其他放射性核素治疗讲义.ppt

其他放射性其他放射性核素治疗核素治疗第一节 放射性药物生物靶向治疗第二节 其他治疗重点难点熟悉了解掌握放射性核素敷贴治疗临床应用。131I-MIBG治疗、放射免疫导向治疗、受体介导治疗、基因靶向治疗以及肝癌动脉导管介入治疗。血管内放射性支架介入治疗、硼中子俘获治疗、重离子治疗、核素示踪干细胞治疗等治疗。放射性药物生物靶向治疗第一节3.种类FDA已经批准90Y-ibritumomab tiuxetan替伊莫单抗（Zevalin）和131I-tositumomab托西莫单抗（Bexxar）用于淋巴瘤的治疗。国内批准上市的有唯美生（131I肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体注射液）和利卡汀（131I美妥昔单抗注射液）。一、放射免疫导向治疗核医学（第9版）4.适应证RIT主要适用于肿瘤复发、术后残留的较小病灶、转移形成的亚临床微小病灶和全身较广泛转移的患者。利卡汀适用于不能手术切除或术后复发的原发性肝癌及不适宜做动脉导管化学栓塞（TACE）或经TACE治疗后无效、复发的晚期肝癌患者。唯美生适用于放化疗不能控制或复发的晚期肺癌。5.禁忌证 一般禁忌证为：对药品以及成分过敏；冷抗体皮试阳性或HAMA反应阳性；妊娠和哺乳的妇女；肝肾功能严重障碍者。一、放射免疫导向治疗核医学（第9版）6.治疗方法准备进行常规检查；进行放射免疫显像（radioimmunoimaging，RII）确定病灶的浓聚情况；若用131I标记抗体，需封闭甲状腺；用“冷”抗体作皮试，观察是否有过敏反应发生。给药方法包括经静脉给药及局部给药，静脉给药最常用，且方便易行。局部给药可选择动脉插管、腔内灌注等方法，可明显提高肿瘤病灶的摄取率及疗效、降低毒副作用。一、放射免疫导向治疗核医学（第9版）7.临床应用（1）非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）FDA已批准90Y-Ibritumomab tiuxetan（Zevalin）和131I-tositumomab（Bexxar）。（2）利卡汀可以治疗不能手术切除或术后复发的原发性肝癌，以及不适宜进行动脉导管化学栓塞（TACE）治疗或经TACE治疗后无效和复发的晚期肝癌患者。（3）唯美生用于放化疗不能控制或复发的晚期肺癌的放射免疫治疗。（4）用131I标记的抗体通过腹腔注射给药（intraxavitiary approach）治疗术后残留、复发或转移的肿瘤患者，膀胱腔内灌注治疗较表浅和弥散的膀胱肿瘤。一、放射免疫导向治疗核医学（第9版）1.概念依据配体和受体特异性结合的特性，利用放射性核素标记的特异配体，通过配体与受体之间的特异结合，使放射性核素浓聚于病灶，达到内照射治疗的目的。2.内容生长抑素（somatostatin，SST）是存在于胃黏膜、胰岛、胃肠道神经、神经垂体和中枢神经系统中的肽激素，它通过高亲和力的受体介导实现抑制胃分泌蠕动和抑制促生长素释放的生理功能，许多肿瘤细胞表达SST受体。二、受体介导核素治疗（receptor-mediated radionuclide therapy）核医学（第9版）4.药物天然SST在体内易降解，且不易进行放射性核素标记。人工合成的SST类似物SSA：体内半衰期长、易于标记、不良反应少、在体内既能与SSTR特异性结合，又不会刺激机体产生抗体。以奥曲肽（octreotide）应用最为广泛。