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第34章 性激素性激素类药与避孕与避孕药Chapter 34 The Gonadal Hormones and Contraceptives 郑州大学医学院 乔海灵 张莉蓉学习目的与要求:1.1.熟熟悉悉性性激激素素的的分分泌泌调节、作作用用、用用途途和和不不良反良反应。2.2.掌握雌激素、孕激素的掌握雌激素、孕激素的临床床应用。用。3.3.掌握口服避孕掌握口服避孕药的分的分类和不良反和不良反应。提要 性激素的分泌性激素的分泌调节及作用机及作用机制制 雌激素雌激素类药及抗雌激素及抗雌激素类药 孕激素孕激素类药及抗孕激素及抗孕激素类药 雄激素雄激素药和同化激素和同化激素类药 避孕避孕药性激素 gonadal hormones 定定义：为性腺分泌的激素，包括雌激素、孕激素性腺分泌的激素，包括雌激素、孕激素和雄激素。和雄激素。临床用其人工合成品及衍生物。床用其人工合成品及衍生物。性激素的分泌性激素的分泌调节：受下丘受下丘脑-腺垂体的腺垂体的调节。性。性激素激素对下丘下丘脑及腺垂体的分泌功能有反及腺垂体的分泌功能有反馈调节作用，作用，以以维持性激素的持性激素的动态平衡。包括三种途径：平衡。包括三种途径：长反反馈、短反短反馈、超短反、超短反馈。The gonadal hormones include estrogens,progestins,and androgens.性激素分泌调节丘丘脑 腺腺垂垂体体 性性腺腺轴性激素的作用机制 性性激激素素与与其其相相应受受体体结合合而而发挥作作用用，现认为性性激激素素的的受受体体存存在在于于细胞胞核核内内。性性激激素素与与其其受受体体结合合后后，作作用用于于DNADNA，影影响响转录和和蛋蛋白白质合合成成，产生效生效应。The gonadal hormones are endogenous hormones that produce numerous physiological actions.The therapeutic use of the gonadal hormones is widespread.The most common uses are hormone replacement therapy 天然雌激素：天然雌激素：主要是由卵巢分泌的雌二醇主要是由卵巢分泌的雌二醇（estradiolestradiol），），从孕从孕妇尿中提取的雌尿中提取的雌酮（estroneestrone）和和雌三醇雌三醇（estriolestriol）等，多等，多为estradiolestradiol的肝的肝脏代代谢产物物。人工合成雌激素：人工合成雌激素：如炔雌醇如炔雌醇（ethinylestradiolethinylestradiol）、）、炔雌炔雌 醚（quinestrolquinestrol）及戊酸雌二醇及戊酸雌二醇（estradiol estradiol valeratevalerate）等。另外，具有雌激素等。另外，具有雌激素样作用的非甾体作用的非甾体类药物，如己物，如己烯雌酚雌酚（diethylstilbestroldiethylstilbestrol）和己和己烷雌雌酚酚（hexestrolhexestrol）等等。雌激素类药及抗雌激素类药雌激素类药1对未成年女性，雌激素能促未成年女性，雌激素能促进女性性征的女性性征的发育和性器官的最后成熟。育和性器官的最后成熟。2 2对成年成年妇女，女，继续保持女性性征。在黄体保持女性性征。在黄体酮协同作用下，使子同作用下，使子宫内膜内膜产生周期性生周期性变化，化，形成月形成月经周期，并增周期，并增强子子宫平滑肌平滑肌对缩宫素素的敏感性。的敏感性。还可使阴道上皮增生，浅表可使阴道上皮增生，浅表层细胞角化。胞角化。雌激素类药 生理及药理作用3 3较大大剂量的雌激素可抑制排卵。也可抑制乳量的雌激素可抑制排卵。也可抑制乳汁分泌。