生化体液肿瘤标志物.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十七章 体液肿瘤标志物,第一节 概述,肿瘤是严重威胁人类健康的头号杀手。,肿瘤是失去了正常生物调控的异常生长分化的细胞和组织。,肿瘤的临床特征：,一是肿瘤的转移特性，转移是大多数肿瘤治疗失败的原因,.,二是早、中期肿瘤无症状，有临床症状而来就诊者，或 肿瘤已太大，无法切除；或已经转移，病属晚期。,早期发现，早期诊断，早期治疗,是我国肿瘤诊治的国策。在当前所有的医学手段上，对于无症状的肿瘤病人，肿瘤标志物的异常常是早期发现肿瘤的唯一线索。,目前我国恶性肿瘤发病率：,男性为,130.3,10,万人至,305.4,10,万人,女性为,39.5,10,万人至,248.7,10,万人,男性恶性肿瘤发病前十位肿瘤,(,占,86,),分别为：,肺癌、胃癌、肝癌、结肠直肠癌、食管癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、脑肿瘤,女性恶性肿瘤发病前十位肿瘤,(,占,82,),分别为：,乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌、子宫癌、脑肿瘤,常见的恶性肿瘤死亡原因,肿瘤死亡率变化,城市,农村,上升,肺 癌,肝 癌,74.50%,13.43%,143.35%,53.71%,下降,宫颈癌,鼻咽癌,78.40%,63.71%,32.60%,肿瘤标志物的概念,肿瘤标志物,tumor markers,定义,肿瘤标志物,是指特征性存在于恶性肿瘤细胞或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质或是宿主对肿瘤反应而产生的，可以检测并能用于区分肿瘤与非肿瘤的物质。,肿瘤标志物的发展史,本周氏蛋白,激素、酶、同功酶、蛋白,胚胎蛋白,高灵敏高特异标志物,第一阶段,1864,1928,第,二,阶段,1929,1962,第三阶段,1963,1975,第四阶段,1976,至今,随着分子生物学技术的发展，从分子水平发,现基因结构或功能的改变以及具有一定生物学功,能的基因产物的非正常表达均与肿瘤的发生、发,展亦有密切关系。,细胞肿瘤标志物：,位于细胞中的物质或抗原，如激素受体、,白血病表型、分子基因等。,肿瘤基因标志物,：,基因突变、基因表达异常等，出现于癌前起动阶段。,肿瘤表型标志物：,酶、胚胎性抗原、异位性蛋白、激素等,出现于癌细胞转化和临床进展阶段。,体液肿瘤标志物：,病理情况下，浓度增加时可在血液、尿液,或其他体液中测得的物质，如,AFP,、,CA199,、,CEA,、,CA15-3,等。,肿瘤标志物的相对特异性：,除少数肿瘤外，大部分肿瘤往往会有多个肿瘤标志物阳性。,极少数肿瘤标志物具有器官特异性，大多数肿瘤标志物在某一组织类型的多种癌症上呈阳性，但阳性率不一。,往往把阳性率较高的一种肿瘤或一类肿瘤看成这一标志的主要应用对象。,广谱肿瘤标志物：,可在多种肿瘤呈阳性的肿瘤标志物，称为广谱肿瘤标志物。