5.适应证不能手术或已经出现转移的神经内分泌肿瘤及其他难治性SSTR阳性的实体瘤，SSTR介导的放射性核素治疗有一定的价值。二、受体介导核素治疗核医学（第9版）三、基因靶向治疗核医学（第9版）1.概述基因治疗是指将特定的遗传物质转入细胞，达到预防或治疗疾病的疗法。基因治疗与放射性核素内照射治疗相结合，基因介导放射性核素进行治疗，形成的“交叉火力”可以克服单纯基因治疗的不足，从而明显提高疗效。该疗法包括：放射性反义治疗和基因转染介导治疗。三、基因靶向治疗核医学（第9版）2.放射性反义治疗概念：反义治疗即应用较短的寡核苷酸序列与引发疾病的高表达基因DNA或mRNA序列特异性结合，从而使其得到抑制。原理：反义寡聚核苷酸（antisense oligomerization nucleotide，ASON）其作用方式可能有：反义DNA与mRNA结合阻断核糖体与mRNA的结合，从而抑制mRNA翻译成蛋白质；反义DNA与靶细胞形成一种三链核酸，作用于控制基因的转录子、增强子和启动子区，调控基因转录；反义核酸与mRNA的结合，阻挡mRNA向细胞质运输；反义核酸与mRNA结合使mRNA更易被核酸酶识别而降解，缩短mRNA的半衰期。三、基因靶向治疗核医学（第9版）3.基因转染介导核素治疗概念：通过基因转染使靶细胞增强或获得表达某种蛋白质的能力，利用其表达产物介导放射性核素治疗。原理：基因转染可使肿瘤细胞过度表达某种抗原、受体或酶，利用放射性核素标记的相应单克隆抗体、配体或底物，可进行放射性核素靶向治疗。代表事例：碘同向转运子（NIS）基因转染介导131I治疗，将NIS基因转染不同的肿瘤细胞使其表达NIS，具备浓聚131I的能力，这样131I治疗DTC的模式和方法，就可被用于治疗各种非甲状腺的恶性肿瘤。其他治疗第二节1.概述放射性核素制成敷贴器（applicator）一般选择产射线核素制成敷贴器，射线有电离能力强、穿透能力弱、组织内射程短等优势，因而操作更为安全，不会对深部组织和邻近脏器造成辐射损伤，适于体表的直接照射治疗（敷贴治疗）。敷贴器使用方便、造价低廉，现广泛应用于皮肤病的治疗。2.原理利用半衰期足够长且产生足够能量射线的核素作为照射源紧贴于病变部位，通过射线的电离辐射生物效应，导致病变局部组织细胞出现形态学及功能学改变，从而达到治疗目的。一、放射性核素敷贴治疗核医学（第9版）3.适应证局限性的慢性湿疹、牛皮癣、神经性皮炎；毛细血管瘤、瘢痕疙瘩和鲜红斑痣等；口腔黏膜和女阴白斑；角膜和结膜非特异性炎症、溃疡、翼状胬肉、角膜移植后新生血管等；浅表鸡眼、寻常疣和腋臭等。4.禁忌证过敏性皮炎如日光性皮炎和夏令湿疹等；广泛性神经性皮炎和湿疹等；各种开放性皮肤损伤和感染等。一、放射性核素敷贴治疗核医学（第9版）5.射线敷贴器临床上制作射线敷贴器核素理论上应具备以下特性：纯射线发生体，射线能量高，在组织内有足够的穿透力能满足治疗的需求；有足够长的半衰期，可较长时间使用；易于制备成所需形状；易于防护。符合要求核素有32P、90Sr-90Y、106Ru-106Rh等，临床常用的是32P或90Sr-90Y敷贴器。32P半衰期14.3天，发射纯射线，在组织中射程约4mm，最大能量约为1711keV，组织最大射程8mm，易获得，敷贴器制作方法简单易操作，可根据临床需要制成形状、大小、放射强度不同的敷贴器，但必须按32P的衰变率（4.7%/日）进行校正。一、放射性核素敷贴治疗核医学（第9版）5.