临床疗效研究和评价专家讲座.pptx

临床疗效研究和评价第1页临床医生面对患者要考虑一系列复杂问题：临床医生面对患者要考虑一系列复杂问题：解读临床资料（最可能疾病是什么？）。解读临床资料（最可能疾病是什么？）。解释疾病（为何会患该病？其病因是什么？）。解释疾病（为何会患该病？其病因是什么？）。预测预后预测预后（病情是否严重？能否治愈？哪些是不良预（病情是否严重？能否治愈？哪些是不良预后原因？）。后原因？）。治疗决议，治疗决议，疗效判断疗效判断（有没有特效治疗方法？怎样选（有没有特效治疗方法？怎样选择最正确治疗方案？）。择最正确治疗方案？）。临床疗效研究和评价第2页临床疗效临床疗效是指医学干预办法作用于人体所产生效是指医学干预办法作用于人体所产生效果。果。第一节第一节 概概 述述临床疗效研究和评价第3页临床疗效研究临床疗效研究是指对某一医学干预办法作用于人体是指对某一医学干预办法作用于人体安全性安全性和和有效性有效性进行研究，其关注是某一医学干预办法进行研究，其关注是某一医学干预办法临床疗效临床疗效。临床疗效研究和评价第4页任何新医学干预办法在引入临床实践之前，必须经过严格临床疗效研究，证实其安全、有效，才能广泛应用于临床。不然会给人类造成灾难和痛苦。如：1938年，为了儿童服用方便，美国一家企业在使用了多年且疗效很好磺胺药片中加入有机溶酶，将剂型从片剂改为口服滴剂。改剂型后没有做过人体试验就直接用于临床，结果发生了100多个孩子中毒死亡严重事件。“反应停反应停”事件事件临床疗效研究和评价第5页临床疗效研究和评价第6页临床疗效研究和评价第7页临床疗效研究通常采取临床试验方法进行，尤其是随机对照试验被认为是临床疗效研究最正确设计方案。临床疗效研究和评价第8页【案例】患者,男性，62岁，因多饮、多尿、多食、乏力以及体重连续下降等症状，就诊于某三甲医院。经检验，空腹血糖(FPG)12.0mol/L，餐后2h血糖(P2hPG)22.3mol/L,尿糖(+),酮体(+)。诊疗为2型糖尿病。该患者希望从医生那里得到关于临床疗效和疾病预后答案，即：1.选取何种降糖药或治疗方案最有效？2.血糖水平应该降到多少才能最好地改进预后，即最大程度降低并发症发生？答案可来自相关临床疗效和疾病预后研究结果。临床疗效研究和评价第9页年年6 6月月7 7日，美国糖尿病学会第日，美国糖尿病学会第6868届年会上公布了由届年会上公布了由20 20 个国个国家、家、1111，140140例例2 2型糖尿病患者参加、迄今为止规模最大糖型糖尿病患者参加、迄今为止规模最大糖尿病治疗研究尿病治疗研究ADVANCEADVANCE 研究研究。该研究经过平均该研究经过平均5 5年观察，证实以格列齐特缓释片为基础强年观察，证实以格列齐特缓释片为基础强化降糖方案，实现了安全降糖达标（糖化血红蛋白化降糖方案，实现了安全降糖达标（糖化血红蛋白(HbA1c)(HbA1c)控制至控制至6.5%6.5%以下），显著降低了主要大血管和微血管事件以下），显著降低了主要大血管和微血管事件发生危险度达发生危险度达10%10%。同时，研究中严重低血糖发生率仅为。同时，研究中严重低血糖发生率仅为UKPDSUKPDS研究研究1/31/3，含有良好安全性。，含有良好安全性。该研究中有三分之一患者来自中国，这次大规模多中心临该研究中有三分之一患者来自中国，这次大规模多中心临床随机对照试验结果为该糖尿病患者疗效和预后问题提供床随机对照试验结果为该糖尿病患者疗效和预后问题提供了答案。了答案。临床疗效研究和评价第10页第二节第二节 临床疗效研究临床疗效研究临床疗效研究：是指在人体上进行，用来评价医学干 预办法是否安全有效医学研究。研究对象：患者研究内容：各种医学干预办法如药品、外科手术、康 复办法疗效评价效应：近期或远期疗效、毒副作用、广义上还包 括卫生经济学评价。