经口吸入制剂(OIP)临床文件要求的考虑要点.pdf

经口吸入制剂（OIP）临床文件要求的 经口吸入制剂（OIP）临床文件要求的 考虑要点 考虑要点 Points to Consider on the Requirements for Clinical Documentation for Orally Inhaled Products(OIP)1999 年 5 月 欧盟 EMEA 发布 2010 年 3 月 药审中心组织翻译 葛兰素史克（中国）投资有限公司翻译 药审中心最终核准 1 目目 录录 1 前言.3 2 药学性质和临床研究的要求.3 2.1 新活性物质.3 2.2 已知的活性物质.3 3 吸入装置和临床研究.4 3.1 定量吸入器（MDI）.5 3.1.1 呼吸-操纵吸入器（BOI）.5 3.1.2.贮纳器.6 3.2 干粉吸入器（DPI）.6 3.3 吸入剂量和沉积特征之间的关系.6 4 治疗等效性研究.7 5 临床试验和制药质量标准的变更.8 2经口吸入制剂（OIP）临床文件要求的考虑要点 经口吸入制剂（OIP）临床文件要求的考虑要点 1 前言前言 本文件旨在补充吸入性产品药学研究文件指南。现有指南“定量吸入产品中氟里昂（CFCs）的替换”（75/318/EEC 委员会条例 594/91 号）描述了在哮喘领域如何进行吸入产品，尤其是在采用 HFAs（非氟里昂）替代 CFCs（氟里昂）产品时药物等效性研究。考虑到“COPD 患者治疗用新药临床研究考虑事项”（CPMP/EWP/562/98）和“治疗哮喘新药临床研究指南”（CPMP/EWP/2922/01），本文件也做为其它吸入给药形式和在 COPD、哮喘或其他不同治疗领域疾病中药物等效性研究的一般原则。其他经口吸入制剂药学和临床研究的其他建议，参见下列指南：“局部给药、局部作用药物的临床要求”（CPMP/EWP/239/95）、“采用新推进剂定量吸入器上市后临床研究（PMS）指南”（CPMP/180/95）、“干粉吸入剂研究指南”（CPMP/QWP/158/96）和“加压定量吸入剂（MDI）产品药学研究资料要求的指南”（CPMP/QWP/2845/00）。要求收集的数据通常为证明产品质量的体外特性数据。另外，本文件还要着重说明与吸入装置有关的问题，但并不作为整个产品的全部临床研究资料的全球指南。做为通过吸入器技术系统给药的吸入产品的临床有效性和安全性的重要附加信息，体外数据（尤其是药品的流动-沉积特性）将直接影响产品说明书中的信息。本“考虑事项”文件与下列产品有关：加压定量吸入剂 配有储药和定量装置的干粉吸入剂 预混剂型的干粉吸入剂 非加压、泵激活、液态储存的定量吸入剂 2 药学性质和临床研究的要求药学性质和临床研究的要求 2.1 新活性物质 2.1 新活性物质 无论采用什么类型的吸入装置，含有新活性物质的产品必须进行完整的临床试验。2.2 已知的活性物质 2.2 已知的活性物质 对于简化申请，必须进行与已上市产品的等效性研究。当药品符合下列所有 3标准时，可以考虑只进行体外比较研究：药品含有相同的活性物质 活性物质的物理状态相同（溶液或者混悬液）释放剂量相同 药品剂型相同 对于吸入装置，影响性能的所有部分参数相同 赋形剂的定性和/或定量的差异，已被确认对沉积特性（如释放剂量、有效颗粒沉积量FPD、质量中质空气流动力学直径MMAD、几何标准差GSD）和患者的吸入动作（每种赋形剂均应经过验证，并考虑其在配方中的量）没有影响。为了便于沉积特性比较，必须显示新药与对照药物有相同的体外特性，以此作为判断其有效性和安全性无临床差异的基础。当采用标准的检测方法和仪器进行检验时，如果药室通气孔道较小，那么沉积特性相同并不代表微粒分数相同。靠近吸口部分药物的性质也起重要作用。