糖尿病治疗三重奏到八重奏.pptx

从三重奏到恶兆八重奏从三重奏到恶兆八重奏:新新2型糖尿病治疗模式型糖尿病治疗模式糖尿病治疗三重奏到八重奏1/64三三 重重 奏奏胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损高血糖高血糖葡萄糖葡萄糖摄取降低摄取降低肝糖生成肝糖生成增加增加糖尿病治疗三重奏到八重奏2/642型糖尿病自然病程型糖尿病自然病程肥胖肥胖肥胖肥胖-糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病低低低低 INS INS瘦瘦瘦瘦NGTNGT肥胖肥胖肥胖肥胖-糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病高高高高INSINS肥胖肥胖肥胖肥胖-IGTIGT肥胖肥胖肥胖肥胖-NGTNGT胰岛素介导胰岛素介导胰岛素介导胰岛素介导葡萄糖摄取葡萄糖摄取葡萄糖摄取葡萄糖摄取(mg/m(mg/m2 2min)min)300300250250200200150150100100DeFronzo&Felber Diabetes 37:667-687,1988Metabolism 39:1068-75,1990OGTTOGTT期间血浆胰期间血浆胰期间血浆胰期间血浆胰岛素均值岛素均值岛素均值岛素均值(U/ml)(U/ml)OGTT OGTT期间血浆血期间血浆血期间血浆血期间血浆血糖均值糖均值糖均值糖均值(mg/dl)(mg/dl)14014010010060602020400400300300200200100100NGT:正常糖耐量IGT:糖耐量异常INS：胰岛素糖尿病治疗三重奏到八重奏3/642 2型糖尿病型糖尿病 细胞功效衰竭自然病程细胞功效衰竭自然病程-细细胞胞衰衰竭竭在在2型型糖糖尿尿病病自自然然病病程程中中发发生生得得更更早早，且且比比以以前前所所意意识识到到更严重更严重糖尿病治疗三重奏到八重奏4/64圣安东尼奥代谢研究圣安东尼奥代谢研究和退伍军人遗传流行病学研究和退伍军人遗传流行病学研究 受试者受试者受试者受试者 例数例数例数例数 NGTNGT 318 318 IGT IGT 259 259 T2DM 201T2DM 201 受试者分为受试者分为:非肥胖非肥胖 if BMI 30 kg/m2 Gastaldelli,Ferrannini,Abdul-Ghani,DeFronzo,Diabetologia 47:31-39,;JCEM 90:493-500,Diabetes 55:1430-35,研究方法研究方法:OGTT 和胰岛素钳夹和胰岛素钳夹VAGES study:Veterans Administration Genetic Epidemiology Study糖尿病治疗三重奏到八重奏5/64IGT IGT 160160180180200200160160180180200200IGT IGT 血浆葡萄糖和胰岛素曲线下面积（血浆葡萄糖和胰岛素曲线下面积（AUC）04812葡萄糖葡萄糖 AUC(mmol/L 120 min)04812胰岛素胰岛素 AUC(pmol/L 120 min)CONCONCONCONT2DM T2DM Q1Q1Q2Q2Q3Q3Q4Q4Q1Q1Q2Q2Q3Q3Q4Q4T2DM T2DM 糖尿病治疗三重奏到八重奏6/64IGTIGT200200160160180180OGTT期间胰岛素分泌期间胰岛素分泌/胰岛素抵抗指数胰岛素抵抗指数(DISPOSITION Index 处置指数处置指数)302010040 INS/GLU