慢性乙肝肝炎诊治进展中医药大研究生.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,.,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,.,*,南京大学医学院附属鼓楼医院,感染病科 吴超,病毒性肝炎,1,.,Who understands viral hepatitis,who understands the whole medicine,2,.,概述,病毒性肝炎（,viral hepatitis,）由多种肝炎病毒引起的一组传染病,以肝脏炎症和坏死病变为主,主要通过口或体液而传播,主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常,部分病例：黄疸，无症状感染常见,甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎,乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎,肝硬化,重型肝炎,/,肝细胞癌,3,.,Viral Hepatitis-Historical Perspective,A,“,Infectious”,“,Serum”,Viral hepatitis,Enterically,transmitted,Parenterally,transmitted,F,G,?other,E,NANB,B,D,C,4,.,病原学：,HBV,一般情况,嗜肝,DNA,病毒（,Hepadnavirus,）科,动物肝炎病毒：土拔鼠肝炎病毒（,WHV,）、地松鼠肝炎病毒（,GSHV,）、鸭乙型肝炎病毒（,DHBV,）,易感动物：黑猩猩,对外界抵抗力很强,5,.,病原学：,HBV,结构,HBV,颗粒形式,小球形颗粒,，直径约,22nm,，由,HBsAg,组成,柱状颗粒,，直径约,22nm,，长度约,100,1 000nm,，由小球形颗粒组成,大球形颗粒,（,Dane,颗粒,），完整的病毒体，直径,42nm,包膜,：乙型肝炎表面抗原（,HBsAg,）,厚,7nm,核心,：直径,28nm,，含环状双股,DNA,、,HBcAg,、,HBeAg,、,HBV DNA,和,HBV DNAP,6,.,图,HBV,不同颗粒结构模式,7,.,图,HBV,不同颗粒结构模式,8,.,图 血液中,HBV,颗粒电镜图,9,.,图 血液中,HBV,颗粒电镜图,10,.,图,HBsAg,的发现者,Blumberg,教授,11,.,图 血液中,HBV,颗粒电镜图,12,.,中,表面,抗原,核壳体,DNA,多聚酶,被膜,基因组,DNA,小,表面抗原,RNA,引物,大,表面抗原,HBV,模式图,13,.,图,HBV结构模式图,14,.,图,HBV,电镜,模式图,15,.,图,HBV基因组结构图,16,.,图,HBV基因组结构图,17,.,图,HBV,HBsAg,结构图,18,.,图,HBV,基因与,HBsAg,结构图,19,.,病原学：,HBV DNA,及其编码抗原,约,3.2kb,，,环状部分双股,DNA,4,个开放读码区（,S,、,C,、,P,、,X,区,）,S,区,：前,S1,、前,S2,、,S,基因前,S1,、前,S2,蛋白、,HBsAg,C,区,：编码,HBcAg,前,C,区,：编码,HBeAg,P,区,：编码,DNAP,X,区,：编码,HBxAg,反式激活病毒和细胞转录,传染性标志,：,HBeAg,、,HBV DNA,、,DNAP,、,前,S1,蛋白、前,S2,蛋白（后,2,项已趋于否定）,20,.,HBV,标志物的俗称,“大三阳”,：,HBsAg,、,HBeAg,、抗,-HBc,（,+,）,“小三阳”,：,HBsAg,、抗,-HBe,、抗,-HBc,（,+,）,“大小三阳”,：,HBsAg,、,HBeAg,、抗,-HBe,、抗,-,HBc,（,+,）,“小二阳”,：,HBsAg,、抗,-HBc,（,+,）,21,.,HBeAg,半定量与,HBsAg,定量,半定量：,-,样本吸光度与临界值比值（,S/CO,）,-,临界值指数（,COI,）,定量：,-HBsAg/,抗,-HBs,：分别用,IU,和,mIU,-,HBeAg半定量,：保罗埃利赫研究所（,Paul Ehrlich,Institute,，,PEI,）提供的,HBeAg,参考物质制定标准曲线，,称,PEIU,HBsAg,亚型,-ad(1 