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GIST诊治现状胃肠间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor,GIST)：最常见的胃肠道间叶源性肿瘤这类肿瘤由突变的KIT和PDGFRA基因所驱动，镜下为梭形细胞或类上皮细胞，并且大部分（90-95）表达KIT受体酪氨酸激酶（CD117）全球发病率大概为14.5例/100万人，患病率129例/100万人胃肠间质瘤临床特点发病年龄:平均约40-80岁症状:非特异性腹痛腹痛 (20(2050%)50%)消化道出血消化道出血 (20(2050%)50%)消化道梗阻消化道梗阻 (10%)(10%)许多间质瘤是没有症状的许多间质瘤是没有症状的 (20%)(20%)原发部位食道食道 5%5%胃胃:65%65%小肠小肠:25%:25%大肠大肠:5-15%5-15%网膜网膜,肠系膜肠系膜:5%5%转移部位肝肝:54-65%腹膜腹膜:20-21%肺、骨肺、骨:2-6%淋巴结淋巴结:罕见罕见胃肠道间叶来源的肿瘤以CD117 为主的一组免疫组化检测结果(DOG1)GIST阳性DesminActin平滑肌肿瘤S-100神经鞘瘤阴性KIT 基因和PDGFRA基因检测阳性阳性阴性阴性GIST有突变无突变野生型GIST或其他肿瘤病理诊断流程病理共识:CD117染色阴性的GIST的诊断对于于组织学符合典型学符合典型GISTGIST、CD117-CD117-的的肿瘤，必瘤，必须交由交由专业分子生物学分子生物学实验室室检测存在存在KITKIT或或PDGFRAPDGFRA基因的突基因的突变，才能，才能作出作出GISTGIST的的诊断断 对于于组织学学符符合合典典型型GISTGIST、CD117-CD117-、KITKIT或或PDGFRAPDGFRA基基因因无无突突变的的病病例例，在在排排除除其其他他肿瘤瘤（如如平平滑滑肌肌肿瘤瘤、神神经源源性性肿瘤等）后也可作出瘤等）后也可作出GISTGIST的的诊断断 GIST发生的关键事件8085%57%细胞膜细胞浆Exon11(67.5%)Exon9(11%)Exon13(0.9%)Exon17(0.5%)Exon18(6.3%)KITPDGFRAExon14(0.3%)Exon12(0.9%)总突变率:87.4%功能获得性突变导致酪氨酸激酶持续结构性异常活化不依赖配体的受体激酶活化下游细胞信号传导通路激活1998年2003年基因突变多数情况下，激多数情况下，激酶基因突基因突变是主要的致瘤事件是主要的致瘤事件KITKIT：8080-85%-85%1 1PDGFRAPDGFRA：7 72 2野生型（无法野生型（无法检测到的突到的突变）：）：10-15%10-15%KITKIT与与PDGFRAPDGFRA基因的突基因的突变是互相排斥的是互相排斥的只存在某一个外只存在某一个外显子的突子的突变，尚未有同，尚未有同时存在两个及两个以上外存在两个及两个以上外显子子突突变的的报道道突突变形式表形式表现为编码框架内密框架内密码子的子的错义点突点突变、缺失和插入、缺失和插入1.CorlessCLetal.J Clin Oncol.2004;22:3813-3825.2.HeinrichMCetal.Science.2003;299:708-710.3.TrentJCetal.Curr Opin Oncol.2006;18:386-395.突变检测的必要性鉴别诊断，预测恶性程度鉴别诊断，预测恶性程度预测靶向药物治疗效果预测靶向药物治疗效果不同位点突变对药物的治疗反应不同不同位点突变对药物的治疗反应不同伊马替尼伊马替尼耐药患者的检测结果耐药患者的检测结果原发原发伊马替尼伊马替尼耐药常见于耐药常见于KIT exon 9 和和PDGFRA exon 18突变突变继发耐药则多发生于继发耐药则多发生于KIT exon 11的二次突变的二次突变GIST的恶性程度评价GIST的恶性程度评价GIST潜在恶性，目前暂未确定有完全良性潜在恶性，目前暂未确定有完全良性的的GIST约约30%左右的左右的GIST是明确恶性是明确恶性复发、转移性复发、转移性GIST明显浸润性生长的明显浸润性生长的GIST原发局限性原发局限性GIST术后，常以恶性危险度去术后，常以恶性危险度去评价肿瘤的复发风险评价肿瘤的复发风险2008年改良的NIH危险度评估危险度分级肿瘤大小（CM）核分裂数/50HPF原发肿瘤部位极低5胃5.1-10.05胃高任意任意肿瘤破裂10任意任意部位任意10任意部位55任意部位2.1-5.05非胃5.1-10.05非胃GIST的治疗GIST的治疗情况GIST是近十年诊治进展最快的实体瘤之一治疗上经历了单纯手术治疗靶向药物治疗综合治疗个体化治疗局限性GIST治疗局限性胃肠间质瘤：足够切缘的完整切除不需要淋巴清扫伊马替尼术前治疗 