,人体肿瘤标志物的种类与器官定位,注：,癌胚抗原（,CEA,）,碱性甲胎蛋白（,BFP,）,免疫抑制碱性蛋白（,IAP,）,组织多肽抗原（,TPA,）,糖类抗原（癌抗原,CA,),胰癌胚胎抗原（,POA,）,-,甲胎蛋白（,AFP,）,蛋白维生,K,缺乏或拮抗,诱发蛋白,(PIVKA-II,）,鳞状细胞癌,(,SCC,),神经元特性异烯醇化酶,(,NSE,),前列腺酸性磷酸酶,(,PAP,),前列腺特异抗原,(PSA,),人绒毛膜促性腺激素,(,hCG,),香草扁桃酸,(,VMA,),同型香草酸,(,HVA,),肿瘤标志物,主要应用范围,甲胎蛋白,AFP,肝癌和精原细胞瘤,CA125,卵巢癌,CA19-9,胰腺癌,CA15-3,乳腺癌,CA72-4,胃癌,降钙素,(Calcitonin),髓性甲状腺癌,癌胚抗原,CEA,直结肠癌,绒毛膜促性激素,hCG,非精原细胞瘤,绒毛膜上皮细胞癌,葡萄胎,精原细胞癌,雌激素受体,乳腺癌内分泌治疗的疗效估计和预后判断,孕激素受体,乳腺癌内分泌治疗的疗效估计和预后判断,前列腺特异抗原,PSA,前列腺癌,鳞状细胞癌抗原,SCCA,鳞状细胞癌,组织多肽性抗原,TPA,膀胱癌和肺癌,一些常用肿瘤标志物及其主要应用范围,理想的肿瘤标志物应符合以下条件：,敏感性高；,特异性高；,较快反映体内肿瘤的实际情况；,能协助肿瘤分期和预后判断；,存在于体液特别是血液中易于检测。,理想的肿瘤标志物,胚胎抗原类,标志物性质,糖蛋白类,其他肿瘤标志,特殊蛋白质类,癌基因蛋白类,激素类,酶和同功酶类,肿瘤标志物的分类,肿瘤的早期发现、筛查,肿瘤的鉴别诊断与分期,肿瘤的预后判断,肿瘤的疗效监测,肿瘤复发预报,临床应用范围,肿瘤的早期发现,肿瘤类型,癌细胞倍增时间（天）,原发性肺癌,腺癌,147,小细胞肺癌,84,非小细胞肺癌,77,乳腺癌,原发灶,108,肺癌转移,77,软组织转移,21,淋巴瘤,28,肺癌转移，细胞来自于,儿童肉瘤,28,成人肉瘤,49,肿瘤的早期发现,肿瘤由单一肿瘤细胞克隆、分化而来。大部分肿瘤细胞倍增时间约,40,140,天。直径,1cm,的肿瘤，大约含有,10,9,个肿瘤细胞，是原始肿瘤细胞倍增,30,次的结果。,一个实体瘤从,1,个肿瘤细胞到,10,9,细胞约需,8,18,年。,物理仪器的最低检测限是,1cm,（,10,9,个肿瘤细胞），生化标志最低检测限为,10,8,细胞。理论上，利用生化标志能在亚临床期较早地发现肿瘤。,肿瘤生长、肿瘤大小和方法的关系,肿瘤的筛查,筛查,是指用快速的试验，将表面健康的人区分为可,能患病者（试验阳性者）和可能无病者（试验阴性）,筛查不具有诊断意义，阳性者必需进一步经临床确诊。对人群的筛查称普查。,在所有的标志中，能用于普查无症状肿瘤病人的标志只有两个，前列腺特异抗原和甲胎蛋白。,肿瘤的筛查,一般不适宜对无症状人群进行普查,以,CEA,普查结肠癌为例：,敏感性,阳性结果在肿瘤患者中的比例,敏感性,真阳性结果数,患病人群总数,特异性,在非癌症患者个体中,(,如健康人或良性疾病患者,),阴性实验结果的比例,特异性真阴性结果数,对照组人群总数,肿瘤的早期发现、筛查,用,TM,进行普查应考虑下列原则：,应十分清楚该肿瘤的发病率,该肿瘤标志物应能检测早期肿瘤,该肿瘤的早期治疗应比晚期治疗更经济有效,测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好,普查所需费用能被接受。,肿瘤的鉴别诊断,肿瘤标志物常用于鉴别良恶性肿瘤,肿瘤标志物的升高水平常和肿瘤的大小和恶性程度,有关，肿瘤标志物的定量检测可以有助于临床分，,能判断疾病处于稳定期、进展期或恶化期。,肿瘤的预后判断,一般来说治疗前肿瘤标志物浓度明显异常，表明肿瘤较大，患,病较长可能已有转移，预后较差。