射线敷贴器90Sr半衰期为28.5年，发射纯射线，能量较低，射程较短。但90Sr衰变不断产生90Y，90Y半衰期64.2h，发射射线能量2260keV，组织最大射程12.9mm。90Sr半衰期长，故要求每年进行一次衰减校正。这种敷贴器是根据临床需要支撑的公共敷贴器，由专业厂家制成，可制成形状、大小和放射强度各异的不同敷贴器，如皮肤敷贴器、眼部敷贴器和耳鼻喉科专用敷贴器等。一、放射性核素敷贴治疗核医学（第9版）6.临床应用皮肤毛细血管瘤 根据不同年龄给予不同的剂量：一疗程总剂量，乳儿1215Gy；16岁，1518Gy；717岁，1520Gy；成人2025Gy。可以一次给予大剂量，也可分次（每日一次，连续十天），如一次未愈，间隔36个月行二次治疗。瘢痕疙瘩 一般认为手术切除有效，但复发率高，结合敷贴可取得满意效果。治疗总剂量20Gy，每周2次法或每周1次法。根据病情可重复治疗。一、放射性核素敷贴治疗核医学（第9版）核医学（第9版）手臂部血管瘤敷贴治疗前后（图片由黑龙江省哈尔滨市解放军第211医院 张文书提供）核医学（第9版）手臂部血管瘤敷贴治疗前后（图片由黑龙江省哈尔滨市解放军第211医院 张文书提供）1.131I-MIBG及其治疗原理131I-MIBG（metaiodobenzyl guanidine，间碘苄胍）的化学结构与去甲肾上腺素相似，因此能被肾上腺髓质和交感神经分布丰富的组织器官（如嗜铬细胞瘤、恶性嗜铬细胞瘤及其转移灶、神经母细胞瘤等）高度选择性摄取，同时也能被类癌及甲状腺髓样癌组织摄取。131I衰变发射射线，在所聚集的病变部位产生低剂量、持续内照射作用，能抑制和破坏肿瘤组织和细胞，达到治疗目的。静脉输入后，注入量的1/3分布在肝脏，其他组织分布量很少。正常肾上腺分布很少，但单位重量的肾上腺髓质摄取131I-MIBG最高。肝和膀胱是体内受辐射剂量最大的器官，因此肝和膀胱是131I-MIBG治疗的剂量限制器官。二、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤的131I-MIBG治疗核医学（第9版）2.适应证凡有选择性浓聚摄取131I-MIBG的肿瘤使用131I-MIBG治疗。临床常用于恶性嗜铬细胞瘤和神经母细胞瘤的治疗。（1）恶性嗜铬细胞瘤不能手术切除的患者；曾进行化疗或放疗无效者；预期可以存活1年以上的患者；广泛骨转移所致剧烈疼痛者。（2）期或期的神经母细胞瘤。（3）不能手术切除的家族性恶性无功能的副神经节瘤（paraganglioma）。（4）示踪剂量131I-MIBG显像证实病灶摄取放射性药物。（5）高血压不能控制者。二、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤的131I-MIBG治疗核医学（第9版）3.禁忌证分绝对禁忌证和相对禁忌证绝对禁忌证：（1）孕妇及哺乳患者；（2）预期存活不超3个月者（难于处理的骨痛患者除外）；（3）肾衰短期需要透析者。相对禁忌证：（1）不能接受医疗隔离；（2）尿失禁；（3）肾功能快速恶化，GFR低于30ml/min；（4）前期治疗所致的进行性血液或肾毒性；（5）骨髓抑制（白细胞低于4.0109/L、红细胞低于3.51012/L，血小板低于9.01010/L）。二、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤的131I-MIBG治疗核医学（第9版）三、肝癌动脉导管介入治疗核医学（第9版）1.