腹泻指南和益生菌在AAD的应用PPT课件.ppt

儿童急性感染性腹泻病临床实践指南工作组 2014年年6月月22日日 苏州州 武武庆斌斌中国儿童急性感染性腹泻病中国儿童急性感染性腹泻病临床床实践指南践指南1-感染性腹泻病发病率高 -我国人口的腹泻病发病率在0.17-0.70次/人年，5岁以下儿童则在 2.50-3.38次/人年之间临床上常伴或不伴呕吐、恶心、发热、腹痛未经治疗的急性腹泻病可能因为继发的水电解质紊乱而导致死亡 -全球每年约150万5岁以下儿童死于腹泻病，主要见于亚洲、非洲和拉丁美洲导致住院、腹泻迁延不愈、生长发育迟缓 康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 前言前言 2-儿童急性感染性腹泻通常由胃肠道病毒和细菌感染所致 -病毒：常见（轮状病毒、诺如病毒最为常见）-细菌：大肠埃希菌属、弯曲菌属、沙门菌属、志贺菌属常见）我国小儿腹泻病每年有2个发病季节高峰 -6、7、8月，主要病原为致泻性大肠埃希菌和痢疾杆菌 -10、11、12月，主要病原为轮状病毒康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 前言前言 3-治疗方法 -补液治疗（口服补液、静脉补液）-饮食治疗 -药物治疗抗生素抗病毒药物非特异的止泻药物康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 前言前言 微生微生态制制剂肠粘膜保粘膜保护剂消旋卡多曲消旋卡多曲锌维生素生素中中药4-康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 中国儿童腹泻病中国儿童腹泻病诊治方案制定治方案制定历史史 5-康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业6-腹泻病人早期应用ORS减少静脉补液减少腹泻病人抗生素滥用诊断口服补液原则和方法继续喂养原则补锌原则和方法康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 专家共家共识推行后推行后 取得取得取得取得成效成效成效成效意意意意见见比比比比较较一致一致一致一致7-专家共识里的一些内容引起较大争议 -腹泻合并重度脱水，静脉补液液体种类的选择 -去乳糖配方奶应用专家共识里没有针对性的指导意见 -药物治疗应用指正 -药物剂量康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 存在存在问题 8-康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 20112011年年9 9月月2 2日日_ _启启动会会9-10-l 中华医学会儿科学分会消化学组、感染学组l 专家：儿科消化病、儿科感染病、临床流行病学 -陈洁（浙江大学医学院儿童医院）、董永鋖（华中科技大学同济医学院同济医院）、董梅（北京协和医院）、方峰（华中科技大学同济医学院同济医院），龚四堂（广州妇女儿童医学中心）、黄瑛（复旦大学附属儿科医院）、黄永坤（昆明医科大学附属第一医院）、黄志华（华中科技大学同济医学院同济医院）、金玉（南京儿童医院）、钱渊（首都儿科研究所）、孙梅（中国医科大学附属盛京医院）、王宝西（第四军医大学唐都医院）、万朝敏（四川大学华西二院、中国循证医学中心）、武庆斌（苏州大学附属儿童医院）、许春娣（交通大学附属瑞金医院）、叶礼燕（南京军区福州总医院）、朱朝敏（重庆医科大学儿童医学院）、朱启镕（复旦大学附属儿科医院）康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 成立成立专家家组11-1.儿童急性腹泻病中度脱水扩容选择生理盐水还是混合液？何种混合液？2.病毒性腹泻是否需要抗病毒治疗？3.何种情况下应用抗生素？选择药物、剂量、疗程？4.是否需要去乳糖饮食？5.腹泻病人中如何应用微生态制剂？临床常用的菌株如双歧杆菌、乳杆菌、酪酸杆菌、布拉氏酵母菌的应用指征、用法是什么？