,如睾丸癌时以,HCG,和,AFP,作为预后指标，,HCG,50kU,L,或,AFP,500 g/L,的,4,年生存率为,96,HCG,50kU,L,或,AFP,500g/L,的,4,年生存率为,56,另有一些指标专用于观察预后，如乳腺癌的雌激素受体和孕激素受体，上皮生长因子受体（,EGFR,）、癌基因,c-erbB-2,编码蛋白,(c-erbB-2),等。,另外，结肠癌时,CEA,浓度、非何杰金淋巴瘤,(,特别是多发性骨,髓瘤,),时,微球蛋白、卵巢癌时,CA125,等都有预后的价值。,肿瘤的疗效监测,大部分肿瘤标志物的检测值和肿瘤治疗效果相关。,标志物下降程度反映了治疗成功程度。,在成功的治疗，如肿瘤的完全切除和有效的放、,化疗后,（,5-7,个半寿期,）,，肿瘤标志物应明显,下降,，,下降至正常或治疗前水平的,95,认为治疗成功。如手,术或放、化疗后肿瘤标志物未能如预期的下降，说明,治疗失败。,肿瘤标志物,半寿期,CEA 3-4,天,CA19-9 8.5,天,AFP 4-5,天,PSA 2.3-3.2,天,HCG 12-20,小时,CA15-3,8-15,天,CA125 4.8,天,SCC 20,分,CYFRA21-1 4,天,TPA 7,天,TM,最重要的价值，是能明确手术、放疗或药物治疗是否有效。,有的,TM,可反映肿瘤残存量，这种定量关系十分重要，如用,-HCG,监测绒毛膜癌的疗效、检测抗药性和推断,“,零肿瘤细胞,”,(,检测极限以下,),，以决定何时停止治疗的报道就是最好的例子。,任何标志物半寿期显著超过,“,正常,”,半寿期，均与残留肿瘤不断产生,TM,有关，表示手术切除得不完全，或肿瘤抗药，或肿瘤复发。,Beastall,提出的方案是值得重视的，即：,无效：,则浓度与治疗前相比下降,50,改善：,TM,浓度与治疗前相比下降,50,有效：,TM,浓度与治疗前相比下降,90,显效：,TM,浓度下降至非恶性肿瘤的参考值内,注意：,如化疗、放疗或手术后立即测定,TM,浓度，可能会有短暂的升高，这是由于肿瘤坏死所致。,治疗中或治疗后,TM,浓度变化有,3,种基本类型：,浓度下降到正常水平，提示肿瘤全部除去或病情缓解,浓度明显下降但仍持续在正常水平以上，或短期下降,到正常水平后又重新增高，提示有肿瘤残留和,(,或,),肿,瘤转移；,浓度下降到正常水平一段时间,(,约数月,),后，又重新增,加，提示复发或转移。,并不是同一器官的肿瘤均表达相同的,TM,，为了确定何,种,TM,适宜监测疗效，最好在手术前检测一组,TM,，然后,选择升高的,TM,作为监测指标。,但是，即使某些,TM,在手术前浓度并不增加，也可能可,以作为预示复发和转移的指标。,少数肿瘤也可采用组合,TM,来进行监测，如,AFP,和,HCG,监,测睾丸癌。,CA153,在治疗监测中的应用,肿瘤的复发预报,关于,直肠癌和乳腺癌,肿瘤标志应用中建议：,手术后的病人应每隔,2,3,个月测定一次肿瘤标志，连续,至少两年。,在未再给予治疗时，至少连续二次（两个时间间期）,肿瘤标志物呈直线上升，可认为肿瘤复发。,正在治疗的病人，肿瘤标志物升高，意味疾病的恶,化。恶化定义为肿瘤标志物测定值增加,25,，为了可靠，,2,4,周应再复查一次。,标记免疫学的基本原理,示踪物的标记技术,+,免疫学技术,根据示踪剂的不同可分为,化学发光免疫分析 酶免疫分析,荧光免疫分析 放射免疫分析,金标记免疫分析,肿瘤标志物的检测最好是定量测定,第二节 胚胎抗原类肿瘤标志物,胚胎抗原类物质是胎儿期才有的蛋白，成人后,逐渐下降、消失。在癌肿病人这些胚胎抗原重新出,现，可能和恶性细胞转化时激活了某些在成人已关,闭了的基因有关。,胚胎抗原,类肿瘤,标志物不多，但都是临床常用,的标志物。