适应证：不能手术切除的局限性不能手术切除的局限性GISTGIST可能难以获得阴性切缘可能难以获得阴性切缘可能需要多脏器联合切除可能需要多脏器联合切除术后发生并发症风险高术后发生并发症风险高估计术后会严重影响相关脏器功能（如人造肛门等）估计术后会严重影响相关脏器功能（如人造肛门等）进展期GIST的治疗目标局限进展的GIST复发、转移GIST伊马替尼手术手术延长PFS和OS2.局限性GIST术前治疗的时间另外一例盆腔另外一例盆腔GIST患者患者术前术前IM治疗有效的情况下，仅治疗有效的情况下，仅6月肿瘤即再月肿瘤即再次增大次增大IM术前治疗的手术时机 伊马替尼最大反应时进行手术，通常这一时间是伊马替尼最大反应时进行手术，通常这一时间是6 6个月左右个月左右 治疗期间密切的影像学监测十分重要，在治疗最治疗期间密切的影像学监测十分重要，在治疗最大效应出现时，应及时切除肿瘤大效应出现时，应及时切除肿瘤 术前停用伊马替尼，使肠道水肿减轻，造血功能术前停用伊马替尼，使肠道水肿减轻，造血功能恢复恢复 术后只要患者能耐受口服药，应尽早恢复伊马替术后只要患者能耐受口服药，应尽早恢复伊马替尼治疗尼治疗局限性GIST术前辅助治疗的注意事项必须获得病理确诊必须获得病理确诊GISTGIST尽可能在伊马替尼使用前进行尽可能在伊马替尼使用前进行KITKIT和和PDGFRAPDGFRA突变检测突变检测胃胃GISTGIST某些突变类型某些突变类型IMIM表现耐药：表现耐药：PDGFRA PDGFRA D842VD842V预测新辅助治疗的效果预测新辅助治疗的效果辅助治疗问题GIST患者原发肿瘤切除（尤其是高危GIST患者）后复发率高1,2伊马替尼在晚期GIST中证实其高效、低毒、服用方便2伊马替尼辅助治疗研究1原发GIST切除3cm：ACOSOGZ9001III期研究3高危患者：ACOSOGZ9000II期研究SSGXVIII/AIOIII期研究（IM辅助治疗1年vs3年）EORTC62024III期研究（IM辅助治疗0年vs2年）正在进行的研究：PERSIST-5II期研究（单组，IM辅助治疗5年）ACOSOG，美国外科医师协会肿瘤学研究组；EORTC，欧洲癌症研究与治疗组织；IM，伊马替尼；SSG，斯堪的纳维亚肉瘤协作组。1.EisenbergBLet al.Ann Surg Oncol.2004;11:465475.2.EisenbergBLet al.Expert Opin Pharmacother.2003;4:869874.3.DeMatteoRPet al.Lancet.2009;373:10971104.伊马替尼辅助治疗理论依据ACOSOGZ9001试验18岁；局部原发GIST；KIT阳性；肿瘤3cm；完整切除术后1.DeMatteoRetal.Lancet 2009;373:109710425肿瘤大小Z9001试验亚组分析size3and6cmand10cmsize3and6cmand3and10cm,P=0.00016and10cm，两组RFS差别最大2010年ASCOZ9001III期研究结果更新713例患者随机接受1年的格列卫辅助治疗513例有完整病理资料并进行了基因突变检测例有完整病理资料并进行了基因突变检测结果：大多数患者（68%）存在）存在KIT 外显子外显子11突变突变多因素分析显示，安慰剂组RFS的独立预测因素有小肠小肠部位部位GIST(P=0.0267,HR2.08)、肿瘤大小肿瘤大小(P=0.0026,HR1.70)、核分裂数核分裂数(P0.0001,HR17.07)、存在存在KIT外外显子显子11 突变突变(P=0.042,HR2.97)39%的患者核分裂数较高(5/50高倍镜视野HPF)Corlesset al.,2010ASCOConference,Abs#10006总结：突变亚型决定酪氨酸激酶抑制剂的疗效Z9001试验研究者认为伊马替尼辅助治疗1年能使中高危GIST患者获益，而药物安全性良好。KIT外显子11突变患者可以从辅助治疗中获益，而野生型患者则无效。至于KIT外显子9突变的患者能否从辅助治疗中获益，仍需要更多临床数据进一步验证。ORR，总体有效率；PR，部分缓解。