此外，汁分泌。此外，还有有对抗雄激素的作用。抗雄激素的作用。4 4影响水影响水盐代代谢。增加骨骼的。增加骨骼的钙盐沉沉积，加速，加速骨骨骺闭合。合。对青春期生青春期生长发育有促育有促进作用。作用。可降低糖耐量，影响血脂，降低低密度脂蛋可降低糖耐量，影响血脂，降低低密度脂蛋白和胆固醇，增加高密度脂蛋白。白和胆固醇，增加高密度脂蛋白。雌激素类药 生理及药理作用 Estradiol口服吸收率低，故口服吸收率低，故须注射注射给药。其代。其代谢物大部分以物大部分以结合型合型经肾排出，部分排出，部分经胆汁排泄，并胆汁排泄，并可形成肝可形成肝肠循循环。血。血浆蛋白蛋白结合率合率50%50%以上。以上。炔雌醇和己炔雌醇和己烯雌酚等合成品在肝内破坏雌酚等合成品在肝内破坏较慢，口服慢，口服效果效果较好，作用好，作用较持久。持久。雌激素的雌激素的酯化物及其油溶液制化物及其油溶液制剂肌内注射吸收肌内注射吸收缓慢，慢，可延可延长作用作用时间。炔雌。炔雌醚口服一次作用可口服一次作用可维持持7 71010天。天。雌激素类药 体内过程1 1卵巢功能不全和卵巢功能不全和闭经 2 2功能性子功能性子宫出血出血 3 3绝经期期综合征合征4 4回乳回乳5 5晚期乳腺癌晚期乳腺癌 6 6前列腺癌前列腺癌7 7避孕避孕 8 8其他其他 老年性骨老年性骨质疏松、青春期痤疏松、青春期痤疮等。等。雌激素类药 临床应用1 1常常见食食欲欲不不振振、恶心心。从从小小剂量量开开始始，逐逐渐增增量量，可减可减轻反反应。2 2长期期大大量量应用用可可引引起起子子宫内内膜膜过度度增增生生及及子子宫出出血。故有子血。故有子宫出血出血倾向及子向及子宫内膜炎者慎用。内膜炎者慎用。3 3大大剂量量引引起起水水钠潴潴留留而而导致致水水肿。肝肝功功能能不不良良者者可致胆汁淤可致胆汁淤积性黄疸。性黄疸。4.4.高血高血压、肾功能不良者慎用或禁用。功能不良者慎用或禁用。雌激素类药 不良反应 Clomifene与与diethylstilbestrol的的化化学学结构构相相似，似，为三苯乙三苯乙烯衍生物衍生物 Clomifene有有较强的的抗抗雌雌激激素素作作用用和和较弱弱的的雌雌激激素素活活性性，为雌雌激激素素受受体体的的部部分分激激动药。它它能能促促进腺垂体分泌促性腺激素，腺垂体分泌促性腺激素，诱发排卵。排卵。临床床用用于于功功能能性性不不孕孕症症、功功能能性性子子宫出出血血、月月经不不调、乳房、乳房纤维囊性疾病和晚期乳腺癌等。囊性疾病和晚期乳腺癌等。长期期大大剂量量应用用可可引引起起卵卵巢巢肥肥大大，一一般般停停药后后可恢复。卵巢囊可恢复。卵巢囊肿者禁用。者禁用。抗雌激素类药 氯米芬（clomifene）Tamoxifen有有较强的的抗抗雌雌激激素素作作用用和和较弱弱的的雌雌激激素素活活性性。能能抑抑制制乳乳腺腺癌癌细胞胞的的生生长，其其作作用用机机制制可可能能是是tamoxifen在在乳乳腺腺癌癌细胞胞内内能能与与estradiol竞争争性性与与雌雌激激素素受受体体结合合，抑抑制制依依赖雌激素才能持雌激素才能持续生生长的的肿瘤瘤细胞。胞。临床床常常用用于于治治疗乳乳腺腺癌癌，对绝经后后妇女女晚晚期期乳乳腺腺癌癌有有特特效效。最最常常见不不良良反反应包包括括潮潮红、恶心心、呕吐等。呕吐等。抗雌激素类药他莫西芬（tamoxifen）天然孕激素主要由黄体分泌的天然孕激素主要由黄体分泌的黄体黄体酮 （progesteroneprogesterone）。）。临床上常用的床上常用的为人工合成品，按化学人工合成品，按化学结构可分构可分为两两类：17-17-羟孕孕酮类，如甲，如甲羟孕孕（medroxyprogesteronemedroxyprogesterone）、甲地孕）、甲地孕酮（megestrolmegestrol）、）、氯地孕地孕酮（chlormadinonechlormadinone）、已）、已酸孕酸孕酮（hydroxyprogesterone caproatehydroxyprogesterone caproate）；）；19-19-去甲睾去甲睾酮类，如炔，如炔诺酮（norethisteronenorethisterone）、）、双醋炔双醋炔诺酮（etynodiol diacetateetynodiol diacetate）、炔）、炔诺孕孕酮（norgestrelnorgestrel）等。）