6.蒙脱石应用指征是什么？具体用法？7.消旋卡多曲的应用指征是什么？如何应用？康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 提出提出临床床问题 12-对于上述问题分别检索文献收集证据，应用循证学方法进行证据评定关于诊断、口服补液、继续喂养、补锌治疗等已成为定论的、本临床实践指南将应用原有的共识和其他指南的证据康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 循循证分析分析 13-检索Pubmed，Cochrane，EMBASE，中国生物医学数据库（CBM），中国期刊全文数据库刊登的相关文献截至2012年6月康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 文献文献查询 14-根据采纳的证据来源的不同，循证证据分4级-A级：证据来源于同质随机对照试验（RCT）的系统评价或meta分析、单个RCT-B级：证据来源于多个高质量的队列研究的系统评价，多个高质量的队列研究、单个高质量的病例-对照研究或单个质量较差的随机对照试验-C级：证据来源于大样本的病例报道、质量差的单个队列研究或病例对照研究-D级：证据来源于专家意见康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 证据据评价价 SackettDL,StrausSE,RichardsonWSetal.Evidence-basedmedicine.HowtopracticeandteachEBM(secondedition).Edinburgh:ChurchillLivingstone2000;124015-证据评定形成初步推荐意见，然后采用开放式讨论，反复征求专家意见，形成推荐意见。推荐强度判定综合证据级别高低和利弊权衡两方面因素-强烈推荐烈推荐：证据强度A级或B级，且益处非常明显-推荐推荐：证据强度B级且益处明显，或某种条件下不可能进行高质量研究（证据强度C）DNA益处明显-选择：证据质量可疑或益处不明显-不推荐不推荐：缺乏证据且益处不明显康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 形成推荐意形成推荐意见 AmericanAcademyofPediatricsSteeringCommitteeonQualityImprovementandManagement.2004.Classifyingrecommendationsforclinicalpracticeguidelines.Pediatria114:87487716-康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业A A：很好的：很好的RCTRCT或人或人群的群的诊诊断性断性试验试验强强烈推荐烈推荐选择B B：RCTRCT和有局限的和有局限的诊诊断性断性试验试验和和观观察察性研究性研究C C：观观察性研究（病察性研究（病例例对对照和回照和回顾顾性性队队列）列）推荐推荐DD：专专家意家意见见，病例，病例报报道道选择选择不推荐不推荐 证证据据质质量量 利弊利弊优势优势 平衡利弊平衡利弊AmericanAcademyofPediatricsSteeringCommitteeonQualityImprovementandManagement.2004.Classifyingrecommendationsforclinicalpracticeguidelines.Pediatria114:87487717-急性腹泻病诊断脱水评估水样腹泻和炎性腹泻鉴别腹泻病因康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 诊断断 18-根据大便形状和次数作出判断-患儿大便形状改变（呈稀水便、糊状便、粘液脓血便）-大便次数增多-伴有/不伴有腹痛、呕吐、腹胀病程在2周以内康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 