IR非肥胖非肥胖NGTNGT100100120120140140肥胖组肥胖组2-小时血糖小时血糖(mg/dl)240240280280360360320400400400400T2DMT2DM糖尿病治疗三重奏到八重奏7/646-40-2246.54.04.55.05.56.02-2-小时血浆葡萄糖和胰岛素分泌小时血浆葡萄糖和胰岛素分泌小时血浆葡萄糖和胰岛素分泌小时血浆葡萄糖和胰岛素分泌/胰岛素抵抗指数之胰岛素抵抗指数之胰岛素抵抗指数之胰岛素抵抗指数之间对数正态相关性间对数正态相关性间对数正态相关性间对数正态相关性Ln I/G IR(ml/min kgFFM)Ln 2h-血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mg/dl)r=0.91p 0.00001T2DM IGT NGT 糖尿病治疗三重奏到八重奏8/64IGT(HBA1c=5.9%)IGT7.9%IGT(HBA1c=6.1%)T2DM12.6%糖尿病周围神经病变糖尿病周围神经病变(%):在在IGT人群发病率人群发病率 5-10%DPP Group,Diab Med 24:137-144,Diabetes Care 24:1148-53,;31:464-469,IGT 人群微血管并发症发病率人群微血管并发症发病率糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变(%):糖尿病治疗三重奏到八重奏9/64小结小结含有最大含有最大/几乎最大程度胰岛素抵抗几乎最大程度胰岛素抵抗细胞功效丢失细胞功效丢失 80%糖尿病视网膜病变发病率糖尿病视网膜病变发病率 10%IGT个体个体:糖尿病治疗三重奏到八重奏10/642 2型糖尿病型糖尿病 细胞衰竭预防细胞衰竭预防必须早期干预必须早期干预(IGT/IFG)应该针对已知促进应该针对已知促进细胞衰竭细胞衰竭 病理机制进行干预病理机制进行干预糖尿病治疗三重奏到八重奏11/642型糖尿病发病机制型糖尿病发病机制高血糖高血糖胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖摄取降低摄取降低肝糖生成肝糖生成增加增加糖尿病治疗三重奏到八重奏12/64胰岛素抵抗胰岛素抵抗空腹状态空腹状态胰岛素刺激状态胰岛素刺激状态糖尿病治疗三重奏到八重奏13/64基础基础 HGP(mg/kg min)2.82.42.01.6p0.001对照对照T2DM2 2型糖尿病基础肝糖生成型糖尿病基础肝糖生成型糖尿病基础肝糖生成型糖尿病基础肝糖生成 (HGP):(HGP):与空腹血浆葡萄糖与空腹血浆葡萄糖与空腹血浆葡萄糖与空腹血浆葡萄糖(FPG)(FPG)关系关系关系关系DeFronzo et al,Metabolism 38:387-395,1989基础基础 HGP(mg/kg min)2.02.53.03.54.0100200300FPG(mg/dl)r=0.85,p0.001对照对照糖尿病治疗三重奏到八重奏14/64胰岛素抵抗胰岛素抵抗空腹状态空腹状态胰岛素刺激状态胰岛素刺激状态糖尿病治疗三重奏到八重奏15/642型糖尿病胰岛素介导葡萄糖摄取降低型糖尿病胰岛素介导葡萄糖摄取降低T2DM全身葡萄糖摄取全身葡萄糖摄取(mg/kgmin)对照对照07654321DeFronzo et al,JCI 63:939-46,1979;JCI 76:149-55,19850p0.01p0.0512下肢葡萄糖摄取下肢葡萄糖摄取(mg/kg leg wt per min)时间时间(分钟分钟)1801401006040840对照对照糖尿病糖尿病糖尿病治疗三重奏到八重奏16/64脂解作用脂解作用增强增强高血糖高血糖高血糖高血糖 