,甲胎蛋白,甲胎蛋白,(AFP),生化特性,:,AFP,是胎儿循环中的主要蛋白，由卵黄囊和胎肝大量,合成。胎儿诞生后,18,个月，白蛋白合成逐渐增加，,AFP,浓度随之下降,正常成人：血清,10g/L,临床意义：,原发性肝细胞癌,：,500 g/L,，,75-80%,增高率，其,增高常高于临床表现，可作为,早期筛查,指标。,治疗监测和预后判断,:,AFP,浓度和肝癌大小有关。,AFP,500 ng/L,胆红素,2mg/L,病人存活期很短；,AFP,急剧增长意味肝癌转移；,术后,AFP,仍,200 ng,L,，肝癌组织未完全切除或有转移。,临床意义：,其他肿瘤,：睾丸癌、绒毛膜上皮细胞癌、畸胎瘤、胃、,胰腺癌等,AFP,也增高。常,200 g/L,。,良性疾病,：病毒性肝炎、肝硬化、慢活肝时,AFP,升高。,300g/L,妊娠,：,3-4,个月开始升高，,7-8,个月最高，,300g/L,。,多胎、畸胎时升高。,AFP,和胎儿状态,:,当胎儿患低氧症、宫内死亡、遗传缺陷、先天性神经管畸形、无脑儿、脊柱裂的时，母体,血清,AFP,异常增高。,800ug/L,胎儿有先天性肾病综合症、先天性食管及十二指肠闭锁、性染色体异常、脑积水、法乐氏四联症时，,羊水,中,AFP,亦明显升高。,癌胚抗原,癌胚抗原,(CEA),的生化特性,:,CEA,属细胞表面的糖蛋白，胎儿二个月后胃肠管分泌，出生后含量微,。,正常组织含,CEA,的有：支气管，唾液腺，小肠，胆管，胰管，尿道，前列腺等。,正常成人：血清,4g/L,当阈值,4g,L,时,PSA,的敏感度,78,当阈值降至,2.8g/L,时，敏感度,92,，两者特异性分别为,33,、,23%,当阈值升至,8.0g/L,时，特异性提高至,90%,。,PSA,的临床应用,早期发现前列腺癌,前列腺癌的临床分期和预后判断,前列腺癌的复发监测,1,、前列腺癌筛查,PSA,是目前可用于筛查的标志，在低浓度时和良性前列腺增生有重叠。改善,PSA,早期诊断能力的办法有：,以年龄调整参考值范围上限；,测定,PSA,增长速率；,测定,PSA,密度,即,PSA,浓度超声测量前列腺体积；,f-PSA/t-PSA,比例。,目前临床上以,第条最常用,PSA,的分龄参考值,年龄（岁）中国人,ug/L 95%,百分位,50 3.8 2.89,50-59 4.4 3.79,60-69 6.77 4.45,70-79 7.73 4.58,PSA,产生速度,(PSA velocity PSAV),PSA,产生速度是指,PSA,水平的年升高速度,。,研究表明：,PSAV,在每年升高,0.75ng/ml,以上时，对前列腺癌诊断的灵敏度,72%,，特异性,95%,与血清,PSA 4-10ng/ml,灰色区患者的鉴别诊断有用。,前列腺特异性抗原密度（,PSA density:PSAD,）,PSAD,是指单位体积前列腺的,PSA,的含量。,即,PSA,含量,前列腺体积之比。,研究表明：良性细胞的,PSA,含量比癌细胞稳定。,癌组织是良性组织的,10,倍。,游离,PSA(f-PSA),，不与蛋白酶抑制物结合。由于未知的原因，前列腺癌患者血清,f-PSA,百分比比正常人和前列腺良性疾患为低。,正常人游离,PSA(f-PSA),：血清，男性,0.05,0.25g/L,f-PSA/tPSA,，即,F,T,：,1/10,1/5,。测定这项指标，有利于鉴定前列腺良性和恶性疾患，,f-PSA,百分比较低可能是前列腺癌恶性度较高。