医学晚期非小细胞肺癌治疗.ppt

晚期非小细胞肺癌治疗晚期非小细胞肺癌治疗培美曲塞多西他赛随机N=571OS培美曲塞安慰剂随机N=663OS培美曲塞顺铂吉西他滨顺铂随机N=1725OSJMEI二线治疗二线治疗JMEN维持治疗维持治疗JMDB一线治疗一线治疗培美曲塞治疗非鳞癌的培美曲塞治疗非鳞癌的NSCLC患者更为有效：患者更为有效：来自三项大型、来自三项大型、III期、随机研究的荟萃分析期、随机研究的荟萃分析2结结 果果JMEIJMDB*JMEN类型*培美曲塞多西他赛培美曲塞顺铂吉西他滨顺铂培美曲塞安慰剂非鳞癌205194618634325156MST(月)9.38.011.010.1*15.510.3经调整的HR0.780.840.7095%CI0.61-1.000.74-0.960.56-0.88P0.0480.0110.002鳞癌789424422911666MST(月)6.27.49.410.89.910.8经调整的HR1.561.231.0795%CI1.08-2.261.00-1.510.77-1.50P0.0180.0500.678*:PFS:5.1个月个月3问问 题题一线治疗:培美曲赛对组织病理类型的选择性能否推至三代化疗药物?维持治疗:进展与局限?二线治疗:怎样实现个体化治疗?4JMDB:研究设计研究设计5JMDB：亚组分析结果Giorgio Vittorio Scagliotti,J Clin Oncol 2008,26:3543-3551.6JMDB：亚组分析结果ManegoldCetal,Presentedat14thEuropeanCongressofClinicalOncology:Sept27,2007;Barcelona,Spain.*MST=中位生存时间#PFS=无进展生存 *RR=缓解率MST*,mos调整调整 P-值值HR(95%CI)PFS#,mos调整调整 P-值值HR(95%CI)RR*,%P-值值C/PC/GC/PC/GC/PC/G腺癌(n=847)12.610.9P=0.0330.84(0.71,0.99)5.55.0P=0.1250.90(0.78,1.03)31.924.50.024大细胞(n=153)10.46.7P=0.0270.67(0.48,0.96)4.54.2P=0.4990.89(0.65,1.24)31.330.90.954鳞癌(n=473)9.410.8P=0.0501.23(1.00,1.51)4.45.5P=0.0021.36(1.12,1.65)26.936.70.033NSCLC,其他(n=252)8.69.2P=0.5861.08(0.81,1.45)4.55.6P=0.0641.28(0.99,1.67)33.024.20.1567ECOG1594 组织学类型与生存期关系分析组织学类型与生存期关系分析未发现病理组织学类型的选择性未发现病理组织学类型的选择性方案鳞癌腺癌大细胞癌其他PMST(月)顺铂紫杉醇6.95.3-9.49.17.9-10.96.12.9-63.9-9.10.09顺铂吉西他滨9.45.7-15.68.16.8-9.89.74.5-17.17.96.3-11.30.63顺铂多西他赛8.15.5-11.27.76.5-9.46.85.9-11.78.25.6-12.40.91卡铂紫杉醇9.37.3-12.17.66.6-9.88.33.6-16.76.94.9-11.60.37P0.180.390.390.828Rodrigues-Pereira J,et al.JTO(to be press)泰索帝75mg/m2+卡铂AUC=5mg/mLxmin培美曲赛500mg/m2D1,卡铂卡铂AUC=5mg/mLxmin既往未化疗的IIIB/IV期非鳞NSCLC分层因素PS:0 or 1 Vs 2Stage IIIb Vs IV(N=260)R R主要终点：无毒性(3/4级)生存时间(SWT)激素预处理:泰索帝组地塞米松8mgPObid，6次(在泰索帝静滴前12小时给予首剂)S380 研究研究:培美曲赛培美曲赛/卡铂与泰索帝卡铂与泰索帝/卡铂一线治疗卡铂一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的晚期非鳞非小细胞肺癌的III期随机临床研究期随机临床研究全球23个中心参与9S380 