000 PEIU/ml=2 360 IU/ml),-ay(1 000 PEIU/ml=3 210 IU/ml),22,.,HBV,基因型（,A-H,）：地理分布,A,型 北欧、西欧、美国,B,型 东南亚,C,型 远东,D,型 地中海区、中东、印度,E,型 南美、中美、印度,G,型 美国、法国,H,型 墨西哥、南美,我国 北方以,C,型为主，南方以,B,型为主,23,.,HBV,基因型（,AH,）：临床重要性,Conjeevaram HS,et al.J Hepatology 2003,38:S90,Zhou Xia,，,Wang YM,，,on publication,重要性远超过,HBsAg,血清型,自发,HBeAg,血清学转换：,B,型多于,C,型,肝病活动及肝硬化：,C,型多于,B,型，常见,混合型（,B+C,型）,对,IFN,应答：,B,型优于,C,型,对,NAs,应答：新近发现对,LAM B,型优于,C,型,24,.,病原学：,HBV DNA,复制过程,正股（短链）在,DDDP,作用下先延伸成,共价闭合环状,DNA,（,covalently closed circular DNA,cccDNA,）,以此为模板在宿主肝细胞酶的作用下转录成,复制中间体,（,前基因组,RNA,）,以此为模板在病毒,RDDP,作用下逆转录成第一股子代,DNA,前基因组,RNA,模板即被病毒,RNA,酶,H,降解,在,DDDP,作用下以第一股子代,DNA,为模板合成第二股子代,DNA,双股,DNA,部分环化,25,.,图,HBV,在肝细胞中的复制周期,SHBsAg:HBsAg;MHBsAg:HBsAg+,前,S2;LHBsAg:HBsAg+,前,S2+,前,S1,26,.,病原学：,HBV,基因组的变异,mRNA,中间体进行逆转录缺乏校对酶,HBV DNA,序列易发生变异,S,区变异：,HBsAg,亚型转变及血清,HBsAg,阴性,CHB,P,区变异：,HBV,复制停止，,YMDD,变异,X,区变异：,HBxAg,合成障碍,前,C,区变异：,HBeAg,阴性抗,-HBe,阳性,CHB,27,.,流行病学：传染源（乙型肝炎,/,丁型肝炎和丙型肝炎）,传染性贯穿于,整个携带期间,传染性的大小与,病毒复制指标,有关,丁型肝炎以西南地区感染率较高,慢性,HBV/HBsAg,携带者（,HBsAg,阳性,6,个月，前者,DNA,阳性）,-,HBsAg,无症状携带者,-,HBsAg,健康携带者,：经肝活检证,实无病变,28,.,WHO.,Wkly Epidemiol Rec,.2000;75：18-19.,HCV,感染,：,世界流行情况,10%No data available,29,.,流行病学：传播途径（乙型肝炎,/,丁型肝炎和丙型肝炎）,体液传播,（输血传播）,生活上的密切接触,母婴传播,（垂直传播和水平传播）,性接触,（唾液、精液和阴道分泌物）：,为输血传播的特殊形式,吸血昆虫：缺乏充足的证据,30,.,发病机制：乙型肝炎,以,免疫反应,为主，,病毒直接损伤,为次,免疫反应中以,细胞免疫反应,为主,迟发型超敏反应（次要）：效应细胞是,CD4,Th,细胞,T,细胞毒反应（主要）：效应细胞是,CD8,T,细胞,主要靶抗原：肝细胞膜上的,HBcAg,、,胞膜型,HBeAg,慢性化机制：,免疫耐受,是关键因素之一,HBeAg,的大量产生可能导致免疫耐受,31,.,图,HBV感染的免疫应答过程,32,.,急性感染及恢复,慢性感染,B,细胞,一过性,T,H,细胞,B,细胞,CTL,抗,HBs,细胞内病,毒被清除,细胞因子,细胞外病,毒被清除,极低频率,T,H,细胞,CTL,无抗,HBs,细胞内病,毒持续存在,细胞外病,毒持续存在,Th0/Th2,细胞因子,图 急、慢性,HBV,感染的免疫应答过程,Lebray P,et al.J Hepatol,2003,39:S151,33,.,图,HBV,感染免疫发病机制简图,34,.,急、慢性乙型肝炎患者的,CTL,特点,急性乙型肝炎,-CTL,应答是强烈,多克隆性,，针对多个抗原位点,-HLA-,类分子的识别位点众多,慢性乙型肝炎,-,病毒抗原特异性的,CTL,应答很弱，呈,单特异性或,寡特异性,-,受染的肝细胞,HLA-,分子的表达低下,急性,HBV,感染后疾病转归的决定因素：与,HBV,抗原肽结合的,亲和力,-MHC,结合位点的多态性,-T,细胞受体库的差异,35,.,图 