,良性前列腺疾病时游离的,PSA,水平较恶性前列腺疾病时高,f-PSA,百分比受年龄、前列腺大小和总,PSA(tPSA),水平影响，据报告：,50-55,岁,F,T,临界值应,20,，,60-69,岁应,25,，,70-75,岁,28,。,如以,t-PSA,4,2g/L,为诊断标准，其敏感性 为,l00%,，特异性仅,68%,，符合率为,74,；,如以,F,T,值,O,11,为诊断标准，其敏感性为,85%,，特异性,98,，符合率,96,；,如以,tPSA,4,2g/L,，同时,F,T,0,11,为诊断标准，其敏感性为,86%,，特异性为,99,，符合率,97%,。,可见，最后一个指标为最佳。,2.,前列腺癌的临床分期和预后判断,PSA,和前列腺癌的恶性程度及转移有关，,PSA,阳性病人大都处于,A-D2,期，,PSA,浓度越高恶性度越高；如果,PSA,50g,L,，绝大部分病人伴有癌症浸润和转移。,3.,前列腺癌的复发监测,前列腺癌术后第一年，每三个月测一次,PSA,，,第二年，每四个月测一次，,以后每六个月测一次,直至第五年。,神经原特异性烯醇化酶,(,Neuron Specific Enolase,NSE),血清,NSE,存在于神经组织和神经内分泌系统，是神经,内分泌肿瘤的特异性标志。,如,小细胞肺癌、神经母细胞瘤,和,嗜镉细胞瘤。,正常人血清,NSE,水平,12,5kU,L,。目前，已作为小细,胞肺癌重要标志物之一。敏感度为,80%,，特异性,80-90%,。,NSE,与病情相关，其值越高，疾病恶性程度越高。,第四节 糖蛋白抗原类肿瘤标志物,糖蛋白抗原,Carbohydrate antigen,（,CA,）,类标志物,是一种由肿瘤细胞分泌或本身是肿瘤表面抗原的含碳水化合,物的蛋白，远较酶和激素类标志物特异。,肿瘤细胞株免疫,BALB/C,纯种小鼠，与骨髓瘤细胞杂交得到,的单克隆抗体（,McAb,）能与某种特定的,CA,起反应。肿瘤细,胞株不同，得到的,McAb,和识别,CA,亦不同，用相应的序号来,表示。比如,CA50,，,CA19-9,，,CA125,等等。,一、,CA125,是一种大分子糖蛋白。,1983,年用卵巢浆液性囊腺癌细胞免疫小鼠，,+,骨髓,瘤杂交,=,单克隆抗体,OC125,，其识别的抗原即为,CA125,。,参考值,35 U/ml,CA125,临床意义,1,、卵巢癌,判断,与监测,50,I,期卵巢癌病人和,90,II,期以上的卵巢癌病人血清,A125,升高，,CA125,和肿瘤大小及分期相关。阳性预期价值,82%,。对非黏液性卵巢上皮癌特异性达,100%,。,治疗有效,CA125,下降；复发,CA125,升高先于症状；,CA125,是,判断疗效和复发的良好指标。,CA125,还可判断肿瘤的残存情况。,CA125,值高低与预后相关。,2,、其他非卵巢恶性肿瘤,宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌,43%,胰腺癌,50%,肺癌,41%,胃癌,47%,结,/,直肠癌,34%,乳腺癌,40%,3,、其他非恶性肿瘤,有不同程度的升高，但阳性率较低，如,子宫内膜异位,症,、卵巢良性畸胎瘤、妇科炎症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等,4,、在许多良性和恶性胸、腹水,CA125,升高,5,、早期妊娠、黄体期,也有,CA125,升高,二、,CA19-9,CAl9-9,为唾液酸化的乳,-N-,岩藻戊糖,II,，是一种类粘蛋白的大分子糖蛋白抗原,它存在于胰腺、胆道、胃、肠、子宫内膜、涎腺上皮上,参考值,37U/ml,CA19-9,临床意义,1,、胰腺癌判断与监测,胰腺癌阳性率最高，可达,99,。