ADVANCE 研究中研究对象为2型糖尿病患者，医学干预办法为以格列齐特缓释片为基础强化降糖方案，疗效评价指标为主要大血管事件和主要微血管事件发生率，2型糖尿病患者总死亡率及并发心脏和肾脏疾病危险等。临床疗效研究和评价第11页一、临床疗效研究惯用设计方法一、临床疗效研究惯用设计方法（一）随机对照试验（一）随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)RCT是指将合格研究对象随机分为试验组和对照组，两组分别接收不一样处理办法，在一致条件和环境中同时观察试验效应，并用客观标准对试验结果进行科学衡量和评价，比较两组疗效差异。临床疗效研究和评价第12页ADVANCE研究是多中心RCT，其研究对象来自于5大洲20个国家215个研究中心。其中中国有49个研究中心参加该研究。研究者将患者随机分配到两组，一组采取强化降糖治疗方案，其目标是将HbA1c降至6.5%，另一组采取标准化治疗方案，把HbA1c控制在当地采取指南标准，对其大血管事件(心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)和微血管事件(新发或恶化肾病或视网膜病变)进行评定。临床疗效研究和评价第13页研究对象：研究对象：干预办法：干预办法：结局：结局：研究研究对象对象随机分组随机分组试验组试验组对照组对照组有效应有效应无效应无效应有效应有效应无效应无效应病人病人治疗药品或治疗方案治疗药品或治疗方案疗效指标疗效指标临床疗效研究和评价第14页RCT科学性强，研究结果可靠，重复性好，是临床疗效研究最正确设计方案。临床疗效研究和评价第15页（二）非随机对照试验（二）非随机对照试验(non-randomized controlled trial,NRCT)又称类试验（quasi-experiment），试验组和对照组同时分别接收不一样治疗，并同时接收随访观察，但研究对象分组不是按随机方法进行，比如按照病人或其家眷意愿或不一样地点分组进行研究。临床疗效研究和评价第16页优点优点：方法简便易行，易于被病人和医生接收，病人依从性较高；有些包括伦理学问题不能落实随机分组标准情况下,非随机对照试验还是一个唯一可行研究方法。缺点缺点：两组基本临床特点和主要预后原因分布可能不均衡，缺乏严格可比性，使两组间结果易产生偏倚。故非随机对照试验主要应用于一些不宜应用RCT或不能做到随机分组一些临床办法疗效研究。使用该方法结果判断偏倚较大，下结论时应该慎重。临床疗效研究和评价第17页（三）交叉试验设计（三）交叉试验设计交叉试验交叉试验是指将合格研究对象随机分为试验组和对照组，经过一段时间（即洗脱期）或一个治疗效应期后，再行交叉安排，将试验组和对照组接收处理办法交换，以评价处理办法效果。交叉试验设计实际分为二个阶段，见下列图。临床疗效研究和评价第18页第一阶段:研究对象随机分组A组B组试验办法对照办法有效无效无效有效交叉试验第一阶段示意图临床疗效研究和评价第19页第二阶段:第一阶段试验完成并经过一个适当洗脱期后A组B组对照办法试验办法有效有效无效无效交叉试验第二阶段示意图临床疗效研究和评价第20页交叉试验优点：交叉试验是RCT与本身前后对摄影结合一个特殊设计方法，现有患者内对照，即本身前后对照；又有患者间对照，即组间对照，兼有RCT和本身前后对照优点。在研究过程中，每个研究对象均先后接收了两种不一样处理办法，也即一个合格研究对象既作为试验组，又作为了对照组，所以，既节约了样本量，又降低了医德问题。临床疗效研究和评价第21页交叉试验不足：交叉试验只适应于一些临床上重复发作，而且病情稳定疾病疗效研究。不适合用于各种急性重症病和经过第一阶段治疗后不可能恢复到第一阶段治疗前状态疾病，以及不能停顿治疗(不允许有洗脱期)让病情恢复到第一阶段前疾病。同时，在两次处理之间，必须有足够洗脱期，其作用一是考虑处理原因延滞效用消除，另首先也是考虑前后两种处理时确保处理组与对照组在病情等其它影响原因方面一致性。