原理肝脏具有肝动脉和门静脉双重血供，正常肝组织的血供只有20%来自肝动脉，其余80%来自门静脉，而肝癌绝大部分血供来自肝动脉，早期常在微循环的水平上有血管增生，与正常组织相比可捕获正常肝组织34倍的球状颗粒（微球）。纯粒子的放射性核素（32P、90Y、131I、198Au、186Re、188Re等）用玻璃和树脂等基质封装成直径数十微米的微球，放射性微球经选择性动脉插管注入肝癌供血动脉，使微球到达肿瘤血管微小动脉，不仅可阻塞肿瘤的营养血管，还可以释放射线杀伤肿瘤细胞，起到阻塞血管和内照射的双重作用。导入途径可为经肝动脉栓塞、肝动脉和门静脉双栓塞或瘤内注射。三、肝癌动脉导管介入治疗核医学（第9版）2.常用药物放射性微球：用于标记放射性微球的核素有32P、90Y、131I、166Ho和188Re等，主要为发射粒子核素，多由反应堆生产。目前常用于临床的是32P和90Y。常用的有：32P或90Y-玻璃微球，90Y、32P为纯射线放射性核素，射程适中，能量高，前者物理半衰期64.2h，平均能量0.93MeV，组织内平均射程为2.5mm，最大10mm；后者物理半衰期14.3天，平均能量0.69MeV，组织内平均射程为4mm，最大8mm。微球直径1530m，密度3.29g/cm3，2.2万7.3万/毫克，比活度为3035MBq/mg，化学性质稳定，几乎没有核素释出，不会引起骨髓抑制。三、肝癌动脉导管介入治疗核医学（第9版）2.常用药物稀释液：放射性微球比重大，必须在使用前制备成混悬液方能注射。稀释液有碘油、100%甘油、50%葡萄糖及超液化碘油等。碘油和超液化碘油也是血管栓塞剂，并可在X线透视下跟踪携带玻璃微球在血管内的运行以及在肿瘤内的聚集情况。其中，超液化碘油纯度高而粘稠度最低，不仅可减少术后发热等不良反应，而且又较普通碘油减小了推注时的阻力，与玻璃微球混合使用具有协同栓塞作用，是较为理想的稀释剂。三、肝癌动脉导管介入治疗核医学（第9版）3.适应证病理学检查证实为原发性肝癌或继发性肝癌，不适合手术切除者。肿瘤血管丰富，有明确的单一动脉供血者。肝肾功能较好，人血清蛋白浓度不低于正常值的75%，胆红素不超过正常值的133%，SGOT不高过正常值6倍，凝血酶原时间在3秒之内，血清肌酐不超过正常值的200%。化疗无效或不能耐受者。4.禁忌证肝癌晚期，恶病质，伴严重肝硬化者慎用。育龄妇女要在月经后10天内进行，孕妇和哺乳期妇女禁用。肿瘤血供差，坏死广泛者。肿瘤有动静脉瘘且分流量大者，有肝-心、肝-肺分流或大的动静脉瘘者。全身、局部插管和皮肤有急性感染尚未得到控制者。白细胞计数小于4109/L，血小板计数小于100109/L。患出血性疾病者。弥漫型肝癌。三、肝癌动脉导管介入治疗核医学（第9版）5.治疗方法用量 肿瘤、非瘤肝组织及肺的吸收剂量与治疗效果和并发症密切相关，一般认为，人非肝组织安全耐受量上限80Gy，超过这一剂量将导致放射性肝炎的发生，肝的辐射吸收剂量为50Gy/GBq，治 疗 肝 癌 所 需 处 方 剂 量 为 80150Gy。临 床 上 一 般 用 量 为1.556.29GBq（40170mCi）。所需活度（GBq）=所需辐射吸收剂量（Gy）肝质量（kg）/50方法 经肝动脉灌注核素微球是实现肝癌内照射栓塞治疗最为理想的途径。四、血管内放射性支架介入治疗核医学（第9版）1.原理放射性支架置于血管腔内，发射的射线对病灶部位进行集中照射，在局部产生足够的电离辐射效应。