等。孕激素类药及抗孕激素类药孕激素类药1 1促促进子子宫内膜增生内膜增生 2 2抑制子抑制子宫收收缩3 3促促进乳腺腺泡乳腺腺泡发育育 4 4抑制排卵抑制排卵 5 5利尿利尿6 6升高体温升高体温孕激素类药生理及药理作用 l Progesterone口口服服后后，经胃胃肠和和肝肝内内迅迅速速破破坏坏，故需内注射或舌下故需内注射或舌下给药。l 大大部部分分与与血血浆蛋蛋白白结合合。其其代代谢产物物主主要要是是孕孕二二醇，多与葡萄糖醇，多与葡萄糖醛酸酸结合，合，经肾排出。排出。l 人人工工合合成成的的 norethisterone、megestrol等等，在在肝肝脏破破坏坏较慢慢，可可以以口口服服。Medroxyprogesterone和和megestrol的的微微结晶晶混混悬液液和和hydroxyprogesterone hydroxyprogesterone caproatecaproate的的油油溶溶液液肌肌内内注注射，由于局部吸收射，由于局部吸收缓慢而慢而发挥长效作用效作用。孕激素类药体内过程1 1功能性子功能性子宫出血出血 2 2痛痛经和子和子宫内膜异位症内膜异位症 3 3先兆流先兆流产和和习惯性流性流产 4 4子子宫内膜腺癌内膜腺癌 5 5前列腺肥大和前列腺癌前列腺肥大和前列腺癌孕激素类药临床应用 较少少，偶偶见恶心心、呕呕吐吐、头晕、乳乳房房胀痛痛及及腹腹痛痛等。等。长期期应用用，可可使使子子宫内内膜膜萎萎缩，月月经量量减减少少，并并易易发生阴道真菌感染。生阴道真菌感染。大大剂量量19-19-去去甲甲睾睾酮类可可致致肝肝功功能能障障碍碍。大大剂量量progesteroneprogesterone可引起胎儿生殖器畸形。可引起胎儿生殖器畸形。孕激素类药不良反应 凡凡能能干干扰孕孕酮合合成成和和阻阻断断孕孕酮作作用用的的药物物统称称为抗孕激素抗孕激素类药。包包括括：孕孕酮受受体体阻阻断断药，如如米米非非司司酮（mifepristone）、孕孕三三烯酮（gestrinone）；3-3-羟甾甾脱脱氢酶（3-SDH3-SDH）抑抑制制药，如如达达 那那 唑（danazol）、曲曲 洛洛 司司 坦坦（trilostane）、环氧氧司司坦坦（epostane）和和阿扎斯丁（阿扎斯丁（azastene）。）。孕激素类药及抗孕激素类药抗孕激素类药THANK YOUSUCCESS2024/1/31 周三21.Mifepristone为norethisterone的衍生物，的衍生物，为孕激素受体的阻断孕激素受体的阻断药。Mifepristone能拮抗能拮抗progesterone对子子宫内膜内膜的作用，的作用，导致内膜脱落和月致内膜脱落和月经出出现，发挥抗着抗着床作用。床作用。还可抑制垂体促性腺激素的合成、分可抑制垂体促性腺激素的合成、分泌并抑制排卵。另外，泌并抑制排卵。另外，还具有抗糖皮具有抗糖皮质激素活激素活性及性及较弱的雄激素活性。弱的雄激素活性。主主要要用用于于抗抗早早孕孕、房房事事后后避避孕孕和和诱导分分娩。娩。不不良良反反应少少，少少数数患患者者可可发生生子子宫严重重出出血血，偶有腹痛、偶有腹痛、恶心、呕吐、皮疹等。心、呕吐、皮疹等。抗孕激素类药米非司酮（mifepristone）天然的雄激素主要是由睾丸天然的雄激素主要是由睾丸间质细胞分泌的胞分泌的睾睾酮（testosterone）。临床多用人工合成的睾床多用人工合成的睾酮衍生物，如甲睾衍生物，如甲睾酮（methyltestosterone）、丙酸睾丙酸睾酮（testosterone propionate）、氟甲睾氟甲睾酮（fluoxymesterone）及苯乙酸睾及苯乙酸睾酮（testosterone phenylacetate）等等。