急性腹泻病的急性腹泻病的诊断断 19-脱水的评估：对于腹泻病患儿进行有无脱水和电解质紊乱的评估对中、重度脱水尽可能进行血钾、钠、氯检测和血气分析康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 脱水脱水评估估 20-康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 脱水程度脱水程度评估估 脱水程度脱水程度轻轻度度中度中度重度重度丢失体液（占体重%）5%5%-10%10%精神状态稍差烦躁、易激怒萎靡、昏迷皮肤弹性尚可差极差，捏起皮肤回复 2秒口唇稍干，口渴干燥明显干燥前囟、眼眶稍凹陷凹陷明显凹陷肢端温度正常稍凉四肢厥冷尿量稍少明显减少无尿脉搏正常增快明显增快血压正常正常或稍降降低或休克21-根据患儿粪便形状、粪常规检查结果分为水样腹泻和痢疾样腹泻-水样腹泻，粪常规检查未见白细胞，多为病毒或产毒素性细菌感染-炎性腹泻：粪便呈粘液脓性、脓血便，多为侵袭性细菌感染康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 水水样腹泻和炎性腹泻的腹泻和炎性腹泻的鉴别 22-根据粪便形状、发病季节、发病年龄以及流行情况初步估计病因对于急性感染性腹泻，保持足够血容量和纠正水电解质酸碱平衡紊乱优先于病因诊断对于免疫功能正常的病人出现急性水样腹泻24小时之内，无需粪便培养对于脱水、发热或粪便中带有血液和脓液的病人需要进行微生物检查康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 腹泻病因腹泻病因 23-补液治疗-口服-静脉饮食治疗补锌治疗药物治疗-抗生素-抗病毒-非特异性止泻药（益生菌、蒙脱石、消旋卡多曲）-中药康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 治治疗 24-口服口服口服口服补补液液液液l 证据据评定定-应用于治疗轻度、中度脱水（A级）-WHO-ORS（A级）或-低渗ORS（A级）康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 补液治液治疗 25-口服口服口服口服补补液液液液l 推荐意推荐意见-强烈推荐用于预防脱水和治疗轻度、中度脱水循证医学的证据显示口服补液方法与静脉输液一样有效，口服补液有效、性价比最高-强烈推荐低渗ORS，推荐WHO-ORS WHO-ORS和低渗ORS都有效 根据中国儿童的腹泻病因分析康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 补液治液治疗 26-口服口服口服口服补补液液液液l 推荐意推荐意见-从患儿腹泻开始，就给予口服足够的液体以预防脱水，给予ORS和其他清洁用水，在每次稀便后补充一定量的液体，直到腹泻停止6个月者，50ml6个月-2岁者，100ml2-10岁者，150ml10岁以上的患者随意康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 补液治液治疗 27-口服口服口服口服补补液液液液l 推荐意推荐意见-轻至中度脱水：应用ORS用量（ml）=体重（kg）（50-75）4h内服完4h后评估脱水情况康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 补液治液治疗 28-静脉静脉静脉静脉补补液液液液l 证据据评定定-静脉补液应用于重度脱水（A级）-静脉输液的液体采用含碱的糖盐混合液（C级）康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 补液治液治疗 29-静脉静脉静脉静脉补补液液液液l 推荐意推荐意见-强烈推荐静脉补液用于急性腹泻病合并重度脱水-推荐急性感染性腹泻重度脱水液体复苏时应用含碱的糖盐混合溶液康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 