研究研究:培美曲赛培美曲赛/卡铂与泰索帝卡铂与泰索帝/卡铂一线治疗卡铂一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的晚期非鳞非小细胞肺癌的III期随机临床研究期随机临床研究Unadjusted:HR=0.4595%CI,0.34to0.60,P0.001Adjusted:HR=0.4595%CI,0.34to0.61,P0.001Log-rankP-value0.001SWTUnadjusted:HR=1.0195%CI,0.72to1.42,P=0.933Adjusted:HR=0.9395%CI,0.66to1.32,P=0.698Log-rankP-value=0.934Overall survivalUnadjusted:HR=0.9695%CI,0.72to1.29,P=0.801Adjusted:HR=0.9195%CI,0.67to1.23,P=0.534Log-rankP-value=0.800Progression-free survival A1SOURCE:TableS380.6.8.1.2.13.2months0.7months10血液系统与非血液系统血液系统与非血液系统毒性反应毒性反应Treatment-emergentAdverseEventPem/Carb(N=106)Doc/Carb(N=105)P-valueHematologiceventsNeutropenia35(33.0)68(64.8)0.001Leukopenia17(16.0)42(40.0)80的总生存的总生存Broodowicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.KPS80:n=99KPS80:n=107HR=2.1(95%CI:1.23.8)HR=0,8(95%CI:0.51.3)HR=2.1(95%CI:1.23.8)HR=0,8(95%CI:0.51.3)全程全程(始于诱导始于诱导)维持维持(始于维持始于维持)18JMEN：非鳞癌亚组，力比泰维持治疗延长患者生存期，显著降低死亡风险HR=0.7095%CI=0.56-0.88P=0.0020.00.20.40.60.81.0生存概率生存概率0612182430时间时间(月月)364248力比泰力比泰(n=325):15.5m安慰安慰剂剂(n=156):10.3mCiuleanu T,et al.Lancet 2009;374:1432-1440.非鳞癌亚组中，力比泰显著降低非鳞癌亚组中，力比泰显著降低30%的死亡风险的死亡风险(全组中，力比泰显著降低全组中，力比泰显著降低21%的死亡风险的死亡风险)19厄洛替尼维持治疗突变人群获益更多Log-rank p0.0001 HR=0.10(0.040.25)1.00.80.60.40.20时间(周)厄洛替尼(n=22)安慰剂 (n=27)Log-rank p=0.0185HR=0.78(0.630.96)1.00.80.60.40.20时间(周)厄洛替尼(n=199)安慰剂(n=189)0816 24 32 40 48 56 64 72 80 88 960816 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96EGFR 突变型EGFR 野生型交互检验 p0.001PFS率Cappuzzo et al,Lancet Oncol 2010,11(6):521-9*所用EGFR突变检测不同于IPASS研究，敏感性存在差异20吉非替尼维持治疗PFS获益主要来自突变人群020406080100081624324048566472808896 104 112PFS(%)时间时间(周周)020406080100081624324048566472808896104 112PFS(%)时间时间(周周)HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)吉非替尼吉非替尼(n=15)中位中位 PFS,16.6 个月个月安慰安慰剂剂(n=15)中位中位 PFS,2.8 个月个月EGFR 突突变变阳性阳性HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)吉非替尼吉非替尼(n=25)中位中位 PFS,2.7 个月个月安慰安慰剂剂(n=24)中位中位 PFS,1.5 个月个月EGFR 突突变变阴性阴性Zhang L,et al.2011 ASCO Abstract#LBA 7511.21大部分安慰剂组的患者未能接受有效的二线治疗大部分安慰剂组的患者未能接受有效的二线治疗目前大多数维持治疗研究设计上的缺陷使之不能证明其其优于传统治疗2230%50%安慰剂组患者保持疾病控制.怎样筛选此部分患者?以疗效”稳定”或”EGFR突变”去筛选合适否?