全身吸收引起的不良事件，是由吞咽药物后在肺和胃肠道的吸收引起的。为了详细描述对喷射药物云的比较，应对连续冲击器的每一步骤，和对喉部的冲击情况进行评价。但是，5 m 的颗粒部分应特别注意。对于其它产品，通常的方法是参照“定量吸入药物中氟里昂（CFCs）替换的指南”和“局部给药、局部作用的已知活性成分药物临床要求指南”，与含有相同活性成分的已上市产品进行比较。对照药物应该是已上市含有氟里昂（CFC）的原研产品、不含氟里昂（CFC）的原研产品或者首次批准相同活性物质不含 FCF的产品。对照药物的选择应该经过充分的验证。在某些情况下，如上面提及的指南中所述，药效学/药代动力学研究可以代替治疗等效性研究。这种情况下，应该在患者中进行临床试验；因为患者病情的不同，药物在肺部沉积会有显著的差异。仅在健康志愿者中进行的试验是不够的。当不能证实与已上市产品的治疗等效性时，必须进行完整的 III 期临床程序研究。3 吸入装置和临床研究吸入装置和临床研究 含有推进剂的定量吸入器和干粉吸入器具有不同的动态沉积特性，其操作和 4由此产生的患者依从性是不同的。因此，这类装置的临床资料应单独提交。3.1 定量吸入器（MDI）3.1 定量吸入器（MDI）MDIs 含有不同的推进剂（目前是氟里昂 CFCs 或者非氟里昂 HFAs，其他推进剂正在研发中。它们需要手-口协做，但也有靠吸气操纵的装置。有时，贮纳器也是上市申请的附加部分。当 MDI 中加入新的推进剂时，除了毒理学和临床前研究外，还应进行临床安全性的研究。由此，应考虑局部耐受性以及粘膜纤毛清除率和包括支气管痉挛在内的气道高反应性。3.1.1 呼吸-操纵吸入器（BOI）3.1.1 呼吸-操纵吸入器（BOI）呼吸-操纵吸入器需要一个较低的吸气流速来触发。当患者不能达到该最低PIFR 时，将不能使用该吸入器。因此，临床资料必须包含有关该触发 PIFR 的数据。应详细讨论哪些患者人群能够正常产生足够的 PIFR 来使用该吸入器，哪些特定人群会遇到问题（例如严重哮喘患者、哮喘发作患者、儿童等）。必须清晰地定义相关的患者人群，从而确保产品只由适当的患者人群使用。BOI 的对照药品可以是等效药物的 MDI。在某些特殊情况下，如果符合下列条件，即使没有进行完整的临床研究，也可以认为 BOI 和 MDI 之间是等效的。吸入器嘴口设计相同 气雾剂流动路径相同 通过 MDI 和 BOI，所有目标患者人群可以产生相同的流速 所有患者均能恰当地触发吸入器 2.2 章中定义的体外特性相同 预期不会产生肺部沉积的差异 在体外沉积特征相同但是对其它参数尚有置疑的情况下，应进行单剂量药效学/药代动力学研究来证实其等效性。如果吸入器即可以呼吸-操作也可以用手操作，说明书中应详细说明什么情况不能用呼吸-操作吸入以及如何转换为用手-操作吸入。应根据上面列出的参数比较两种操作方式，以确定是否需要临床数据来支持每种操作方式。53.1.2.贮纳器 3.1.2.贮纳器 如果吸入药物需要与贮纳器配合使用，申请者应提出补充申请。如果仅采用药品加贮纳器进行所有的临床研究，则产品只能被批准与贮纳器一起使用，因为产品本身特性的数据缺失。这一点必须在产品说明书中明确说明。如果产品给药时可以使用也可不使用贮纳器，则应该有产品单独使用和与贮纳器一起使用的临床试验数据以及体内、外沉积比较数据的支持。任何超出使用说明和操作说明（使用贮纳器时不需要呼吸-手协调）的声明，例如减少大颗粒量，必须有体外数据的支持。应说明贮纳器作为产品的一部分和作为单独医疗器械之间的差异。3.2 干粉吸入器（DPI）3.2 干粉吸入器（DPI）与 MDI 比较，干粉吸入器（DPI）的沉积特性通常与较高的气流有关。因此，应着重评价气流流速的影响，且应在相应的患者人群中进行病情不同严重程度的临床研究，以评价产品的有效性和安全性。