使细胞DNA突变，染色体畸变，核酸及蛋白质合成受损，增殖分裂能力下降或消失，最终抑制细胞增殖甚至导致细胞死亡，而这种作用对增殖旺盛的细胞更显著。同时还能明显抑制细胞迁移及细胞外基质的合成，促进细胞凋亡。因此，可达到杀伤靶细胞，减少细胞外基质合成，减慢平滑肌细胞迁移以及抑制血管壁重构的目的，从而预防PTCA术后的再狭窄发生，对邻近血管和组织不产生影响或影响甚微。核医学（第9版）2.适应证目前没有适应证的统一标准，根据患者临床表现、病变血管情况、照射时机及治疗装置使用情况而定。对于18岁以上成人原发性冠状动脉疾病患者；单支血管、单处病变；新病变或再狭窄病变；靶病变长度适合支架范围者均可应用。3.禁忌证多支冠状动脉病变；近期（72小时）内发生的心肌梗死；LVEF30%；没有保护的左主干病变；有既往胸部放射治疗史。四、血管内放射性支架介入治疗四、血管内放射性支架介入治疗核医学（第9版）4.核素的种类射线类：90Y、32P、90Sr、55Co等。低能X射线类：常使用103Pd，从操作和放射防护讲，103Pd与源相似，从剂量分布角度，103Pd与源相似。射线类：192Ir、99mTc、133Xe、125I等。穿透力强需要特殊防护，因此临床应用受到限制。、射线类：56Co、51Cr、52Mn、57Ni、55Fe、186Re、188Re、198Au等。制备血管内放射性支架主要应用发射射线和射线的放射性核素。射线核素射线穿透力较弱，近距离生物效应好，对周围非靶组织损伤小，达到血管壁所需照射剂量时间短，对工作人员的照射少，防护简单。发射射线核素穿透力强，内照射生物效应较大，对非靶组织损伤明显，但对残留有偏心狭窄的病变及大血管病变效果优于射线。四、血管内放射性支架介入治疗核医学（第9版）5.治疗方法（1）血管内导入术：将放射源导入靶血管内进行快速照射，然后取出放射源。导入系统包括引导管、隔离导管、推进导丝和位于推进导丝末端的放射源胶囊。（2）放射性液体球囊：在导入系统基础上，将导管头端设计一个球囊，然后将液态放射源导入球囊，球囊膨胀后，膨胀球囊使放射性核素均匀地贴在靶血管壁上。（3）涂膜技术：制成具有不同放射活性，但物理性质与普通支架没有区别且具有极低放射性的支架，植入血管后发挥长期治疗作用，对人体放射污染极其微小。常用的有：普通金属架的直接激发；32P直接轰入金属架；钛线直接植入32P；198Au支架。五、硼中子俘获治疗核医学（第9版）1.原理10B在自然状态下为非放射性核素，当它受到低能量（0.025ev）的热中子束照射后可产生具有高线性能量的粒子（4He）和锂-7核（7Li）。硼中子俘获治疗就是利用10B的这种特性，先将含10B药物聚集在肿瘤细胞内，然后用热中子束照射10B，产生粒子（4He）和锂-7核（7Li），这两种粒子能量较高，具有高线性能量转换（LET）和低氧增强比的特性，可释放出杀死肿瘤细胞的能量，BNCT的杀伤作用仅局限于摄取10B药物的细胞及其紧邻细胞，对正常未摄取10B药物的细胞则无损害。五、硼中子俘获治疗核医学（第9版）2.适应证适用于恶性肿瘤，如头与颈部复发性癌、多形性胶质母细胞瘤、黑色素瘤，以及扩散性的肝转移癌等。放疗、化疗无效的肿瘤。3.禁忌证 苯酮尿症。孕妇及哺乳期妇女。4.临床应用目前该疗法主要用于脑肿瘤、神经胶质瘤和皮肤浅层的黑色素瘤等的治疗。核医学（第9版）六、重离子治疗1.