补液治液治疗 30-康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 补液方法液方法 年年年年龄龄龄龄第一第一第一第一阶阶段段段段（20ml/kg20ml/kg）第二第二第二第二阶阶段段段段（80ml/kg80ml/kg）12 12个月个月个月个月1 1小小小小时时6 6小小小小时时1212个月个月个月个月-5-5岁岁1 1小小小小时时5 5小小小小时时31-与感染性休克时体液“再分布”造成有效循环量减少不同，急性腹泻病肠道对钠、水吸收减少或分泌增加，大量水，电解质以及碱性物质从肠道丢失，造成体液减少，血容量绝对不足以及碱性物质减少。目前也尚无直接证据表明急性腹泻病重度脱水会引起应激性高血糖，相反，应用5%含糖液可减少低血糖的发生（证据评定：C级）急性腹泻病中度脱水应用含碱的糖盐混合液益处明显康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 静脉静脉补液液应用的液体用的液体 32-鼻鼻鼻鼻饲饲管管管管补补液液液液l 证据据评定：定：B级l 推荐意推荐意见-推荐应用于无静脉输液条件的重度脱水患儿-液体选择ORS，以20ml/（kg.h），总量不超过120ml/kg-每1-2小时评估脱水情况康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 补液治液治疗 33-l 证据据评定定-早期进食能够改善感染引起的肠内渗透压，缩短腹泻病程，改善患儿的营养状况（A级）-去乳糖饮食可以缩短患儿的腹泻病程（B级）康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 饮食治食治疗 34-l 推荐意推荐意见-急性腹泻期间补液开始后尽早恢复进食给予与年龄匹配的饮食，尽可能地保证热卡供应-婴幼儿继续母乳喂养-配方奶喂养者可选择应用低乳糖或无乳糖配方-年龄较大的儿童，饮食不加以限制-急性腹泻病治愈后额外补充因疾病所致的营养素缺失-不推荐含高浓度单糖的食物-不推荐进食脂肪含量高的食物康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 饮食治食治疗 35-l 证据据评定：定：A级l 推荐意推荐意见：推荐急性感染性腹泻病患儿进食后急即予以补锌治疗，小于6个月的患儿，每天补充元素锌10mg，大于6个月的患儿，每天补充元素锌20mg，共10-14d。元素锌20mg相当于硫酸锌100mg，葡萄糖酸锌140mg-急性腹泻时大便丢失锌增加，负锌平衡，组织锌减少，补锌治疗有助于改善急性腹泻病和慢性腹泻病的临床预后，减少腹泻病复发康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 补锌治治疗 36-l 证据据评定：定：-急性感染性腹泻通常不使用抗生素（C级）-对于炎性腹泻，疑似霍乱合并重度脱水、早产儿、合并免疫缺陷病的儿童应用抗生素治疗能改善临床症状、缩短感染病程、减少严重并发症发生率、降低死亡率（C级）康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 抗生素治抗生素治疗 37-l 推荐意推荐意见：-病毒性腹泻不推荐应用抗生素-细菌性腹泻，不推荐常规使用抗生素，因为大多数病原菌所致急性腹泻均是自限性的-炎性腹泻（粘液血便）患儿，疑似霍乱合并严重脱水、合并免疫缺陷病、早产儿以及合并有慢性疾病的儿童推荐应用抗生素治疗-关于针对病原应用何种抗生素，由于我国各地抗生素的耐药情况不一样，可根据粪培养结果和药敏结果，以及患儿临床情况康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 抗生素治抗生素治疗 38-l 证据据评定定：D级l推荐意推荐意见：尚无针对引起胃肠道感染的病毒的药物，抗病毒应用于急性腹泻病的治疗无证据，不推荐应用康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 