临床疗效研究和评价第22页（四）历史对照试验（四）历史对照试验（historical controlled trial）是将当前病例全部安排到试验组接收新治疗方法，而以过去接收传统治疗方法病人作为对照组，比较两组病人疗效。临床疗效研究和评价第23页无法盲法搜集结局信息，疗效观察也无法排除医生与病人主观原因影响；研究人员在安排病人接收新治疗方法时可能有意或无意地对病人有所选择；历史对照组统计资料不如专门临床试验数据统计严格；试验组与对照组病人辅助治疗方法可能不一致；临床疗效判断标准可能不一样。正是因为以上这些原因造成试验组与对照组可比性较差，所以，临床试验中普通不主张采取历史性对照。历史对照试验不足：临床疗效研究和评价第24页（五）序贯试验（五）序贯试验（sequential trial）可不预先确定样本含量，每次选入一对研究对象，分别给予不一样处理原因，每一对研究对象试验完成后即进行结果统计分析，一旦能够作出拒绝或不拒绝假设检验判断时，即可停顿试验。序贯试验尤其适合用于急性疾病且易显效治疗方法疗效研究。临床疗效研究和评价第25页临床疗效研究和评价第26页（六）多中心临床试验（六）多中心临床试验是由多位研究者按同一试验方案在不一样地点和单位同时进行临床试验，目标是尽快搜集数据，统一分析后作出试验汇报。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间协调人。临床疗效研究和评价第27页多中心试验要求：各中心依据同一试验方案培训参加该试验研究者；各中心试验同时开始、同时结束；各中心内全方面实施随机化方法给药；不一样中心以相同方法管理药品，包含分发和储备；建立标准化评价方法，试验中所采取试验室和临床评价方法均应有质量控制，或由中心试验室进行；数据资料应集中管理与分析，建立数据传递与查询程序。临床疗效研究和评价第28页二、临床研究设计关键点二、临床研究设计关键点临床疗效研究和评价第29页（一）明确研究目标（一）明确研究目标 临床疗效研究目标要清楚、完整且详细。临床疗效研究设计应考虑其科学性，并兼顾可行性。要防止设计一个太过复杂试验，不要寄望在一个临床试验中，到达多个不一样目标。比如，ADVANCE研究目标是在已接收合理治疗2型糖尿病患者中，确定以格列齐特缓释片和培哚普利吲达帕胺片为基础强化降糖和降压对主要大血管（非致死性卒中、非致死性心肌梗死和心血管死亡）和主要微血管并发症（新发或恶化肾病和视网膜病变）疗效。临床疗效研究和评价第30页（二）研究对象选择（二）研究对象选择1.明确诊疗标准2.入选标准？和排除标准？比如：ADVANCE研究对象均为55岁以上2型糖尿病患者，并含有一个或多个血管疾病危险原因，如既往心血管事件史、高胆固醇血症、吸烟等。案例中排除标准为使用长期有效胰岛素者，或对研究中药品有禁忌症，或正在参加其它研究患者。临床疗效研究和评价第31页在排除标准中，应尤其列出不宜使用该药情况，如心、肺、肝、肾功效不全者和小儿、孕妇、哺乳期妇女等均不能选作受试对象；对试验药品过敏及不依从者也不宜选作受试对象。临床疗效研究和评价第32页纳入及排除标准制订不但关系到疗效和安全性检测，还关系到受试者招募速度。许多临床试验方案修正，即源于纳入及排除标准太严而影响受试者入组，怎样找到纳入及排除标准条件与受试者入组快慢之间平衡是关键，定得太严则合格入选者偏少，从而影响招募速度，这么投入人力和费用将会增多；定得太松则会影响受试者同质性，入选对象不能代表研究目标人群，从而影响试验结果真实性。临床疗效研究和评价第33页依据医学伦理学标准，研究项目必须事先取得相关伦理委员会同意，对参加临床试验对象，都要取得其知情同意书。ADVANCE研究得到了每个研究中心伦理委员会许可，而且全部参加者都提供了书面知情同意书。临床疗效研究和评价第34页（三）对照组设置（三）对照组设置 设置对照意义在于真实考评临床试验中干预办法（药品、手术方法等）效应，降低或预防偏倚和机遇产生误差对试验结果影响。