协调四重奏协调四重奏葡萄糖摄取降低葡萄糖摄取降低胰岛素分泌降低胰岛素分泌降低肝糖生成肝糖生成增加增加糖尿病治疗三重奏到八重奏17/64不协调四重奏不协调四重奏胰岛素分泌降低胰岛素分泌降低脂解作用脂解作用增强增强肝糖生成肝糖生成增加增加葡萄糖摄取降低葡萄糖摄取降低高血糖高血糖高血糖高血糖糖尿病治疗三重奏到八重奏18/64Hyperglycemia2 2型糖尿病治疗型糖尿病治疗型糖尿病治疗型糖尿病治疗:基于病理生理机制有效治疗方案基于病理生理机制有效治疗方案基于病理生理机制有效治疗方案基于病理生理机制有效治疗方案胰胰岛素分泌受素分泌受损高血糖高血糖DPP-IV DPP-IV 抑制抑制抑制抑制剂剂磺磺脲类 二甲双胍二甲双胍噻唑酮类噻唑酮类噻唑酮类GLP-1 GLP-1 类类似物似物似物似物噻唑酮类二甲双胍二甲双胍 脂解作用脂解作用增强增强肝糖生成肝糖生成增加增加葡萄糖摄取降低葡萄糖摄取降低糖尿病治疗三重奏到八重奏19/64常规治疗常规治疗平均平均 HBA1c(%)时间时间(年数年数)格列苯脲格列苯脲9876003691215UKPDS 352:837-853 and 853-865,1998UKPDS:磺脲类磺脲类&二甲双胍治疗对二甲双胍治疗对HBA1c影响影响糖尿病治疗三重奏到八重奏20/64Median HBA1c(%)Time(years)格列苯脲格列苯脲二甲双胍二甲双胍9876003691215常规治疗常规治疗UKPDS:磺脲类磺脲类&二甲双胍治疗对二甲双胍治疗对HBA1c影响影响UKPDS 352:837-853 and 853-865,1998糖尿病治疗三重奏到八重奏21/64UKPDS:HbA1C降低降低1%时时糖尿病相关并发症危险降低情况糖尿病相关并发症危险降低情况Stratten,BMJ 321:405,微血管微血管并发症并发症心梗心梗中风中风-37%*-14%*-12%*-40-30-20-100危险降低危险降低(%)糖尿病治疗三重奏到八重奏22/640153045UKPDS:二甲双胍对糖尿病并发症影响二甲双胍对糖尿病并发症影响危险降低危险降低(%)微血管微血管并发症并发症心梗心梗中风中风死亡死亡29%39%41%42%糖尿病治疗三重奏到八重奏23/64心血管危险原因心血管危险原因 心血管危险原因心血管危险原因 二甲双胍二甲双胍1.高血糖高血糖2.高甘油三酯血症高甘油三酯血症3.高胆固醇血症高胆固醇血症4.肥胖肥胖5.高胰岛素血症高胰岛素血症6.胰岛素抵抗胰岛素抵抗7.1型纤溶酶原激活物抑制物型纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）8.内皮功效异常内皮功效异常糖尿病治疗三重奏到八重奏24/64二甲双胍作用机制二甲双胍作用机制:临床观察临床观察15010050040200*p0.01*p0.01二甲双胍对葡萄糖代谢和胰岛素分泌影响二甲双胍对葡萄糖代谢和胰岛素分泌影响葡萄糖代谢葡萄糖代谢(mg/m2 per min)血浆胰岛素血浆胰岛素(I)浓度浓度(U/ml)M/I 比率比率之前之前之后之后之前之前之后之后之前之前之后之后7.55.02.50糖尿病治疗三重奏到八重奏25/64肝脏葡萄糖输出肝脏葡萄糖输出(HGP)二甲双胍二甲双胍治疗前治疗前二甲双胍二甲双胍治疗后治疗后2型糖尿病型糖尿病正常对照正常对照HGP(mol/kg min)糖原分解糖原分解糖原合成糖原合成151050P0.01糖尿病治疗三重奏到八重奏26/64二甲双胍二甲双胍腺苷酸活化蛋白激酶腺苷酸活化蛋白激酶腺苷酸活化蛋白激酶腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)AMPK)磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化&激活激活激活激活 血浆葡萄糖血浆葡萄糖血浆葡萄糖血浆葡萄糖&甘油三脂甘油三脂甘油三脂甘油三脂乙酰辅酶乙酰辅酶乙酰辅酶乙酰辅酶A