,CA19-9,水平和胰腺癌分期有关：,1000 U/ml,一般,无手术价值,是判断疗效和复发的良好指标。,治疗有效,CA19-9,下降，治疗无效者持续升高,复发,CA19-9,升高先于放射线影像或临床症状,患者,A,：治疗无效 患者,C,：治疗有效后复发,患者,B,：治疗有效 患者,D,：复发经化疗后缓解,CA19-9,水平变化的临床意义,2,、在各种腺癌中都可升高：,如,79%,胰腺癌、,58%,结肠癌、,49,肝癌、,67,胃癌、,67%,如肝胆管癌、,15%,乳腺癌。,3,、,10-20%,的良性胰腺炎和胃肠道疾病时升高,急性胰腺炎，胆囊炎，胆汁淤积性胆管炎，肝硬化，肝炎等疾病，,CA 19-9,也有不同程度的升高，其值一般小于,120 U/ml,。,三、,CA15-3,（,CA549,、,CA27-29,）,CA15-3,是乳腺细胞上皮表面糖蛋白的变异体,正常,40 U,mL,临床意义：,哺乳期妇女或良性乳腺肿瘤皆低于此值乳,腺癌晚期,100,，其他期,75%,此值明显升高,CA15-3,可见于,50,肝细胞癌、,53,肺癌、,34,卵巢癌患者。由于,CEA,在乳腺癌中也有诊断价值，如两者联合将可提高,10,阳性率。,乳腺癌早期升高不显著，主要用于转移乳腺癌的治疗、监,测，手术疗效观察和预后判断上。,四、,CA50,、,CA242,CA50,升高最多见于消化道癌症，和,CA19-9,差别很小,CA50,诊断胰腺癌阳性率最高达,80%,97,有人认为,CA19-9,和,CA50,有互补作用，同时测定，可以提高检测的特异性和敏感性。,CA-242,是胰腺癌和直肠癌的标志物,CA-242,、,CA50,和,CAl9-9,作用十分近似，比较起来,Al9-9,的敏感性和特异性都好一些，更为常用。,五、,CA72-4,CA72-4,是一种高分子量糖蛋白,正常人血清中含量,6 U,ML,。,临床意义,在各种消化道肿瘤、肺癌、卵巢癌均可异常升高。,胃癌的检测特异性较高，良性胃病仅,1,者升高，而胃,癌升高者比例可达,42,6,CA72-4,的敏感性不高，但它和,CEA,在诊断肿瘤时有互补作,用，两者同时使用可提高诊断胃癌的敏感性和特异性。,标志名,抗体,癌症,CA125,oc125,卵巢癌,CA153,DF3,115D8,卵巢癌 乳腺癌,CA549,BC4E549,BC4N154,乳腺癌，卵巢癌,CA27-29,B27,29,乳腺癌，卵巢癌,DU-PAN-2,DU-PAN-2,胰腺癌，卵巢癌，胃肠道肿瘤，肺癌,CA19-9,19-9,胰腺癌，肝癌，胃癌,CA19-5,19-5,胰腺癌，卵巢癌，胃癌,CA50,c50,胰腺癌，直肠癌，胃癌,CA72-4,B27.3,，,CC49,胰腺癌，卵巢癌，胃癌,CA242,C242,胰腺癌，胃癌,糖蛋白抗原类肿瘤标志物特性一览表,第五节 特殊蛋白质类肿瘤标志物,一、角蛋白（,CK,）,二、组织多肽抗原、特异性组织多肽抗原,三、鳞状细胞癌抗原,四、铁蛋白,特殊蛋白质类肿瘤标志物,一般为不含糖和脂的多肽链，体现了,肿瘤,共有的增殖特性，因而器官特异性较差，是广普肿瘤标志物。,一、角蛋白,(CK),CK,是细胞体间的中间丝，支撑细胞及细胞核。,有,20,多种，肿瘤细胞中最丰富的是,CK18,和,CK19,细胞。,临床意义,细胞分解后,CK18,和,CK19,释放至血中。肠、胰管、胆囊、子宫内膜和肺泡等上皮癌时含量增加。