病毒性肝炎的可能转归：取决于,Treg,细胞在肝内的移行,Treg,可保护宿主，免于自身免疫病，并启动细胞免疫应答,A,：在,T,效应细胞（,CTL,）已经启动，并造成,ALT,增高，炎症反应之后，,Treg,开始准备作出调整,B,：如果,Treg,渗入肝过早，可抑制,T,效应细胞导致病毒复制和感染持续,C,：如果,Treg,渗入肝过迟，,T,效应细胞已产生自我损伤,结论：,低病毒复制,可能代表宿主病毒及,Treg,之间的妥协,Nature Immunol.2008,36,.,Ganem D,Prince AM.N Engl J Med 2004,350:1118,图 急、慢性,HBV,感染的血清学变化过程,37,.,慢性感染,（,%,）,有症状的,感染,（,%,）,感染时的年龄,出生,1,6,月,7,12,月,1,4,年,年龄较大的,儿童以及成年人,0,20,40,60,80,100,100,80,60,40,20,0,乙型肝炎感染的结局：感染时年龄的影响,慢性感染,有症状的感染,38,.,Natural History of Chronic HBV Infection,AcuteInfection,Chronic Carrier,Resolution,30 50,Years,ChronicHepatitis,Stabilisation,Progression,Cirrhosis,CompensatedCirrhosis,Liver Cancer,Death,Adapted from Feitelson,Lab Invest 1994,DecompensatedCirrhosis,（,Death,）,39,.,HBeAg,细胞核细胞浆（+）（-）,（+）,细胞膜（+）,HBsAg/,前,S,细胞膜细胞浆（+）细胞浆,（+）,（+）,细胞膜（+）,HLA-1,（,-,）（,+,）（,+,）,病期,免疫耐受,免疫清除,晚期/残余,再活动,前-,C,区变异,HBV-DNA,HBeAg,（,+,）,抗-,HBe,（,+,）,HBsAg,清除,ALT/,分级,HCC,肝硬化,20,40,60,年龄,慢乙型肝炎的自然病程,40,.,图,慢性乙型肝炎（CHB）感染自然史,41,.,HBeAg+ve CHB HBeAg-ve CHB,HBV infection,Clearent infection Persistent infection,（,Resolved infection,）（,Chronic infection,）,Inactivative infection Activative infection,（,without hepatitis,）（,with hepatitis,）,Inactivated HBV carrier Inactivated HBsAg carrier,（,immune tolarence,）（,immune silence,）,（,HBeAg+ve,HBV DNA+ve,）（,HBeAg-ve,HBV DNA-ve,）,Fig.Various manifestations of HBV infection,42,.,发病机制：急性自限性肝炎,发生于,抗病毒免疫功能健全,的个体,功能健全的,Tc,细胞攻击受,HBV,感染的肝细胞,血中,HBV,被抗,-HBs,、抗,-,前,S,等结合,IFN,生成较多,非细胞致病性抗病毒机制,：,HBV,清除在前，,T,细胞免疫病理在后,病毒清除，感染终止,43,.,发病机制：重型肝炎,急性重型肝炎,强烈的,T,细胞毒反应,特异性抗体远多于特异抗原：,Arthus,反应,亚重型肝炎和慢重型肝炎：,内毒素,细胞因子轴,-,肝损伤,以肝坏死为主,：急性重型肝炎、亚重型肝炎和部分慢重型肝炎,以肝功能失代偿为主,：部分慢重型肝炎,44,.,肝性脑病发病机制新认识,基本认识：,肠源性氮质,所致脑功能障碍,氨中毒,：仍处,HE,发病机制中心地位,神经毒性脂肪酸、硫醇、酚、锰等研究不多,GABA,起协同作用,内源性鸦片物质,及,星形胶质细胞,作用受到重视,兴奋性递质,：谷氨酸,-,门冬氨酸、多巴胺、去甲肾上腺素,抑制性递质,：,GABA,、内源性,BZ,、地西泮结合抑制剂（,DBI,）、,5-HT,、某些阿片类,45,.,发病机制：丙型肝炎,HCV,引起宿主的,免疫反应,是肝脏损伤的主要原因,HCV,可能,直接引起细胞病变,，也是丙型肝炎肝脏损伤机制之一,巳证实,CD81,是丙型肝炎肝细胞受体,HCV,的,易变异