1.HeinrichMCetal.Hum Pathol.2002;33:484-495.2.CorlessCLetal.Proc Am Assoc Cancer Res.2003;44:881-882.AbstractR4447.3.Debiec-RychterMetal.Eur J Cancer.2006;42:1093-1103.4.HeinrichMCetal.J Clin Oncol.2003;21:4342-4349.5.CorlessCLetal.J Clin Oncol.2005;23:5357-5364.6.CorlessCLetal.J Clin Oncol.2004;22:3813-3825.7.ZalcbergJRetal.Eur J Cancer.2005;41:1751-1757.8.BlankeCDetal.J Clin Oncol.2008;26:626-632.伊马替尼治疗12个月一项开放性III期研究伊马替尼治疗36个月随访随访随机化分配1:1分层：1）R0切除，无肿瘤破裂2）R1切除或肿瘤破裂辅助1年对比3年：SSGXVIII/AIO研究：研究设计JoensuuHet al.J Clin Oncol.2011;29(suppl).AbstractLBA1.N=400风险患者数（n=397）伊马替尼治疗36个月198184173133823980伊马替尼治疗12个月19917713788492710060.1%47.9%86.6%65.6%36个月12个月HR，0.46（95%CI0.320.65）P12w52.6%9.1%客观反应率4.5%1.5%CR00PR4.5%1.5%SD(至少一次评估)71.4%33.3%PD21.1%63.6%GRIDstudy:Regorafenib三线治疗IM&SU进展的GIST,ResponserateRegorafenib:突变类型与治疗反应PrimaryMutationMedianPFSNPlaceboRegorafenibExon11511.1m5.6mExon9150.9m5.4m手术在晚期GIST治疗中的应用手术在晚期GIST治疗中的应用NCCN2010V2首次总结了GIST的手术原则，包括原发局限的GIST和复发转移GIST的切除问题仅建议系统治疗下局限性进展的病例以及局限进展期患者经过术前IM治疗降期后的病例适用手术手术在晚期GIST治疗中的应用晚期晚期GISTGIST靶向治疗联合手术切除是否优于单纯靶靶向治疗联合手术切除是否优于单纯靶向治疗，目前仍未有循证医学证据支持向治疗，目前仍未有循证医学证据支持期待师英强教授牵头的全国多中心试验的结果期待师英强教授牵头的全国多中心试验的结果然而，在基于以下推测，手术在晚期然而，在基于以下推测，手术在晚期GISTGIST的作用的作用应该得到重视应该得到重视靶向治疗有效或稳定后，适时手术切除病灶达到减瘤，靶向治疗有效或稳定后，适时手术切除病灶达到减瘤，可能对患者有益可能对患者有益 靶向治疗下大部分病灶被控制良好，仅孤立病灶的进展，手术可靶向治疗下大部分病灶被控制良好，仅孤立病灶的进展，手术可能延缓伊马替尼的耐药时间，延长能延缓伊马替尼的耐药时间，延长PFS PFS 在某些紧急状况下应及时手术：如出血，穿孔，梗阻在某些紧急状况下应及时手术：如出血，穿孔，梗阻靶向药物联合手术治疗晚期GISTRautCP,etal.JClinOncol2006:232531.疾病控制疾病控制局限性进展局限性进展全面性进展全面性进展PFSOSN=69进展期GIST靶向治疗后接受手术治疗，显示术前药物治疗反应是术后PFS和OS的唯一影响因素手术在晚期GIST治疗中的应用尽管尽管NCCN2010V2中对转移性中对转移性GIST手术建手术建议的适用范围相当保守，但专家委员会报议的适用范围相当保守，但专家委员会报告中（告中（Task force）还有一句，属于预防并）还有一句，属于预防并发症的手术：发症的手术：Surgery should also be considered for patients with impending emergencies,such as those with signifcant cystic degeneration at potential risk for perforation.姑息手术在晚期GIST治疗中的应用经过严格的筛选，姑息减状手术应可应用经过严格的筛选，姑息减状手术应可应用于全身情况尚能耐受手术，预期寿命较长，于全身情况尚能耐受手术，预期寿命较长，预计手术能显著改善病人生活质量的情况预计手术能显著改善病人生活质量的情况 最佳适应证可能为经药物治疗后肿瘤囊性最佳适应证可能为经药物治疗后肿瘤囊性变而体积显著增大者，这类肿瘤有自发破变而体积显著增大者，这类肿瘤有自发破裂的危险裂的危险