抗病毒治抗病毒治疗 39-l 证据据评定定：某些益生菌治疗儿童急性感染性腹泻有效 -对病毒感染导致的水样腹泻具有显著疗效（A级）-在疾病早期给予疗效更明显（B级）-对侵袭性细菌导致的腹泻没有明显疗效（A级）-对于儿童抗生素相关性腹泻的治疗有效（D级）康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 益生菌制益生菌制剂 40-l 证据据评定定：-布拉氏酵母菌缩短儿童急性感染性腹泻病程，减少患儿住院时间（A级）-鼠李糖乳杆菌GG治疗急性水样腹泻缩短病程（A级）-其他乳杆菌（保加利亚乳杆菌、罗依乳杆菌、嗜酸乳杆菌）治疗急性腹泻可缩短病程（B级）-每日乳杆菌量与病程剂量依赖呈负相关（B级）-双歧杆菌联合乳杆菌、嗜热链球菌治疗儿童急性感染性腹泻可缩短病程（C级）治疗院内感染腹泻有效（C级）-酪酸梭菌治疗急性腹泻可能有效（D级）康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 益生菌制益生菌制剂 41-l 推荐意推荐意见：益生菌治疗儿童急性感染性腹泻病的疗效是中度的、菌株和剂量依赖性的（剂量大于1010-1011CFU），特别是对病毒导致的水样腹泻效果更好推荐益生菌应用于急性水样腹泻推荐在疾病的早期给予益生菌对侵袭性的细菌导致的炎性腹泻不推荐应用益生菌 对急性水样腹泻，强烈推荐应用布拉氏酵母菌、鼠李糖乳杆菌，推荐其他乳杆菌（保加利亚乳杆菌、罗伊乳杆菌、嗜酸乳杆菌）和双歧杆菌联合乳杆菌、嗜热链球菌，可选择酪酸梭菌对于抗生素相关性腹泻，推荐应用布拉氏酵母菌 康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 益生菌制益生菌制剂 42-l 证据据评定定：-蒙脱石治疗儿童急性水样腹泻可以缩短腹泻病程，减少腹泻排便次数和量，提高治愈率（A级）-与抗生素联合治疗细菌性痢疾提高治愈率（C级）l 推荐意推荐意见：-强烈推荐蒙脱石治疗急性水样腹泻病-推荐应用于炎性腹泻康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 蒙脱石蒙脱石 43-l 证据据评定定：-消旋卡多曲能明显缩短2月以上儿童急性水样腹泻病程（B级）-在最初24小时内能明显地控制腹泻症状（B级）l 推荐意推荐意见：-因证据显示结果口服消旋卡多曲能减少急性腹泻病程及频率，益处明显，推荐使用，作为口服补液盐的辅助治疗应用康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 消旋卡多曲消旋卡多曲 44-l 采用辩证方药、推拿、针灸等方法l 疗效有待于大规模临床试验验证，产生本土化证据康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 中医中中医中药 45-1.给患儿足够液体以预防脱水2.补锌治疗3.尽早恢复饮食4.对病情未好转以及出现下列任何症状的患儿必须及时送医院康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 急性感染性腹泻病的家庭治急性感染性腹泻病的家庭治疗原原则 腹泻腹泻腹泻腹泻剧剧烈，大便次数多或腹泻量大烈，大便次数多或腹泻量大烈，大便次数多或腹泻量大烈，大便次数多或腹泻量大不能正常不能正常不能正常不能正常饮饮食食食食频频繁呕吐，无法口服繁呕吐，无法口服繁呕吐，无法口服繁呕吐，无法口服给药给药者者者者高高高高热热（3 3月月月月3838以上，以上，以上，以上，3 3月月月月3939 以上）以上）以上）以上）脱水体征明脱水体征明脱水体征明脱水体征明显显：明：明：明：明显显口渴、眼凹、口渴、眼凹、口渴、眼凹、口渴、眼凹、烦烦躁易激怒、萎靡躁易激怒、萎靡躁易激怒、萎靡躁易激怒、萎靡便血便血便血便血年年年年龄龄 6 6个月，有慢性病史、有合个月，有慢性病史、有合个月，有慢性病史、有合个月，有慢性病史、有合并症状并症状并症状并症状46-l 工作工作组组和指南未涉及到任何利益关系和冲突和指南未涉及到任何利益关系和冲突康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业 利益关系和冲突申明利益关系和冲突申明 47-48-l抗生素相关性腹泻（Antibiotic-AssociatedDiarrhea，AAD）是指抗生素应用后2小时至2个月内发生的不能用其他原因解释的腹泻，腹泻次数超过2次/日，排出未成形大便2天。