功能,1,：梭菌属维持结肠能量代谢平衡,酪酸梭菌是唯一释放酪酸的益生菌菌种,酪酸梭菌与双歧杆菌、乳酸杆菌的发酵底物比较,1,酪酸梭菌与双歧杆菌的发酵产物比较,2-3,1,中国优秀博士论文集选,2006,年 浙江大学,(,孔青,),2 Proceedings of the Nutrition Society 2003;62:67-72,3,中国乳品工业,2004;32(5):3-8,4 Pastink MI,et al.Appl.Environ.Microbiol 2009;doi:10.1128/AEM.00138-09,功能,2,：特异性诱导,Treg,细胞分化成熟,19,Tanous T,Honda K.Seminars in Immunology.2012;24:50-57,(,鼠,),谢德拉菌,(,人,),梭菌属,(,人,),脆弱拟杆菌,SFB,菌,肠腔,血清淀粉样蛋白,A,其他因子,黏膜固有层,功能,3,：提高肠黏膜紧密连接蛋白表达，增强肠黏膜屏障,20,Endo H,et al.PLoS ONE.2013;8(5):e63388,ZO-1,表达,(%),对照,CDAA,组,CDAA+,酪酸梭菌,Occludin,表达,(%),对照,CDAA,组,CDAA+,酪酸梭菌,对照,CDAA,组,CDAA+,酪酸梭菌,*P0.05,*P10,10,cfu/,日,预防抗生素相关腹泻,(AAD),：,10,10,cfu/,日,预防新生儿坏死性肠炎,(NEC),：,10,9,cfu/,日,原则四：遵从剂量依赖性原则,EASL,指南：急性小儿感染性腹泻,EASL guideline.J Pediatr Gastroenterol Nutr.2008;46(Suppl 2):S81-S122,欧洲儿科消化肝病营养学会,&,欧洲儿童抗感染病学会,2008,欧洲急性小儿胃肠炎诊治的循证医学指南,推荐日摄入活菌量：,10,10,-10,11,cfu/,日,菌株依赖性、剂量依赖性,国产益生菌制剂需加大剂量、延长应用时间,“,微生态制剂儿科应用专家共识,”,中国实用儿科杂志,2011;26(1):17-20,“,正确认识 评价和使用益生菌药物,”,中国实用儿科杂志,2011;26(1):21-23,“益生菌药物最大特点是,疗效具有菌株依赖性和剂量依赖性,”,“国外每包装活菌数高于国内药物，,因此临床上对一些治疗效果不佳患者，,有理由加大剂量,”,益生菌与抗生素不宜同时口服，一般,需间隔,2-3,小时,，并需要,加大益生菌剂量，延长应用时间,；,常乐康：,唯一批准用于老幼孕产妇的益生菌，安全性更高,常乐康,散剂,(500mg/,袋,),活菌粉含,:,酪酸梭菌：,1*10,8,cfu,婴儿双歧杆菌：,1*10,9,cfu,(500mg X 10,袋,),(500mg X 20,袋,),(420mg X 24,粒,),(420mg X 12,粒,),企业内控标准,预防肺炎儿童,AAD,临床协作组,.,中华儿科杂志,.,2012;50(10):1-5,常乐康可显著降低儿童,AAD,风险,(58%),前瞻性随机对照试验,(N=372),，急性肺炎患儿接受酪酸梭菌二联梭菌散剂，,2,袋,/,次，,bid,(,日摄入活菌量,210,9,cfu/,日,),，连续,7,天。,常乐康组较亿活组,AAD,风险降低,38.2%(P0.05),26,许玲芬 毛志芹,.,中国小儿急救医学,2015;22(4):257-261,前瞻性随机对照试验，,N=480，,各种感染性疾病住院患儿接受抗生素治疗，随机分两组，对照组,(n=240),不接受任何益生菌制剂，试验组,(n=24),接受益生菌制剂，其中常乐康,(n=80，2,袋,/,次，,2,次,/,日,)，,亿活,(1,袋,/,次，,2,次,/,日,)，,连续服用,7,天，观察,7,天内,AAD,发生率和平均疗程。,38.2%,RR=0.728,(95%CL 0.2570.784),P=0.009,相对风险比,(RR),常乐康,显著降低早产儿喂养不耐受风险，缩短全胃肠喂养所需时间和体质量恢复时间,周伟,.,等,.,实用儿科临床杂志,2008;23(14):1108-1109,28,天内喂养不耐受发生率,率,(%),过渡到全胃肠营养所需时间,(,天,),80,例早产儿,(,胎龄,29-36,周，出生体重,1000-2000g),随机分两组，对照组常规护理和治疗，治疗组加用常乐康,(500mg,bid),连续服用,28,天；,25%,-4.7,P0.05,P0.01,体质量恢复初生时所需时间,(,天,),-4.6,P0.01,2024/12/6 周五,28,谢谢,