特点,使之可逃避宿主免疫导致感染慢性化,46,.,图,HCV,与宿主免疫应答的相互作用,47,.,发病机制：丁型肝炎,通过类似,HBV,相同机制感染肝细胞,HDV,对肝细胞有,直接致病性,免疫反应,亦有参与,48,.,病理解剖：急性肝炎,肝细胞变性及气球样变,肝细胞嗜酸性变和嗜酸性小体,肝细胞灶性坏死与再生,汇管区可见炎症细胞浸润,49,.,病理解剖：慢性肝炎,过去分型,慢性迁延性肝炎（,CPH,）,慢性活动性肝炎（,CAH,）：,碎屑样坏死,现在分型,轻度慢肝,：包括,CPH,、慢性小叶性肝炎及轻型,CAH,，,碎屑样坏死,中度慢肝,：相当于,中型,CAH,小叶结构保留,重度慢肝,：相当于,重型,CAH,小叶结构紊乱，或形成早期肝硬化,50,.,病理解剖：重型肝炎,急性重型肝炎,：,大块坏死,（急性肝坏死）,亚重型肝炎,：,亚大块坏死,（亚急性肝坏死）,慢重型肝炎,：在慢性肝炎的基础下出现,亚急性重型肝炎,的病理改变,51,.,表 肝衰竭的分型,命名,定义,急性肝衰竭,（,ALF,）,急性起病，,2,周以内出现肝衰竭的临床表现,亚急性肝衰竭,（,SALF,）,起病较急，,15,日,26,周出现肝衰竭的临床表现,慢加急性肝衰竭（,ACLF,）,在慢性肝病基础上出现,急性肝功能失代偿,慢性肝衰竭,（,CLF,）,在终末期肝病基础上，出现,慢性肝功能失代偿,肝衰竭诊治指南,2006,8,PTA,40%,；,CLF,：,T.Bil,171,mol/L,52,.,图 肝纤维化的启动及维持,53,.,图 急性重型肝炎所致大块坏死,54,.,图 急性重型肝炎所致大块坏死,55,.,图 急性重型肝炎所致大块坏死（光镜下）,56,.,图 肝炎肝硬化,57,.,图 肝炎肝硬化,58,.,病理解剖：淤胆型肝炎,轻度急性肝炎变化,毛细胆管内胆栓形成,肝细胞内胆色素滞留,肝细胞内小点状色素颗粒,59,.,肝性脑病的最新定义及分型,传统观点,：,HE,系严重型肝炎病所致，以代谢紊乱为主要特征的中枢神经系统功能失调的综合征,有关,HE,的最新共识（,2001,年）,将“严重型肝炎病”修正为“,严重的肝功能失调或障碍,”,将,HE,分为三种主要类型,A,型,为,急性肝衰竭,相关（,ALFA-HE,），不包括慢性肝病伴发的急性,HE,B,型,为,不伴有内在肝病,的严重门体分流，需肝活检提示肝组织学正常,C,型,指在,慢性肝病,/,肝硬化,基础上发生的,HE,，不论其临床表现是否急性,60,.,病理生理：出血,肝细胞坏死致由肝合成的多种,凝血因子缺乏,血小板减少,DIC,食管静脉破裂,出血,61,.,临床表现：潜伏期,甲型肝炎,15,45,日,乙型肝炎,30,180,日,丙型肝炎,15,150,日,戊型肝炎,10,70,日,丁型肝炎,30,180,日？,62,.,临床表现：急性甲型肝炎,黄疸前期,起病急,发热乏力象感冒,消化症状更突出,纳差、厌油、恶心、呕吐、上腹痛、肝区痛、腹泻、尿色加深,本期持续,1,21,日，平均,5,7,日,黄疸期,热退黄疸现,，症状有所减，肝大有压痛,持续,2,6,周,恢复期,黄疸消退，症状减轻或消失，肝、脾回缩,肝功能恢复正常,持续,2,周至,4,个月,总病程约,2,4,个月,63,.,64,.,滴度,接触病毒后的月份,症状,抗,-,HBe,0,1,2,3,4,5,6,12,24,黄疸,ALT,抗-,HBc,HBeAg,HBsAg,抗-,HBs,有症状的,急性乙型肝炎,65,.,接触,HBV,后的时间（月）,0,1,2,3,4,5,6,12,24,ALT,抗-,HBs,抗-,HBc,抗-,HBe,HBsAg,亚临床型乙型肝炎,滴度,66,.,临床表现：,CHB,轻度,：病情较轻，症状不明显，生化指标仅,12,项轻度异常,中度,：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间,重度,：有明显或持续的肝炎症状，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大，无门脉高压，白蛋白,32g/L,、胆红素,85.5 mol/L,、,PTA40%60%,（三项之一）,67,.,接触,HBV,后的时间,滴度,ALT,抗,-,HBc,抗-,HBe,症状,5,6,0,1,2,3,4,6,7,1,2,3,4,5,8,9,10,HBsAg,HBeAg,月,年,图,CHB,血清学演变经过,68,.,图 慢性肝病伴重度黄疸患者颈部可见众多蜘蛛痣,69,.,图 