试验组与对照组必须含有可比性对于自然史比较清楚、如不治疗结局较为一致疾病，有时也可不另设对照组。ADVANCE研究中对照组选择是标准化治疗方案。临床疗效研究和评价第35页（四）选择适当研究设计方案（四）选择适当研究设计方案依据临床疗效详细情况，可选择不一样形式设计方案，如随机对照试验、非随机对照试验、交叉设计等。在临床疗效研究中，较常使用设计方法是随机对照试验和交叉设计。如：ADVANCE研究是多中心RCT设计。临床疗效研究和评价第36页（五）样本量估算（五）样本量估算不一样研究设计所需样本量不一样，研究疗效考评指标不一样所需样本量也不一样。样本量预计就是在确保结果真实性前提下所需要一个最低样本数。样本量大小取决于三个原因：干预办法预期作用大小。、类统计错误概率。研究分组数，分组越多，研究所需样本量越大。样本量大小可经过计算或查表进行预计。临床疗效研究和评价第37页（六）疗效考评指标确实定（六）疗效考评指标确实定在选择疗效指标时，应考虑以下几点：1.指标关联性 指标应该与试验目标有本质联络，能确切反应处理办法效应，能真正反应研究对象疗效或安全性。临床疗效研究和评价第38页2.较高灵敏性和特异性 能够反应受试者最小改变，能无偏倚地反应各种疗效改变。ADVANCE研究血糖控制效果选取HbA1c作为评价指标，是因为HbA1c随血糖改变而改变，能够反应出病人在抽血化验前48周之内一段时间血糖平均水平，能反应糖尿病患者2个月以内糖代谢情况，同时与糖尿病并发症尤其是微血管病变关系亲密，是评价血糖控制效果特异而稳定指标。临床疗效研究和评价第39页3.含有可靠性 相同试验结果能被不一样研究者在不一样时间、地点重复证实，误差应在允许范围内。4.确保有良好依从性 受试者和医务人员乐于接收。5.经济可行 在确保一定敏感性和特异性基础上，尽可能选取操作简便、价格低廉指标。临床疗效研究和评价第40页6.观察时间适当 作疗效研究时，应该有适当观察期。如安妥明虽确有降血脂效果，曾广泛用于临床。但降低血脂主要目标是为了预防动脉粥样硬化及由此而引发心脑血管并发症。经对安妥明远期疗效对照观察显示，其心脑血管并发症(脑卒中及心肌梗死)发生率还高于对照组。所以，对慢性病治疗办法效果考评，除应有近期疗效指标外，最好还应有远期疗效指标。临床疗效研究和评价第41页（七）疗效观察终点（七）疗效观察终点 即研究对象出现预期效应时点。如ADCANCE研究主要终点是观察合并主要大血管事件（死于心血管疾病，非致死性心肌梗死，或致命中风）和微血管事件（新或恶化肾病或视网膜病变）结果，进行联合和单独评定。临床疗效研究和评价第42页（八）统计分析方法（八）统计分析方法 统计分析方法选取应该在研究设计阶段确定，不要等研究结果出来以后依据结果情况再去套用统计分析方法，这么很轻易影响疗效结果分析，也轻易得出一些错误结论。临床疗效研究和评价第43页临床疗效研究和评价第44页临床疗效研究和评价第45页三、疗效评价指标三、疗效评价指标医疗目标不单是治疗疾病，也要重视生活质量改进。所以疗效评价既要重视客观指标，又要重视主观指标。怎样客观评价患者自我汇报症状、体验、生理和心理状态以及对治疗满意程度等，也成为了临床疗效研究主要内容。国际药品经济与疗效研究协会、美国食品药品监督管理局与健康相关生存质量工作组、欧洲生存质量评定协调处和国际生存质量研究协会提出了一个综合疗效评价方案，对临床疗效评价包含医生对患者功效评定、理化指标、照料者汇报和患者汇报4个方面内容。临床疗效研究和评价第46页尤其是在以下情况下临床试验应评定患者生存质量：如治疗目标以减轻症状为主，或治疗疾病是严重不治之症时，生存质量能够是主要研究结局之一；两种治疗方法在传统结局指标上可能是等效时，生存质量优劣就起决定作用；新治疗方法在提升治愈率和延长生命上好处较大，但有可能严重降低患者生存质量；治疗短期效果差异较大，但长久失败率均较高时则应考虑生存质量。