l多发生在抗生素治疗期间，部分儿童发生在停用抗生素1周左右。据统计AAD在抗生素停用5.33.5天后出现，腹泻平均持续时间43天。l艰难梭菌相关性腹泻（Clostridiumdifficile-associateddiarrhea，CDAD）是由艰难梭状芽孢杆菌引起的严重腹泻，主要通过毒素发生伪膜性肠炎，严重者可导致死亡。2.AAD介介绍定定义：49-抗生素相关性腹泻抗生素相关性腹泻(AAD,Antibiotic-AssociatedDiarrhea)AAD发生率国外：成人5%39%1-2儿童11%40%3-5国内：成人5.7%29.5%6婴幼儿4.72%58.3%7新生儿11.26%81McFarlandLV,etal.DigDis1998;16:292-3072WistromJ,etal.JAntimicrobChemother.2001;47:43-503ElstnerCL,etal.PediatrInfDis1983;2:364-3664TurckD,etla.JPediatrGastroenterolNutr2003;37:22-265KotowskaM,etal.AlimentPharmacolTher2005;21:583-5906郑松柏上海医学2005;28(12):1014-10177吴芝兰儿科药学杂志2008;14(4):17-198李金嫦中国医疗前言2009;4(15):10-1150-儿童儿童AAD发生率生率11%，年，年龄越小越小AAD发生率越高生率越高TurckD,etal.JournalofPediatricGastroenterologyandNutrition2003;37:22-26欧洲儿科消化营养肝病杂志(IF=2.183,2009)n=6/336n=9/253n=1/61P3次/天发生率(%)1月-15岁儿童AAD发生率的年龄比较51青霉素G+V(n=2/59)阿莫西林/克拉维酸(n=14/61)头孢菌素类(n=12/142)大环内酯类(n=6/75)甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲噁唑(n=2/32)阿莫西林/克拉维酸的AAD发生率最高TurckD,etal.JournalofPediatricGastroenterologyandNutrition2003;37:22-26P=0.003，组间比较650例上呼吸道感染患儿(1月-15岁)门诊连续5天抗生素治疗(8.61.4天)，观察治疗前和治疗后1周(15.22.2天)的AAD腹泻发生率；AAD定义为连续2天大便次数3次/天发生率(%)1月-15岁儿童AAD发生率的抗生素类别比较欧洲儿科消化营养肝病杂志(IF=2.183,2009)52AAD伴随着肠道优势菌属减少，肠杆菌增多，抗生素停药后15天恢复正常Source:YoungVB,etal.JournalofClinicalMicrobiology2004;March:1203-1206选择连续7天接受阿莫西林-克拉维酸治疗后发生AAD的受试者，分别在服用抗生素前24小时、服用后第4天，以及停用抗生素2周(抗生素首次服药后第24天)取受试者粪便测定主要菌属含量脆弱拟杆菌吉氏拟杆菌属肠杆菌属53-同时梭菌属IV和XIVa簇、双歧杆菌属减少，抗生素停用15天后恢复缓慢Source:YoungVB,etal.JournalofClinicalMicrobiology2004;March:1203-1206选择连续7天接受阿莫西林-克拉维酸治疗后发生AAD的受试