雄激素药和同化激素类药雄激素类药1 1生生殖殖系系统 促促进男男性性生生殖殖器器官官和和第第二二性性征征的的发育。育。2 2同同化化作作用用 促促进蛋蛋白白质的的合合成成（同同化化作作用用），抑抑制制蛋蛋白白质的的分分解解（异异化化作作用用），使使肌肌肉肉增增长，体重增加，降低氮体重增加，降低氮质血症。血症。3 3骨骨髓髓造造血血功功能能 较大大剂量量的的雄雄激激素素可可以以刺刺激激骨骨髓造血功能，特髓造血功能，特别是是红细胞生胞生长加速加速。雄激素类药 生理及药理作用 Testosterone口口服服吸吸收收后后大大部部分分在在肝肝内内迅迅速速破破坏坏而失效。而失效。临床床用用其其油油剂肌肌内内注注射射，用用其其片片剂植植于于皮皮下下，缓慢吸收，作用可慢吸收，作用可长达达6 6周。周。其主要代其主要代谢产物与葡萄糖物与葡萄糖醛酸酸结合，随尿排出合，随尿排出。Methyltestosterone不不易易被被肝肝脏破破坏坏，可可口口服服，也可舌下也可舌下给药。雄激素类药 体内过程1 1睾丸功能不足睾丸功能不足2 2功能性子功能性子宫出血出血3 3乳腺癌、卵巢癌和子乳腺癌、卵巢癌和子宫肌瘤肌瘤 4 4再生障碍性再生障碍性贫血血雄激素类药 临床应用 女性患者女性患者长期期应用可引起男性化。用可引起男性化。偶偶见胆汁淤胆汁淤积性黄疸。性黄疸。因因雄雄激激素素有有水水钠潴潴留留作作用用，故故肾炎炎、肾病病综合合征征、高高血血压及及心心力力衰衰竭竭患患者者慎慎用用。孕孕妇及及前前列列腺癌患者禁用。腺癌患者禁用。雄激素类药 不良反应 同同化化激激素素类药如如苯苯丙丙酸酸诺龙（nandrolone phenylpropionate）、司司坦坦唑醇醇（stanozolol）及及美美雄雄酮（methandienone，去去氢甲睾甲睾酮）等）等。主主要要用用于于蛋蛋白白质吸吸收收不不足足或或分分解解亢亢进或或蛋蛋白白质损失失过多多的的患患者者。也也可可用用于于糖糖皮皮质激激素素引引起的起的负氮平衡。氮平衡。长期期应用用可可引引起起水水钠潴潴留留，女女性性患患者者可可发生生男男性性化化，偶偶见胆胆汁汁淤淤积性性黄黄疸疸。肾炎炎、心心力力衰衰竭竭及及肝肝功功能能不不良良者者慎慎用用。孕孕妇、高高血血压及及前列腺癌患者禁用。前列腺癌患者禁用。雄激素药和同化激素类药同化激素类药 避避孕孕药（contraceptives）是是指指阻阻碍碍受受孕孕或或防防止止妊妊娠的一娠的一类药物。物。目目前前应用用的的主主要要女女性性避避孕孕药，如如按按规定定用用药，其避孕率可达其避孕率可达99%99%以上。以上。避孕药1 1短短效效口口服服避避孕孕药 从从月月经周周期期第第5d5d开开始始，每每晚晚服服药1 1片片，连服服2222天天，不不能能间断断。一一般般于于停停药后后2 24 4天天就就可可以以发生生撤撤退退性性出出血血，形形成成人人工工月月经周期。周期。2 2长效效口口服服避避孕孕药 是是以以长效效雌雌激激素素类药物物quinestrol为 主主，配配 伍伍 不不 同同 孕孕 激激 素素 类 如如norethisterone或或chlormadinone等等而而成成的的复复方片方片剂。每月服一次，成功率。每月服一次，成功率为98.3%98.3%。主要抑制排卵的避孕药 3 3长效注射避孕效注射避孕药复复方方甾甾体体长效效注注射射剂：如如hydroxyprogesterone caproate complex injections，单 纯 孕孕 激激 素素 长 效效 注注 射射 剂：将将methyljorogesterone（150 mg）做做成成微微晶晶水水混混悬液液，首首次次在在月月经周周期期第第5 5天天注注射射，每每3 3个个月月注射注射1 1次。次。