原理治疗时，重离子射线在加速器中被加速到光速的70%时引出并射入人体，通过调节高剂量治疗区域的大小与肿瘤的深度，使射线直射肿瘤病灶，射线在射程中的能量变化过程被称为“布拉格峰”的能量释放轨迹，类似于“立体定向爆破”，即射线在到达肿瘤病灶前释放能量较少，而到达病灶的瞬间时可释放大量能量，杀灭肿瘤细胞，随后能量迅速减弱，从而达到杀灭肿瘤又不产生明显放射性副作用的目的。重离子疗法的射线对癌细胞杀伤力比X射线强，其较强的定位能力使其他正常组织免受辐射，或只受到低剂量照射。临床应用中，碳离子是迄今最佳的治疗用重离子。核医学（第9版）2.适应证常规放疗难以治愈的肿瘤，无疗效或复发患者。治疗局部恶性肿瘤，尤其外科手术困难的肿瘤、邻近重要组织器官的肿瘤，如头颈部肿瘤、中枢神经瘤、肺癌、肝细胞癌、前列腺癌、骨及软组织瘤等。组织器官功能减退的老年患者、生长发育期的青少年儿童患者。3.临床应用不同系统的肿瘤治疗的临床试验过程中，重离子射线疗法效果明显，各种经手术或放疗难以控制的局部恶性肿瘤均取得了较好的效果，其副作用较小，安全性高，复发率较低。六、重离子治疗核医学（第9版）七、放射性核素示踪干细胞应用神经系统疾病应用神经干细胞（NSCs）具有无限增殖分化、维持自我更新及多向分化的能力，其可以分化成为神经系统的三大谱系细胞：神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。成年脑内的NSCs大多数处于静息状态，当神经系统出现病变如脑出血、脑梗死、脑外伤、阿尔茨海默综合征、帕金森病时可观察到内源性NSCs的激活、增殖、迁移及分化，以及在病变组织区域的分布，利用标记的神经干细胞能够充分显示出不同病变的干细胞聚集部位，深入了解其生理变化，充分利用同源NSCs的再生特性修复病变部位，并避免排异免疫反应等不良问题。放射性核素标记神经干细胞在脑部疾病：脑外伤、脑缺氧及神经退行性疾病，如阿尔茨海默综合征、帕金森病等应用较多，主要利用神经细胞的无限增殖分化、维持自我更新及多向分化的能力。核医学的分子显像的主要方法包括代谢显像、抗体显像、受体显像、反义显像及报告基因显像。核医学（第9版）七、放射性核素示踪干细胞应用心血管疾病近年来，大量临床和动物研究表明心脏干细胞移植能够明确改善心功能，在治疗心肌梗死中取得了较大进展。目前心脏干细胞移植大部分使用骨髓间充质干细胞，此外研究者发现心外膜干细胞W1也能分化出新的心脏干细胞适用于治疗。在评价干细胞植入、分布、存活、迁徙及分化成为成熟的心脏干细胞过程中，放射性核素示踪技术起到了非常重要的作用。放射性核素示踪技术是一种非侵袭性的显像方式，能够提供心脏灌流情况、心肌收缩性以及心肌存活状态等信息。现阶段核素示踪的主要方式为放射物直接标记或报告基因标记，常用的直接标记示踪剂主要有18F-FDG、铟-羟基喹啉（111In-oxine）、99mTc-HMPAO等。本章节主要为除内分泌、肿瘤等放射性治疗的补充，放射性核素治疗还包括放射免疫导向治疗及其他治疗方式等，这些治疗方式在临床及动物实验中取得了较好的治疗效果。其中放射性核素敷贴治疗是临床最常应用的经典项目，需掌握。碘131I-MIBG治疗、放射免疫导向治疗、受体介导治疗、基因靶向治疗以及肝癌动脉导管介入治疗技术应用广泛，熟悉即可。其他如血管内放射性支架介入治疗、硼中子俘获治疗、重离子治疗、核素示踪干细胞治疗等治疗方式临床应用较少，技术尚需进一步完善及成熟，了解即可。谢 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