者，分别在服用抗生素前24小时、服用后第4天，以及停用抗生素2周(抗生素首次服药后第24天)取受试者粪便测定主要菌属含量脆弱拟杆菌吉氏拟杆菌属肠杆菌属54-抗生素相关性腹泻(AAD)致病机理示意图正常肠道微生态接触抗生素后，肠道正常菌群遭到破坏(见图上白点)肠腔渗透压细胞间紧密链接短链脂肪酸炎症加重失衡的肠道菌群与条件致病菌感染(如,难辨梭菌)抗生素腹泻BouhnikY.GutMicroflora：DigestivePhysiologyAndPathology.2009:181-197.55-此外，抗生素导致肠道菌群失衡，破坏黏膜屏障，改变宿主免疫应答模式，提高宿主肠道炎症易感性WlodarskaM,FinlayBB.Nature2010;3(2):100-103抗生素导致肠腔菌群失衡，肠屏障保护性菌群被消灭；宿主肠黏膜免疫应答模式变化，感染易感性增高；肠腔内微生物相关分子模式(MAMPs)发生改变，这种变化被宿主肠上皮细胞(IEC)表面的模式识别受体(PRRs)所感知，这种肠上皮细胞(IEC)与肠道优势菌之间的相互作用关系发生变化，导致肠壁的杯状细胞分泌的间紧密联系蛋白量降低，增加了肠壁通透性1、肠腔菌群失衡，导致抗生素相关性腹泻2、破坏黏膜屏障，细菌移位和肠源性感染3、改变肠黏膜免疫应答模式，提高感染易感性56-抗生素相关性腹泻(AAD)发病机制：1.应用抗生素可导致肠道菌群失调，利于病菌微生物的异常生长，发生率最高是艰难梭菌，还有金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、产气荚膜梭菌、沙门氏菌和克雷伯杆菌。2.2.抗生素所致正常菌群被破坏抗生素所致正常菌群被破坏,糖不能被糖不能被发酵成酵成短短链脂肪酸脂肪酸,初初级胆汁酸不能生成次胆汁酸不能生成次级胆汁酸胆汁酸,积滞在滞在肠腔可致渗透性腹泻。腔可致渗透性腹泻。3.3.抗生素所致的抗生素所致的变态反反应、毒性作用、毒性作用对粘膜具有粘膜具有直接侵害作用，如新霉素可致胃直接侵害作用，如新霉素可致胃肠道粘膜形道粘膜形态学学改改变,即粘膜即粘膜绒毛毛缩短、嗜酸短、嗜酸细胞浸胞浸润、上皮腺、上皮腺泡泡损伤等。等。57-4.抗生素本身药理学效应致肠道动力的改变，如红霉素是胃动素受体的兴奋剂等。宿主免疫调节机制、益生菌对致病菌直接拮抗和营养物质竞争等机制在抵制上述机制中发挥重要作用。国外的两项研究认为布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌和鼠李糖乳杆菌可通过激活免疫功能，抑制致病菌定植。58-目前对益生菌预防AAD和CDAD的有效性、作用机制和应用安全性研究报道较多，结论差异较大，目的是为临床防治AAD提出好的建议。59-益生菌防治益生菌防治 AAD&CDAD1消化道微生态系统介绍2专家家组共共识3AAD防治防治临床研究床研究未来研究的方向未来研究的方向460-肠道微生态承载着人类后天获得基因，参与人类正常生理和疾病病理过程，与人体健康密不可分肠道微生态种类1000-1500种110倍人体细胞总数2150倍人体基因总量11JunjieQin,etal.Nature2010;464(4):59-672CaniPD,DelzenneNM.Pharmacology&Therapeutics2011;130:202-212肠道微生态是被遗忘的人体特殊器官驱动消化系统成熟发育，营养素吸收 驱动免疫成熟发育，维持免疫稳态 与人体基因共同维持代谢稳态；61-人体在生长发育和疾病状态下肠道菌群的作用肠道菌群对人体健康的影响是终身性的。母体肠道菌群构成的外环境会影响胎儿出生前后。早期生活环境因素(如：出生方式，母乳或奶粉)和宿主基因影响着出生早期肠道和菌群的建立；哺乳期婴儿肠道菌群快速建立起来，肠道菌群多样性结构贯穿于儿童和成人。到了老年肠道中拟杆菌门降低，厚壁菌门增多。机体的体温调节，组织再生和修复等这些依赖于能量的生理过程均部分地依赖于肠道菌群的能量释放。某些环境因素(如：抗生素，饮食，压力，疾病和损伤)和宿主基因持续地影响着肠道菌群多样性和功能，间接地影响着宿主健康状况。