慢性肝病患者肝掌主要见于大小鱼际肌,70,.,THANK YOU,SUCCESS,2024/12/16 周一,71,.,临床表现：重型肝炎,PTA40%,、胆红素,171mol/L,急性重型肝炎（暴发性肝炎）,：急黄肝起病，于发病,14,日内发生明显,肝性脑病（,II,度）,黄疸急剧加深、肝界缩小、脑水肿及明显出血倾向，一般无腹水,亚重型肝炎,：急黄肝起病，于发病,15,日,8,周,陷入肝衰竭,慢重型肝炎,：拟似亚急性重型肝炎，在,慢肝或活动性肝硬化基础上恶化而成,72,.,图 扑翼样震颤的评定,73,.,Hepatology and Gastroenterology,1995,图 数字连接实验（,NCT,）,74,.,实验室检查：肝功能检查,ALT,（,GPT,）存在于细胞浆升高,2,倍有诊断价值,酶胆分离：,重型肝炎黄疸迅速加深而,ALT,反而下降，机制：肝细胞大量坏死，,ALT,生成耗竭,胆胆分离：黄疸迅速加深伴胆固醇下降，胆碱脂酶下降,AST,（,GOT,）存在于细胞器（,线粒体,），特异性较,ALT,为低,75,.,实验室检查：白球（,A,G,）比值,肝脏,合成白蛋白功能下降,致其浓度下降,肝脏对来自门静脉的抗原性物质处理能力降低,后者刺激免疫系统产生大量,Ig,而导致球蛋白,结果：,白球（,A,G,）比值下降，甚至倒置,蛋白电泳可印证,A,G,比值，灵敏反映,球蛋白百分比,，,有助于慢性肝炎和肝硬化诊断,76,.,实验室检查：凝血酶原时间（,PT,）,凝血酶原主要由肝合成,肝损害程度判断最特异的指标,凝血酶原活动度（,PTA,）,40,提示重型肝炎或肝衰竭,77,.,治疗：概述,尚缺乏特效治疗,以适当休息、合理营养为主、药物疗法为辅,避免饮酒及使用对肝脏有害的药物,用药宜简不宜繁,78,.,图 外用中药导致皮肤和肝损害,79,.,抗炎保肝药物特点,甘草酸类,以组织学改善和,ALT/AST,稳定双降为特点,联苯双酯,以,ALT,降低为特点，而对组织学改善和,AST,降低不明显，且,ALT,反弹率高,双环醇以,ALT/AST,稳定双降为特点,水飞蓟素,类的抗炎保肝作用以解毒为主，兼,ALT/AST,稳定双降,80,.,CHB,抗病毒治疗的一般适应证,HBV DNA10,5,拷贝,/ml,（,HBeAg,阴性者为,10,4,拷贝,/ml,）,ALT 2ULN -,如用干扰素治疗，,ALT,应,10ULN -,血总胆红素水平应,2ULN,ALT 2 ULN -,肝组织学：,Knodell HAI 4,，或,G2,炎,症坏死,81,.,治疗,:CHB,抗病毒治疗疗效影响因素,病程短者优于病程长者,肝炎活动（,ALT,异常）优于肝炎静息者,HBV DNA,低水平优于高水平者,基因型：,IFN,疗效依次为,A,、,B,、,C,、,D,女性优于男性,成年期感染优于幼儿期感染,无肝硬化者优于已有肝硬化者,82,.,*,注,：,资料分别来源于,Paris JSM,et al.Lancet,2003,361:1319,；,Poutanen SM,et al.N Engl J Med 2003 Apr 10 epub ahead of print,；,Tsang KW,et al.N Engl J Med 2003 Apr 11 epub ahead of print,；,Lee N,et al.N Engl J Med 2003 Apr 14epub ahead of print,病 毒,肝细胞,DNAP,错配率及变异,cccDNA,半衰期长 感染肝细胞半衰期长,病毒持续存在,选择压力,抗病毒药物,免疫应答,其他,选择性耐药变异株,图 病毒持续及药物耐受发生机制,宿 主,83,.,抗,HBV,药物特点比较,核苷（酸）类似物,口服给药,抑制病毒作用强,不良反应少而轻微,可用于肝功能失代偿者,疗程相对不固定,HBeAg,血清学转换率低,疗效不够持久,长期应用可产生耐药变异,停药后可出现病情恶化,干扰素,疗程相对固定,HBeAg,血清学转换率较高,疗效相对持久,耐药变异较少,需要注射给药,不良反应较明显,不适于肝功能失代偿者,84,.,重型肝炎治疗：一般支持疗法,早期治疗是提高存活率的关键,新鲜冰冻血浆,（,FFP,）、,白蛋白,或,冷沉淀,（含凝血因子及纤维连接蛋白）,保证营养供给：,1 5002 