临床疗效研究和评价第47页（一）疗效指标分类（一）疗效指标分类可依据指标性质将疗效指标分为客观指标、半客观指标和主观指标，依据指标在疗效评价中作用大小将疗效指标分为主要结局指标和次要结局指标。主要结局指标普通是指那些对病人影响最大、最直接，病人最关心、最希望防止临床事件，比如死亡、急性心肌梗死等。ADCANCE研究主要结局指标是一系列大血管事件和一系列微血管事件发生率。临床疗效研究和评价第48页次要结局指标是指在主要结局指标不可行(如时间、财力等)情况下对其进行替换间接指标，主要是指单纯生物学指标，包含试验室理化检测和体征发觉如血脂、血糖、血压升高等。但次要结局指标应用必须符合以下两个条件：该指标必须与真正临床结局有因果关系；它能够完全解释由治疗引发临床结局改变净效应。临床疗效研究和评价第49页（二）主要疗效评价指标计算和应用（二）主要疗效评价指标计算和应用（1）有效率（有效率（effective rateeffective rate）是指治疗有效人数占接收治疗总人数百分比。惯用于病程较短不易引发死亡疾病。（2）治愈率治愈率 （cure ratecure rate）是指治愈人数占接收治疗总人数百分比。惯用于病程较短不易引发死亡疾病。临床疗效研究和评价第50页（3）病死率病死率 （fatality ratefatality rate）是指在某病患者中死于该病患者所占百分比。惯用于病程短易引发死亡疾病。（4）生存率生存率 （survival ratesurvival rate）是接收某种治疗办法病人经n年随访，到随访结束时仍存活病例数占总观察例数百分比。临床疗效研究和评价第51页（5 5）相对危险度降低）相对危险度降低(relative risk reductionrelative risk reduction，RRR)RRR)是指采取治疗办法后降低不利事件(如并发症、病死率等)发生率占对照组不利事件发生率百分比。表示试验组在采取治疗办法后，发生不利临床事件相对危险下降程度。相对危险降低率相对危险降低率(RRR)=(C-E)/C100%(RRR)=(C-E)/C100%RRR是一个相对值，有时难以区分两种不一样疾病治疗办法实际治疗效果。如试验组残疾发 生率对照组残疾发生率RRRA药治甲病39%50%22%B药治乙病0.00039%0.00050%22%临床疗效研究和评价第52页（6 6）绝对危险度降低）绝对危险度降低(absolute risk reduction，ARR)也叫危险差(risk difference)，是指对照组与治疗组不利事件发生概率绝对差值。此值越大，临床疗效越好。ARR=C-E ARR=C-E前面例子中，A药治疗甲病 ARR=50%-39%=11%B药治疗乙病 ARR=0.00050%-0.00039%=0.00011%从ARR能够看出，A药应用于临床，其实际意义更大。临床疗效研究和评价第53页（7 7）需要治疗人数）需要治疗人数(number needed to treat,NNT)(number needed to treat,NNT)即为了挽救一个患者免于发生严重不良结局事件，需要治疗患者数。前述例子：A药NNT=1/11%=9；B药NNT=1/0.00011%=909090。NNT数量越小，试验办法实际意义越大。临床疗效研究和评价第54页（8 8）病人汇报结局指标）病人汇报结局指标（Patient Reported Outcomes,PRO）是一组由病人对治疗效果评价软指标。它包含患者描述功效情况、症状和与健康相关生存质量。PRO是评定临床结局改变科学伎俩，能够用于评定患者主观感受、自觉症状以及患者满意度。经过量表来实现，主要包含生存质量和健康情况两方面内容。临床疗效研究和评价第55页（一）不依从和失访（一）不依从和失访依从性是指纳入观察患者按照要求进行服药、膳食管理、活动等行为依从程度。