肠道菌群破坏导致各种疾病：1)IBD，结肠癌，IBS;2)消化性溃疡，非酒精性脂肪肝，肥胖，代谢综合征；3）哮喘，湿疹，过敏症；4）分泌激素信号(GLP-1)影响宿主情感和行为；肠道菌群对于药物代谢，阻止致病菌繁殖也发挥作用；NicholsonJK,etal.Science.2012;336:1262-126762-2008荟萃分析：益生菌降低儿童AAD风险(51%)数据来源：MEDLINE,EMBASE,CENTRAL,CINAHL,AMED入组RCTs试验：10RCTs研究对象：018儿童益生菌：乳酸杆菌属、双歧杆菌属、链球菌属、布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌结论：益生菌显著降低儿童AAD发生率(51%)RR=0.4995%CI0.320.74JohnstonBC,etal.TheCochraneLibrary2008,Issue463-2009年荟萃分析：益生菌降低AAD风险(57%)SB:布拉氏酵母菌；布拉氏酵母菌；LGG:鼠李属乳酸杆菌鼠李属乳酸杆菌；BC:克劳氏芽孢杆菌；BL:长双歧杆菌；CB:酪酸梭菌M588；EF:粪肠球菌SF68；LA:嗜酸乳酸杆菌；LALB:嗜酸乳酸杆菌+保加利亚乳酸杆菌；LABL:嗜酸乳酸杆菌+长双歧杆菌；LABLa:嗜酸乳酸杆菌+雷特氏双歧杆菌；BLST:雷特氏双歧杆菌+嗜热链球菌；LSFOS:芽孢乳酸杆菌+寡聚果糖；LABI：嗜酸乳酸杆菌+婴儿双歧杆菌倾向于治疗组倾向于对照组LynneV,McFarland.Anaerobe2009;15:274-280厌氧菌杂志(IF=1.802,2009)25RCTsRR=0.43(95%CI0.31-0.58)64-中国实用儿科杂志有利于对照有利于益生菌合计(95%CI)RCTs研究益生菌组对照组事件合计事件合计权重相对危险比RR相对危险比RRM-H,固定模型,95%CIM-H,固定模型,95%CI2010年荟萃分析：益生菌降低AAD风险(64%)7RCTs(n=1114)RR=0.36(0.27-0.48)NNT=6.37(5.06-8.03)65-多中心多中心/随机随机/对照照/双盲双盲实验亿活活用于用于预防防CDD的复的复发60例CDD再次发作患者纳入124例CDD患者，随机分配到治疗组（抗生素+亿活1g/天）和对照组（标准抗生素治疗），疗程为4周CDD复发率CDD复发率P15天抗生素3天，开放开放，15天治疗95%感染难辨梭菌的患者症状缓解Surawicz,198913成人CDD（平均3.6复发）万古霉素，抗生素使用后5天开始使用Sb，开放，开放，30天治疗85%痊愈患者没有复发McFarland,1994124成人CDD（PMC）万古霉素和/或甲硝唑，双盲双盲，4周治疗40%复发率Surawicz,2000168大于18岁的成人，之前患过CDD高剂量抗生素，低剂量万古霉素和甲硝唑67%高剂量万古霉素Sb的复发率亿活用于活用于AAD临床科研概要表床科研概要表68-专家组研究共识2008年专家组对微生态制剂应用于医疗保健的证据进行研讨认为，门诊和住院患者应用益生菌预防AAD的等级为A，指出鼠李糖乳酸杆菌和布拉氏酵母菌被证明是有效的。专家小组对于预防CDAD和治疗复发难治性梭状芽胞杆菌的证据为B级，指出较好的菌株是L.鼠李糖乳酸杆菌GG和布拉氏酵母菌。69-世界胃肠病学组织（WGO）在2008年专家共识，认定S.布拉氏酵母菌或L鼠李糖乳杆菌对在接受抗生素治疗的成人或儿童能有效预防AAD。70-未来研究的方向未来研究的方向未来研究的重点主要是在预防AAD和CDAD方面哪一种菌株效果最好。试验适宜的干预剂量，建立完善的抗AAD和CDAD的安全记录，取得预防性治疗和费用之间的关系。由于目前研究得到的证据不完整，缺乏明确菌种的剂量和长期随访记录，对益生菌制品应有严格质量的监管。今后的工作应进行多中心大样本的研究，明确至菌株特异性。71-l 谢谢谢谢您耐心聆听您耐心聆听您耐心聆听您耐心聆听l 问题问题和和和和讨论讨论？康哲康哲康哲康哲康哲康哲药业药业药业72-