Although oral contraceptives are used primarily to prevent pregnancy,they also have significant health benefits beyond contraception4.4.缓 释 剂 将将 孕孕 激激 素素（progesterone、medroxyprogesterone、megestrol、norgestrel和gestrinone等等）放放在在以以硅硅橡橡胶胶为材材料料制制成成的的胶胶囊囊、阴阴道道环、宫内内避避孕孕器器内内，分分别植植入入皮皮下下，或或置置入入阴阴道道和和宫腔腔内内，使使药物物缓慢慢释出，出，发挥长效避孕作用。效避孕作用。5.5.多多相相制制剂 如如northisterone双双相相片片、三三相相片片和和norgestrel三相片。三相片。1 1类早孕反早孕反应2 2子子宫不不规则性出血或性出血或闭经 3 3乳汁减少、乳房乳汁减少、乳房肿块 4 4凝凝血血功功能能亢亢进 可可诱发血血栓栓性性静静脉脉炎炎、肺肺栓栓塞等，塞等，应予注意。予注意。主要抑制排卵的避孕药 不良反应1.1.肝肝药酶诱导剂,如如phenobarbital、phenytoin sodium及rifampicin等等,可可加加速速甾甾体体避避孕孕药在在肝肝内代内代谢，进而影响避孕效果。而影响避孕效果。2.2.长期期口口服服广广谱抗抗生生素素，如如ampicillin，可可减减少少肠道道菌菌丛，而而抑抑制制肠道道中中雌雌激激素素结合合物物的的水水解解，妨碍雌激素妨碍雌激素肠道重吸收，可能影响避孕效果。道重吸收，可能影响避孕效果。3 3抗抗凝凝血血药，如如双双香香豆豆素素类，合合用用可可降降低低双双香香豆豆素素类药的抗凝血作用。的抗凝血作用。4 4避避孕孕药可可使使三三环类抗抗抑抑郁郁药代代谢减减慢慢,合合用用时宜减少后者宜减少后者剂量。量。主要抑制排卵的避孕药 药物相互作用 也也称称探探亲避避孕孕药，主主要要使使子子宫内内膜膜发生生各各种种功功能能和形和形态变化，使之不利于受精卵着床。化，使之不利于受精卵着床。一一般般于于同同居居当当晚晚或或事事后后服服用用，1414日日以以内内必必须连服服1414片片，如如超超过1414日日，应接接服服I I号号或或IIII号号口口服服避避孕孕药。主主要要优点点是是其其应用用不不受受月月经周周期期的的限限制制，均均可可影影响受精卵着床。响受精卵着床。抗着床避孕药 gossypol是是棉棉花花根根、茎茎和和种种子子中中所所含含的的一一种种黄黄色色酚酚类物物质。作作用用于于睾睾丸丸细精精管管的的生生精精上上皮皮，使使精精子子数数量量减减少少，直至无精子，停直至无精子，停药后可逐后可逐渐恢复。恢复。不不良良反反应较少少见。极极少少人人发生生低低血血钾无无力力症症状状。长期期使使用用能能产生生永永久久性性不不育育，因因而而限限制制其其推推广广使使用。用。男性避孕药 棉酚（gossypol）本章参考及推荐阅读文献：1.McDonnell D P and Norris J D.Connections and Regulation of the Human Estrogen Receptor.Science,2002，296：164216442.Castrillon D H,Miao L L,Kollipara R.Suppression of Ovarian Follicle Activation in Mice by the Transcription Factor Foxo3a.Science,2003,301:215218复习思考题1.1.简述雌激素的述雌激素的临床床应用。用。2.2.简述孕激素的述孕激素的临床床应用。用。3.3.简述口服避孕述口服避孕药的分的分类和不良反和不良反应。第第 34 34 章学章学习结束束ENDEND！下一章下一章主菜主菜单前一章前一章THANK YOUSUCCESS2024/1/31 周三40.