,Cyfra21-1,是,CK19,的一种，对肺癌特别是非小细胞肺癌有较高诊断价值。,二、组织多肽抗原、特异性组织多肽抗原,组织多肽抗原（,TPA,）,是低分子量角蛋白的混合物,特异性组织多肽抗原（,TPS,）,是,TPA,在血中的特异部分,TPA,、,TSA,是一早期出现的敏感的广谱肿瘤标志物，但特异性较低。,临床意义：,鉴别胆管癌（,TPA,升高）和肝细胞癌（,TPA,不升高）,结合,CEA,以及糖类蛋白类抗原判断膀胱癌、乳腺癌、直肠癌、,肺癌、卵巢癌有无转移。,TPA,的升高表明细胞处于增殖转化期，妊娠、部分炎症时也,可升高。,三、鳞状细胞癌抗原,SCCA,是一种糖蛋白，是子宫颈鳞状细胞分离出的抗原的亚组分,临床意义：,在子宫颈癌、非小细胞肺癌、皮肤癌、头颈部癌、消化道癌、卵,巢癌和泌尿道肿瘤中都可见,SCCA,升高。,血清中,SCCA,浓度和鳞状细胞癌的分化程度有关。,鳞状细胞癌抗原（,SCCA,）常用于肿瘤的治疗监视和预后判断。,少数良性病如肺部感染、皮肤炎、肾衰和肝病。,四、铁蛋白,铁蛋白是铁的主要储存形式。,临床意义：,多种肿瘤中均可升高，是一广谱肿瘤标志物。如,HD,、肝癌、白血病、胰腺癌、乳腺癌等。,铁负荷增多,肝坏死、慢性肝病时释放增多,某些疾病如炎症、急性心梗、甲亢、溶贫、再障、反复输血时等,第六节 激素类肿瘤标志物,肿瘤病人激素升高的机制：,内分泌组织反应性地增加或减少激素的分泌；或异位激素的分泌。,激素类肿瘤标志物的特点：,恶性肿瘤异位激素分泌量少且不恒定，临床应用较多的是,hCG,；,大部分肿瘤和激素关系并不固定，有时同一种肿瘤可分泌多种激素，有时几种肿瘤分泌同一种激素；分泌激素最多的是肺癌；,有些肿瘤发生时，激素本身并不改变，但激素受体改变，如乳腺癌病人雌激素和孕酮水平不增加或增加很少，但其受体数量明显改变。,一、人绒毛膜促性腺激素,(HCG),HCG,是在妊娠期由胎盘滋养细胞分泌的糖蛋白。,正常参考值：,3.1g,L,临床意义：,肿瘤组织分泌的,HCG,多为,亚单位。,100,滋养体瘤和绒毛膜上皮细胞癌,HCG,异常升高。,HCG,的中度升高见于精原细胞睾丸癌，,70,非精原细胞性睾丸癌,(,往往和,AFP,同时升高,)HCG,低度升高。,正常孕妇在早期,HCG,升高，直至分娩后下降。,此外，激素类还有,:,人胎盘催乳素,(HPL),促肾上腺皮质激素,(ACTH),生长激素,(GH,）甲状旁腺激素,(PTH).,二、激素受体,目前，乳腺组织细胞质中的雌激素受体和孕酮受体,(PR),已为乳腺癌诊治的,常规项目,。,60,阳性病人内分泌治疗较有效，,95,的阴性病人治疗,无效，,1,3,乳腺癌转移病人雌激素受体较低。,临床根据受体测定结果制定相应的治疗方案，内分泌治,疗有效者生存期较长，预后较好。,第七节 癌基因蛋白类肿瘤标志物,一、,ras,基因蛋白,ras,基因突变多见于,神经母细胞瘤、膀胱癌、急性白血病、消化道、乳腺癌,，其表达产物,p21,蛋白增加并且和肿瘤的浸润度、转移相关。,二、,myc,基因蛋白,在,B,、,T,淋巴细胞瘤、肉瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤,患,者中发现,myc,基因的激活，且多见于转移的肿瘤组织，目前,myc,基因蛋白主要用于肿瘤的复发和转移判断。,三、,erbB-2,基因蛋白,erbB,2,基因激活多见于,乳腺癌（,Paget,病）、卵巢癌和胃,肠道肿瘤,。,erbB-2,基因蛋白,p185,在乳腺癌预后判断中有,价值。