A羧羧羧羧化酶化酶化酶化酶(ACC)ACC)活性活性活性活性类固醇调控单元结合类固醇调控单元结合类固醇调控单元结合类固醇调控单元结合类固醇调控单元结合类固醇调控单元结合蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白-1-1-1(SREBP-1)SREBP-1)SREBP-1)表示表示表示表示表示表示 肝脏基因表示肝脏基因表示肝脏基因表示肝脏基因表示肝脏基因表示肝脏基因表示 肝脏肝脏肝脏肝脏 游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸(FFA)/FFA)/极低密度脂蛋极低密度脂蛋极低密度脂蛋极低密度脂蛋白白白白(VLDL)VLDL)合成合成合成合成肝糖输出肝糖输出肝糖输出肝糖输出 葡萄糖转运葡萄糖转运葡萄糖转运葡萄糖转运糖尿病治疗三重奏到八重奏27/64-2-101HbA1c 改改变(%)时间(年数年数)012345610Hanefeld(n=250)Charbonnel(n=313)Chicago(n=230)ADOPT(n=1,441)UKPDS(n=1,573)格列格列格列格列齐齐特特特特PERISCOPE(n=181)磺脲类磺脲类格列美格列美脲格列苯格列苯脲格列苯格列苯脲格列苯格列苯脲格列苯格列苯脲磺脲类磺脲类磺脲类磺脲类Alvarsson(n=39)Alvarsson(n=48)RECORD(n=272)Tan(n=297)格列格列齐特特磺磺脲类控制血糖控制血糖连续性性糖尿病治疗三重奏到八重奏29/64-2-101HbA1c 改改变(%)时间(年数年数)0123456PIOPIOPIO吡格列吡格列酮Rosiglitazone Rosiglitazone 罗罗格列格列格列格列酮酮噻唑酮类控制血糖控制血糖连续性性 Hanefeld(n=250)Charbonnel(n=317)Chicago(n=232)ADOPT(n=1,456)PIO PERISCOPE(n=178)PIORECORD(n=301)ROSENSTOCK(n=115)ROSITan(n=249)PIO糖尿病治疗三重奏到八重奏30/64艾塞那肽艾塞那肽(BYETTA)糖尿病治疗三重奏到八重奏40/64开放标签延长久开放标签延长久基线基线 HbA1C=8.3%艾塞那肽对艾塞那肽对 HbA1c 疗效时程疗效时程时间按时间按(周数周数)D D HbA1c(%)020406080156-2.0-1.000.5抚慰剂抚慰剂-对照试验对照试验艾塞那肽艾塞那肽-10 g bid抚慰剂抚慰剂Data on file,Amylin Pharm艾塞那肽艾塞那肽10 g bidDeFronzo et al,Diabetes Care28:1092-1100,糖尿病治疗三重奏到八重奏41/64艾塞那肽治疗对餐后血糖和胰岛素水平影响艾塞那肽治疗对餐后血糖和胰岛素水平影响可可 评评 价价 餐餐 耐耐 量量 队队 列列血浆葡萄糖血浆葡萄糖 (mg/dL)30周周-30309015010015020025010 g艾塞那肽艾塞那肽抚慰剂抚慰剂时间时间(分钟分钟)血浆葡萄糖血浆葡萄糖 (mg/dL)0周周-303090150100150200250进餐进餐艾塞那肽艾塞那肽或或 抚慰剂抚慰剂血浆胰岛素血浆胰岛素 (U/mL)30周周-3030901500153045糖尿病治疗三重奏到八重奏42/64 基线体重基线体重220 lbs215 lbs220 lbs0102030405060708090-12-10-8-6-4-202抚慰剂抚慰剂 BID(N=128)艾塞那肽艾塞那肽5 mcg BID(N=128)艾塞那肽艾塞那肽10 mcg