000,大卡,/,日,纠正低血糖、低钠、低钾、缺氧及碱中毒等,85,.,重型肝炎治疗：病因疗法,抗病毒药物：,LAM/ETV/LdT/ADV,-,用于,HBV,复制活跃者疗效满意,免疫调节剂：胸腺肽,1,（日达仙）或胸腺五肽,急性重型肝炎早期可用激素,86,.,重型肝炎治疗：防治肝肾综合征,禁用肾毒性药物,严格,限制入水量,大剂量,速尿,小剂量,多巴胺,+,速尿,静滴,特利加压素加白蛋白,N-,乙酰半胱氨酸（,NAC,）,血液净化疗法,（,CBP,）：,CRRT,87,.,重型肝炎治疗：防治消化道大出血,氢离子受体拮抗剂,雷尼替丁,，或氢泵抑制剂,洛赛克,静注,维生素,K1,、,凝血酶原复合物,和多次输,新鲜血,去甲肾上腺素,8mg,溶于冰盐水持续胃管滴入,生长抑素,静滴疗效较好,食管静脉曲张破裂出血者需,三腔管气囊压迫止血,88,.,重型肝炎治疗：防治脑病,口服乳果糖或拉克替醇,不用谷氨酸盐：不易透过血脑屏障，且易碱化血液,氢氯精氨酸解氨的能力有限，但可纠正碱中毒,富含支链氨基酸制剂,:,早期应用疗效较佳,防治脑水肿,-,限制水的输入量,-,用,20%,甘露醇,89,.,重型肝炎治疗：防治消化道大出血,质子泵,/,氢泵抑制剂或氢离子受体拮抗剂,静注维生素,K1,、凝血酶原复合物，多次输新鲜血液,冰盐水洗胃,去甲肾上腺素,8mg,溶于,10%GS,中持续胃管滴入,生长抑素静滴疗效较好,食管静脉曲张破裂出血者需三腔管气囊压迫止血,90,.,重型肝炎治疗：腹水和腹膜炎的治疗,腹水,排钾利尿药和保钾利尿药合用（螺内酯加速尿）,血浆或白蛋白加特利加压素配合可提高利尿效果,自发性细菌性腹膜炎,大多为需氧菌感染,选用碳青霉烯类、第四代头孢菌素或第三代头孢菌素加酶抑制剂,冷沉淀（含纤维连接素）可促进吞噬细胞功能，增强机体抗感染能力,91,.,治疗,:,重型肝炎（,生物人工肝）,92,.,治疗,:,无症状慢性,HBsAg/HBV,携带者,为乙型肝炎治疗难题,现有抗病毒药物应答不佳,请思考并提出您的攻关方案,93,.,预后,甲型肝炎预后良好，戊型肝炎次之,急性乙型肝炎大多预后良好（,5%10%,发展成,CHB,）,慢性,HBV,感染者约,25%40%,发展成肝硬化、原发性肝癌或肝功能衰竭,重型肝炎病死率为,50%80%,急性丙型肝炎患者约,50%80%,进展成慢性,CHC2030,年后约,2030%,发展成肝硬化，,1%5%,发展至原发性肝细胞肝癌,丁型肝炎协同感染预后优于重叠感染,94,.,Natural History of Chronic HBV Infection,AcuteInfection,Chronic Carrier,Resolution,30 50,Years,ChronicHepatitis,Stabilisation,Progression,Cirrhosis,CompensatedCirrhosis,Liver Cancer,Death,Adapted from Feitelson,Lab Invest 1994,DecompensatedCirrhosis,（,Death,）,Liver Transplantation,Resection,HBV DNA,95,.,图,HBV复制与CHB感染转归,96,.,Prevention of hepatitis B,Pre-exposure prophylaxis with non-replicating vaccine,Post-exposure prophylaxis with specific immunoglobulin and vaccine,Universal testing of donated blood products,Use of condoms,Use of clean needles and other skin-piercing equipment,Safe disposal of hospital sharps,Use of disposable haemodialysis equipment,97,.,预防（,1,）,控制传染源,患者的隔离：注重实效，尊重人权,献血和从事饮食、托幼工作等的限制,切断传播途径,甲型和戊型肝炎：重点在切断粪,-,口途径,乙、丙、丁型肝炎：重点在切断血液和体液途径,献血员筛选：,HBsAg,和抗,-HCV,消毒：煮沸、,过氧乙酸,、戊二醛、,环氧乙烷,、肥皂和流动水洗手,98,.,预防（,2,）,主动免疫,甲型肝炎：甲型肝炎减毒活疫苗,乙型肝炎：乙型肝炎疫苗（,0,、,1,、,6,月）：,HBsAg,阳性母亲所生婴儿、,HBVM,（,-,）,被动免疫,甲型肝炎：人血清或胎盘球蛋白,乙型肝炎：高滴度抗,-HBV,（,HBIg,）,阻断母婴传播：,妊娠B级NAs,（LdT）,99,.,100,.,慢性乙型肝炎（,CHB,）的免疫评估,101,.,主要内容,一,.,背景,二,.,三,.CHB,患者免疫状态评估的指标,四,.,提高,CHB,患者免疫功能的策略,CHB,患者的免疫特点,102,.,我国是乙肝高发区,HBV,的携带率在,7.2%,左右。