,四、,p53,抑癌基因蛋白,乳腺癌、胃肠道肿瘤、肝细胞癌,及,呼吸道肿瘤,病人都可,测到,p53,抑癌基因突变表达的,p53,蛋白，阳性率为,15,50,。,五、,bcl,基因蛋白,bcl,基因在,各类淋巴瘤、急慢性白血病、何杰金氏病、乳,腺癌和甲状腺髓样癌,等病中均可呈阳性。,第八节 其他肿瘤标志物,一些物质与肿瘤发生有关，但较难归类，暂称为,其它肿瘤标志物。,一、唾液酸和唾液酸酰基转移酶,多种肿瘤唾液酸（,SA,）,和,唾液酸酰基转移酶,(ST),活性升高，并和肿瘤的浸润、转移有关。,脂结合唾液酸（,LSA,）,更敏感、更特异，应用更多。,SA,是广谱肿瘤标志物，常和其他标志结合，提高肿瘤诊断的敏感性和特异性。,二、多胺,多胺,是一个比较敏感的广谱肿瘤标志物，但测定方法的,受限难以在临床推广。,第九节 临床应用的几个问题,肿瘤标志物是当今的热点。人体有,60,余种恶性肿瘤，,已有,100,多种肿瘤标志物，总结和统一有关肿瘤标志物的,认识，对临床合理、正确应用肿瘤标志有重要的价值。,肿瘤标志物的评估对肿瘤标志物的临床规范应用起了,很好的指导作用。,一、肿瘤标志物的检测方法和质量控制,检测仪器和方法,：生化比色法和免疫检测法,质量控制,1.,标本的收集和保存,2.,测定标本的注意事项,室间质控和室内质控,免疫测定的结果很容易受到干扰,高浓度的钩状效应,在用,EIA,测定时，标本的冲洗不当常常是造成误差的原因。,3,结果分析,二、多种标志肿瘤标志物联合应用,大部分单个肿瘤标志物敏感性或特异性偏低，不能满足临床需,要。,近十年来，理论上和实践上都提倡,肿瘤标志物联合应用,来提高,检测的敏感性和特异性。,基本原则：选用不同性质、互补的、相对敏感的,3,4,个标志组,成标志群。,主要肿瘤的常用的多标志组合,恶性肿瘤,主要标志,其他标志,前列腺癌,PSA,f-PSA,，,PAP,，,ALP,，,CEA,，,TPS,乳腺癌,CA15-3,CEA,，,CA549,，,CA72-4,，,hCG,，,LASA,，,erb-B2,铁蛋白,ER,PR,子宫颈癌,SCC,CA125,，,CEA,，,TPA,直结肠癌,CEA,CA19-9,，,CA72-4,，,NSE,胃癌,CA72-4,CA19-9,，,CA50,，,CEA,，铁蛋白，,SA,，,CA242,原发性肝癌,AFP,-GT,，,ALP,，,TPS,，,GST,白血病,ALP,，,2M,，铁蛋白，,LD,，,ADA,，,肺癌,NSE,降钙素，,CA72-4,，,CEA,，铁蛋白，,LASA,，,TPS,淋巴瘤,2M,Ki-67,LASA,LD2,黑色素瘤,黑色素瘤抗原,NSE,，,LASA,，血儿茶酚胺，,L-,多巴,脑胶质瘤,VMA,HVA,，,NSE,，铁蛋白，甲基卟啉,卵巢癌,CA125,CA19-9,，,CEA,，,TPS,，,AFP,，,LD,，,hCG,，,胰腺癌,CA19-9,CA242,，,CA50,，,CA72-4,，,CEA,，,ALP,，铁蛋白,TPA,膀胱癌,无,CEA,，,TPA,肾癌,肾素，,CA15-3,，,NSE,肿瘤标志物的总结和规范应用,建立评估中心，科学、合理评估各标志的价值。利用,meta,分析综合大量已发表的资料，进行国际合作，国内各单位联合设计、实施科学、合理的大样本临床试验，对每一种重要标志给予准确的统一的评价。,在标志物全面评价基础上，对如何合理应用肿瘤标志提出准则或指南，指导临床正确、合理应用肿瘤标志物。,在世界范围内，尽可能统一方法，使肿瘤标志物的测定规范化、标准化。,谢谢！,