但实际上，因为许多主客观原因，造成研究对象不依从，如：欲比较A和B治疗方案疗效，资料可能出现以下四种情况，见表9-2。四、临床疗效研究中常见问题及其处理四、临床疗效研究中常见问题及其处理临床疗效研究和评价第56页分组结果实际情况依从情况 A 治疗未完成A治疗或改为B治疗不依从 A 治疗完成A治疗依从 B 治疗完成B治疗依从 B 治疗未完成B治疗或改为A治疗不依从表9-2 两种治疗依从情况临床疗效研究和评价第57页（1 1）意向治疗分析意向治疗分析(intention-to treat analysis)(intention-to treat analysis)比较+与+。这种分析方法不考虑患者在临床试验过程中治疗内容改变，全部结果事件都归因于原先要求治疗方案。优点：所回答问题更符合临床实际。缺点：假如有许多病人实际上并没有接收或完成随机化分组所指定治疗，则治疗组和对照组之间差异将趋于缩小，增加治疗效果假阴性机会。ADCANCE研究资料分析采取是该分析方法。临床疗效研究和评价第58页（2 2）效力分析）效力分析(efficacy(efficacyanalysis)analysis)比较与，不考虑和。这种分析方法所回答问题是，开始这么一个治疗方案有多大相对效益。它所回答问题是，所评价新治疗办法本身是否优于被比较对照组治疗办法。临床试验中不依从现象产生往往与不依从者预后较差相关。临床疗效研究和评价第59页（3 3）实际治疗分析）实际治疗分析(treatment received analysis)(treatment received analysis)比较+中改为A治疗者与+中改为B治疗者结果。这种比较方法改变了研究开始时随机化分组所提供两组可比性。临床疗效研究和评价第60页（二）沾染和干扰（二）沾染和干扰沾染（contamination）是指对照组试验对象接收试验组处理办法，提升了对照组有效率，其结果是造成了试验组和对照组之间差异缩小假象。干扰（intervention）是指试验组从试验外接收了对试验原因有效药品或办法，提升了试验组有效率，其结果是扩大了试验组和对照组之间差异。临床疗效研究和评价第61页（三）向均数回归（三）向均数回归一些极端临床症状或体征有向正常回归现象称为向均数回归（regression to the mean）。比如血压水平处于尤其高病人中有5%人即使不治疗，过一段时间再测量血压时，也可能会降低一些。(对照组设置能够有效防止这类偏倚发生。)（四）霍桑效应（四）霍桑效应 霍桑效应(Hawthorne effect)是指一些患者因喜欢、迷信、讨好或厌恶某医师或医院而产生正负两方面影响。临床疗效研究和评价第62页（五）抚慰剂效应（五）抚慰剂效应 抚慰剂是指与所评价药品在外形、颜色和气味等方面相同但不含己知有效成份制剂。有研究表明，在患者信任情况下给予抚慰剂，能够使30%患者一些严重不适症状得到减轻。疗效评价中盲法使用可降低霍桑效应和抚慰剂效应所产生偏倚。临床疗效研究和评价第63页五、怎样评价一个临床疗效研究五、怎样评价一个临床疗效研究（一）研究对象是否真正随机分组（二）研究对象是否有严格入选标准和排除标准（三）对照组设计是否合理（四）样本量是否够大（五）是否如实汇报了全部临床结果（六）分析是否包含了全部纳入病例（七）统计学意义和临床意义主要性是否都进行了分析和处理（八）是否述及混杂、偏倚、干扰和沾染等其它问题及预防和处理方法。临床疗效研究和评价第64页在临床疗效研究中因为各种原因不可防止会有失访等情况。普通要求失访病例不应超出总观察数10，如超出20，则结果真实性就值得怀疑了。对不依从或丢失、退出病例，在分析资料时，均需纳入统计处理。能够将试验组丢失病例全部作无效计算，对照组丢失病例全部作有效计算，然后，再将两组结果进行比较。假如结果仍有统计学意义，则可下必定阳性结论，不然要深入探讨。当前，国外对随机后不依从者，普通采取意向治疗分析方法进行分析。临床疗效研究和评价第65页