,90%,的肝癌病人与,HBV,的感染有关。,目前包括干扰素在内的一些抗病毒治疗方案，疗效有限，或存在明显的不足。,探索新的治疗方案（或联合治疗）尤为重要。,背景,103,.,HBV,感染后的不同结局,:,some,有效控制感染,清除血液中的病毒,临床表现 无症状肝病,/急性肝炎,some,不能有效清除病毒,慢性感染,大多数 无症状、无生命威胁的肝病,10-30%,发展为肝硬化，,有可能进展为肝癌,HBV慢性感染在成人感染中比例低（5%或更低）,年龄和感染途径会影响结果,新生儿感染,（垂直传播）引起高比率的,HBV,背景,104,.,提高宿主的特异性免疫水平,-,是清除病毒的关键,宿主对,HBV,各种抗原产生不同程度的特异性免疫无应答,即免疫耐受,;,共性,APC,功能不足,特异性,CTL,不足或缺失,;,共性,疾病发展及治疗的不同时期,其免疫功能差异,;,个性,CHB,患者的共同免疫特征,:,背景,105,.,EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B,European Association for the Study of the Liver,Journal of Hepatology 50(2009)227242,慢性乙型肝炎,(CHB),治疗的现状,106,.,HBV感染,病毒载量,宿主免疫,慢性感染,肝硬化、肝癌,抗病毒治疗,改善生活质量,延长存活时间,1.慢性乙型肝炎防治指南（2010）.中国医学前沿杂志.2011,3(1):66-82,107,.,CHBdynamic process,免疫分期,HBV-DNA,ALT,HBsAg,HBeAg,HBeAb,肝组织炎症,immune-tolerant phase,高载量,正常,+,+,-,无或轻度,immune-reactive phase,较高载量,升高,+,+,-,中度或重度,inactive HBV carrier state,阴性,正常,+,-,+,无或轻度,HBeAg-negative CHB,阳性,升高,+,-,+,中度或重度,HBsAg-negative phase,阳性,正常,-,-,-/+,无或轻度,EASL clinica practice guidelines:management of chronic hepatits B.Journal of Hepatology 50(2009)227-242,108,.,CHB的免疫特点,NK细胞活化受限，r-IFN生成减少,固有免疫,适应性免疫,DC细胞数量减少，抗原提呈功能障碍,CD4,+,T细胞Th1/Th2细胞比例失衡,CD8,+,T细胞增殖、活化、功能明显下降,调节性T细胞数量增加，抑制T细胞功能,B细胞HBsAb缺失,PD-1,NK细胞亚群,Chang JJ,et al.Immunol Cell Biol.2007,85(1):16-23,Antonio Bertoletti et al.Journal of General Virology,2006,109,.,不同免疫状态,NK,细胞亚群的变化,组 别（,n,）,HBV DNA,（,log,10,copies/ml,）,ALT,（,U/L,）,CD56,bright,NK,细胞占,淋巴细胞比例（,%,）,CD56,dim,NK,细胞占,淋巴细胞比例（,%,）,健康对照组（,10,）,11.51,土,2.47,0.546,土,0.173,12.507,土,5.344,免疫耐受期组（,25,）,8.18,土,0.44,23.77,土,6.21*,0.647,土,0.294,12.943,土,6.287,免疫清除期组（,21,）,6.00,土,1.46#,143.97,土,105.03*#,0.877,土,0.493,*#,11.849,土,5.481,吴静，吴超等.慢性乙型肝炎患者不同免疫状态下外周血自然杀伤细胞亚群的特点及其临床意义.