BID(N=137)开放标签延长久开放标签延长久抚慰剂抚慰剂-对照试验对照试验时间时间(周周)D D 体重体重(lbs)艾塞那肽对体重影响艾塞那肽对体重影响糖尿病治疗三重奏到八重奏43/64高血糖高血糖高血糖高血糖精萃五重奏精萃五重奏肠促胰岛素作用肠促胰岛素作用肠促胰岛素作用肠促胰岛素作用减弱减弱减弱减弱胰岛素分泌降低胰岛素分泌降低肝糖生成肝糖生成增加增加脂解作用脂解作用增强增强葡萄糖葡萄糖摄取降低摄取降低糖尿病治疗三重奏到八重奏46/64IGTIGTIGTIGT和和和和T2DMT2DMT2DMT2DM患者餐后患者餐后患者餐后患者餐后GLP-1 GLP-1 GLP-1 GLP-1 水平降低水平降低水平降低水平降低Toft-Nielsen M et al,JCEM 86:3717-23,20151050060120180240时间时间(分钟分钟)GLP-1(pmol/l)*正常糖耐量正常糖耐量T2DM IGT进餐进餐P0.012型糖尿病型糖尿病GLP-1 和和 GIP 反应反应 T2DMT2DM患者葡萄糖依赖促胰岛素样多肽患者葡萄糖依赖促胰岛素样多肽患者葡萄糖依赖促胰岛素样多肽患者葡萄糖依赖促胰岛素样多肽(GIP)(GIP)水平增加水平增加水平增加水平增加Jones IR et al,Diabetologia 32:668-677,1989Jones IR et al,Diabetologia 32:668-677,1989210012040080 GIP(pmol/l)T2DM对照对照*时间时间(分钟分钟)P0.05-0.01*糖尿病治疗三重奏到八重奏47/64高血糖高血糖高血糖高血糖尖锐参差六重奏尖锐参差六重奏葡萄糖葡萄糖摄取降低摄取降低脂解作用脂解作用增强增强肠促胰岛素作用肠促胰岛素作用肠促胰岛素作用肠促胰岛素作用减弱减弱减弱减弱胰岛素分泌降低胰岛素分泌降低胰岛胰岛胰岛胰岛 a a a a 细胞细胞细胞细胞胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素分泌增加分泌增加分泌增加分泌增加肝糖生成肝糖生成增加增加糖尿病治疗三重奏到八重奏48/64肝糖生成肝糖生成增加增加高血糖高血糖高血糖高血糖葡萄糖葡萄糖摄取降低摄取降低脂解作用脂解作用增强增强肠促胰岛素作用减弱肠促胰岛素作用减弱肠促胰岛素作用减弱肠促胰岛素作用减弱胰岛素分泌降低胰岛素分泌降低胰岛胰岛胰岛胰岛 a a a a 细胞细胞细胞细胞胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素分泌增加分泌增加分泌增加分泌增加隔裂七重奏隔裂七重奏葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖重吸收重吸收重吸收重吸收增加增加增加增加糖尿病治疗三重奏到八重奏50/64S SGGL LT T1 1SGLT 2(SGLT 2(钠葡萄糖共转运蛋白钠葡萄糖共转运蛋白钠葡萄糖共转运蛋白钠葡萄糖共转运蛋白-2)-2)肾脏对葡萄糖处理肾脏对葡萄糖处理(180 L/(180 L/天天天天)(900 mg/L)=162 g/)(900 mg/L)=162 g/天天天天10%10%90%90%葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖无葡萄糖无葡萄糖无葡萄糖无葡萄糖S1S1S3S3糖尿病治疗三重奏到八重奏51/64人体人体人体人体肾脏肾脏近端近端近端近端肾肾小管小管小管小管细细胞胞胞胞钠钠钠钠葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖共共共共转转运运运运蛋白蛋白蛋白蛋白-(2-(2SGLT2SGLT2 )mRNAmRNA和蛋白水平增加和蛋白水平增加和蛋白水平增加和蛋白水平增加对照照T2DMAMG AMG 摄摄取取取取050010001500CPM*Rahmoune et al,Diabetes 54:3427-34,*P 7.0%研究研究设计 12 周周 双盲双盲 抚慰慰剂对照照观察指察指标(i)达格列净达格列净:2.5,5,10,and 50 mg/day(ii)二甲双胍二甲双胍 XR:1500 mg/day(iii)抚慰慰剂空腹血糖空腹血糖FPG,餐后血糖餐后血糖PPG,HbA1cList J et al,ADA,San Francisco June 糖尿病治疗三重奏到八重奏55/64达格列净对达格列净对HbA1c 影响影响HbA1c下降幅度下降幅度(%)-1-0.50达格列净达格列净2.5 mg/d抚慰剂二甲双胍二甲双胍1500 mg/dl达格列净达格列净5 mg/d达格列净达格列净10 mg/d达格列净达格列净50 mg/d糖尿病治疗三重奏到八重奏56/64高血糖高血糖高血糖高血糖肠促胰岛素作用减弱肠促胰岛素作用减弱肠促胰岛素作用减弱肠促胰岛素作用减弱胰岛素分泌降低胰岛素分泌降低肝糖生成肝糖生成肝糖生成肝糖生成增加增加增加增加胰岛胰岛胰岛胰岛 a a a a 细胞细胞细胞细胞胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素分泌增加分泌增加分泌增加分泌增加恶兆八重奏恶兆八重奏葡萄糖葡萄糖摄取降低摄取降低脂解作用脂解作用增强增强葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖重吸收重吸收重吸收重吸收增加增加增加增加神经递质功效障碍神经递质功效障碍糖尿病治疗三重奏到八重奏58/642型糖尿病治疗(1)将需要联合使用各种药品，以纠正多重病理生理缺点(2)应该基于已知病因性异常，而不是不是简单基于降低HBA1c(3)假如要预防进展性细胞衰竭，必须在2型糖尿病自然病程早期开始治疗糖尿病治疗三重奏到八重奏59/64ADA ADA 治疗模式治疗模式生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍HBA1c 7.0%HBA1c 7.0%加加 磺脲类磺脲类 加加基础胰岛素基础胰岛素加加噻唑酮类噻唑酮类加加 基础基础 胰岛素或噻唑酮类胰岛素或噻唑酮类强化强化胰岛素胰岛素加加 磺脲类或磺脲类或 基础胰岛素基础胰岛素糖尿病治疗三重奏到八重奏60/64ADA ADA 治疗模式治疗模式生活方式干预+二甲双胍加 吡格列酮,艾塞那肽,基础胰岛素HbA1c 7.0%加 磺脲类 加基础胰岛素加 吡格列酮 强化 胰岛素 加 磺脲类 或 基础胰岛素 加 艾塞那肽 加 磺脲类,吡格列酮,胰岛素等级 1等级 2糖尿病治疗三重奏到八重奏61/64基于病理生理机制基于病理生理机制 (DEFRONZO)(DEFRONZO)治疗模式治疗模式生活方式干预生活方式干预 +三联药品治疗三联药品治疗:二甲双胍二甲双胍+噻唑酮噻唑酮+艾塞那肽艾塞那肽HBA1c 6.0%糖尿病治疗三重奏到八重奏62/64两种治疗模式比较两种治疗模式比较 ADA 基于病理生理机制基于病理生理机制疗效连续性疗效连续性 NoYes细胞保护细胞保护 NoYes低血糖低血糖 Yes No体重增加体重增加 YesNo糖尿病治疗三重奏到八重奏63/64起始治疗方案应该有使起始治疗方案应该有使HbA1c到到6.0%目标可能目标可能起始起始 HbA1c 6.0%(IGT)7.0%(T2DM)7.5%治疗方案治疗方案吡格列酮吡格列酮二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮+艾塞那肽艾塞那肽糖尿病治疗三重奏到八重奏64/64