临床试验资料应包括充分的数据，来考察在临床相关吸气流速范围内产品的流动沉积特性。除了临床数据外，还应提供体外和体内的沉积特性数据。3.1.1 章也适用于采用触发机制的 DPI。临床研究中，高气流依赖的对照产品也会产生问题。因为尽管沉积率相同，但是“治疗等效性”的结论中并未对这种高流速依赖性进行说明（仅依据患者产生的平均吸气流速）。对于吸气流速高依赖性的吸入器产品不会获得上市批准，因为高吸气流速的沉积率是低吸气流速沉积率的若干倍。对可以使用干粉吸入器的患者人群应进行明确的定义。3.3 吸入剂量和沉积特征之间的关系 3.3 吸入剂量和沉积特征之间的关系 在评价含有已知活性物质相同药品的不同剂量规格时，仅说明多个规格中一个规格的体内研究即可证明两个产品的临床治疗等效性。对于其它规格的产品，应进行体外多级冲击器试验以证实剂量与沉积率之间的线性关系。有时，吸入高于标示剂量的药物，沉积并不一定会增加。在不同剂量规格的数据没有充分显示线性关系的情况下，必须提供其他的临床数据。当不同规格产品之间沉积量变化太大以至于剂量标定不符合实际或不安全时，不能获得上市许可。哮喘是一种病情不稳定的疾病，其症状的加重和改善与许多内在和外在因素 6有关。所以在治疗期间，患者经常需要调整剂量。且出于依从性方面的考虑，通常需要在不同的剂量规格之间进行调整。患者使用特定的吸入器，是每日吸入 2次，每次 4 吸，还是使用 4 倍剂量规格（即每天吸入 2 次，每次 1 吸），取决于这两个剂量规格的产品是否有相同的有效性和安全性。4 治疗等效性研究治疗等效性研究 当评估吸入性治疗哮喘药物（例如新配方、新吸入装置或者新推进器）的生物等效性时，采用传统的生物等效性方法进行研究可能会遇到问题。在这种情况下，必须进行治疗等效性研究。两种吸入性支气管扩张剂的等效性，可以通过药效学研究来证实。其他类型的治疗哮喘药物，需要进行临床有效性和安全性研究来证实治疗的等效性。对于吸入性治疗哮喘药物，应进行体外吸入器的性能、体内肺沉积和药代动力学的比较性研究，从另一个方面来评价其安全性和有效性。应采用药代动力学数据来评价全身安全性。临床试验方案中，应包括能够充分证实基线疾病稳定性的导入期。在比较吸入性糖皮质激素的研究中，在随机入组前基线剂量应是哮喘降阶治疗指南要求的最低剂量。可能的话，首选未使用过皮质类固醇药物的患者。在适用的患者人群中进行的临床有效性和安全性研究，应评价给药的剂量范围，包括安全的最高推荐剂量和显示最小功效的最低剂量。以此确定主要有效性的变量。应在相应的时间段内记录药物起效的强度和持续时间。等效治疗研究的时限应根据活性药物的特点而定。在吸入性糖皮质激素研究中，建议进行一项双盲、随机、平行分组设计、最短持续时间为 6-8 周的临床试验，以排除任何哮喘控制治疗对已上市对照药物的影响。在评价治疗等效性的临床研究中，应讨论无临床意义（）的选择差异的临床显著性。吸入型辅料或者肺沉积的变化可能会影响临床安全性。应收集至少 3 个月观察期的安全性数据。参考下列指南，可获得更详细的关于经口吸入制剂生物等效性的信息：“定量吸入产品中氟里昂（CFCs）的替换”（75/318/EEC 委员会法规 594/91）“哮喘治疗药物临床研究指南”（CPMP/EWP/2922/01）7“局部给药、局部起效已知活性成分药物的临床要求”（CPMP/EWP/239/95）5 临床试验和制药质量标准的变更临床试验和制药质量标准的变更 必须注意，应根据临床研究中使用的批次产品的药学结果，对药学质量标准中的若干项进行调整。当采用达到某种质量标准产品的临床试验结果，考察其治疗等效性或有效性和安全性时，除非在临床试验中无法得出结论，否则不能降低质量标准。8