胃肠病学,2010,15(5):271-274,CHB的免疫特点,NK细胞亚群,110,.,免疫耐受期，CD56,bright,NK细胞与血清HBV-DNA载量呈负相关,CHB的免疫特点,NK细胞亚群,Chao Wu,et al Journal of Hepatology.2010,52:s399.,吴静，吴超等.慢性乙型肝炎患者不同免疫状态下外周血自然杀伤细胞亚群的特点及其临床意义.胃肠病学,2010,15(5):271-274,111,.,CHB的免疫特点,PD-1,表达,不同免疫状态下PD-1表达水平不同,组别,HBV DNA,(log copies/ml),ALT,(U/L),表达PD-1的CD4,+,T细胞,百分比(%),表达PD-1的CD8,+,T细胞,百分比(%),对照组,12.7 4.6,4.1 1.7,3.2 1.1,免疫耐,受期组,8.2 0.4,23.2 5.6,3.9 3.0,4.3 3.5,免疫活,化期组,7.0 1.2,*,192.9174.6,*,6.7 4.0,*,7.5 3.9,*,HBeAg阴性CHB组,5.8 1.8,*#,172.9128.1,*,8.4 4.1,*,10.6 7.3,*#,李新慧,吴超.慢性乙型肝炎患者不同免疫状态下外周血T细胞表面PD-1的表达.江苏医药,2011,112,.,不同免疫状态下PD-1表达与HBV-DNA载量无相关性,CHB的免疫特点,PD-1,表达,李新慧,吴超.慢性乙型肝炎患者不同免疫状态下外周血T细胞表面PD-1的表达.江苏医药,2011,113,.,CHB的免疫特点,Journal of Hepatology 2011 vol.54 12861296,114,.,9,20,22,12,24,28,14,30,47,0,10,20,30,40,50,安慰,剂,拉米夫,定,血清转换,(%),IFN,1,ULN,2,ULN,5,ULN,治疗前,ALT,水平,ULN,正常值上限,Perrillo R,et al.Hepatology,1999;29:15816.,基线,ALT,水平与抗病毒,(,贺普丁,),治疗,1,年后,HBeAg,血清转换成正相关,判断,CHB,患者免疫状态的指标,治疗前评估,115,.,ALT,较高的患者接受抗病毒治疗,5,年的,HBeAg,血清转换率更高,27,37,54,56,63,38,42,65,69,77,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,1,2,3,4,5,疗程,(,年,),患者,(%),ALT,1,ULN(n=41),ALT,2,ULN(n=26),Guan,et al,.2002,判断,CHB,患者免疫状态的指标,治疗前评估,116,.,基线病毒载量中等水平的患者早期病毒学应答好,32%,68%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,24,周时,PCR,检测不到,24,周时,PCR,阳性,全部,ITT,人群,54%,46%,基线,ALT2ULN,和,HBV DNA9log,10,71%,29%,81%,19%,HBeAg,阴性患者,基线,HBV DNA7log,10,全部,ITT,人群,患者比例,患者比例,N=221 n=103,N=221 n=103,HBeAg,阳性患者,New England journal of medicine 357;25 December 20,2007,判断,CHB,患者免疫状态的指标,治疗前评估,117,.,HBVDNA,下降的速度,判断,CHB,患者免疫状态的指标,治疗中评估,118,.,判断,CHB,患者免疫状态的指标,治疗中评估,119,.,NK,细胞亚群,抗病毒治疗后，,CD56,bright,NK,细胞比例逐渐下降，且与血清,HBV-DNA,载量、,ALT,、,AST,水平呈正相关,X.Li,C,hao Wu,et al.Changes to the peripheral blood nature killer cell subsets during antiviral treatment in chronic hepatitis B patients.Hepatol Int,2011,判断,CHB,患者免疫状态的指标,治疗中评估,120,.,意义：,免疫清除期CD56,bright,NK细胞的比例增高，提示其可能与ALT相似是判断机体进入免疫清除状态的指标之一,免疫耐受期