从分子角度,哪些患者适合维持治疗尚无定论23优化晚期优化晚期NSCLC维持治疗策略维持治疗策略l需选择需选择PS评分好的患者进行维持治疗评分好的患者进行维持治疗l要根据组织学类型进行维持治疗力比泰要根据组织学类型进行维持治疗力比泰是非鳞癌患者的是非鳞癌患者的优先选择优先选择lTKI进行维持治疗需选择进行维持治疗需选择EGFR突变人群突变人群l在临床实践中还要考虑病人的经济情况和治疗的意愿等因素在临床实践中还要考虑病人的经济情况和治疗的意愿等因素l未来应从分子角度筛选一线治疗后疾病易复发进展者给予维未来应从分子角度筛选一线治疗后疾病易复发进展者给予维持治疗持治疗24问问 题题一线治疗:培美曲赛对组织病理类型的选择性能否推至三代化疗药物?维持治疗:进展与局限?二线治疗:怎样实现个体化治疗?25FDA FDA 批准的批准的NSCLCNSCLC二线治疗药物二线治疗药物DocetaxelPemetrexedErlotinib（Gefitinib）怎样选择怎样选择?26晚期NSCLC二线治疗概览临床研究临床研究入组人数入组人数研究分组研究分组mPFS/TTP(月月)mOS(月月)TAX 320360多西紫杉醇多西紫杉醇75mg/m2vs.多西紫杉醇多西紫杉醇100mg/m2vs.长春瑞滨长春瑞滨/异环磷酰胺异环磷酰胺8.5 vs.8.4 vs.7.9(w)5.7 vs.5.5 vs.5.6JMEI571力比泰力比泰 vs.多西紫杉醇多西紫杉醇2.9 vs.2.98.3 vs.7.9INTEREST1466吉非替尼吉非替尼 vs.多西紫杉醇多西紫杉醇2.2 vs.2.77.6 vs.8.0ISEL1129吉非替尼吉非替尼+BSC vs.安慰剂安慰剂+BSC3.0 vs.2.65.6 vs.5.1BR.21731厄洛替尼厄洛替尼 vs.安慰剂安慰剂2.2 vs.1.86.7 vs.4.7Fossella,FV.et al.J Clin Oncol 2000;18(12):2354-2362.Hanna N,et al.J Clin Oncol 2004;22(9):158997.Kim ES et al.Lancet 2008;372(9652):1809-18.Thatcher N,et al.Lancet 2005;366(9496):1527-37.Shepherd FA,et al.N Engl J Med 2005;353(2):123-32.27 二线治疗疗效考量二线治疗疗效考量 Quality of LifeSurvival Tumor Response&Side EffectsMalignancy 生存期延生存期延长长-最重最重要的指要的指标标OS,1YS,etc治治疗疗毒性反毒性反应轻应轻 生活生活质质量改善量改善症状改善症状改善TTP延长延长DCR评评价二价二线线治治疗标疗标准：生存期准：生存期长长，毒性低，生活，毒性低，生活质质量好量好Treatment28 2nd-line Therapy NSCLC：Pemetrexed V DocetaxelRANDOMIZED Pemetrexed 500 mg/m2 i.v.q3wks(n=283)Docetaxel Docetaxel 75 mg/m2 i.v.q3wks(n=288)29Overall SurvivalPemetrexedDocetaxelSurvival distribution functionMonths1.000.750.500.25002.55.07.510.012.515.017.520.022.5Hanna N,et al.J Clin Oncol 2004;22:158997302nd-line Therapy NSCLC：Pemetrexed V Docetaxel31WCLC 2007 WCLC 2007 Peterson P et al.,Abstract#P2-328 Peterson P et al.,Abstract#P2-328JMEI JMEI 根据组织学的回顾性分析根据组织学的回顾性分析非鳞癌非鳞癌:中位中位=8.2=8.2鳞鳞癌癌:中位中位=7.4=7.45050100100P Pe er rc ce en nt t S Su ur rv vi iv vi in ng g总生存总生存(月月)0 0随机化接受多西他赛的患者随机化接受多西他赛的患者结果结果5050100100P Pe er rc ce en nt t S Su ur rv vi iv vi in ng g总生存总生存(月月)随机化接受培美曲塞的患者随机化接受培美曲塞的患者0 0非鳞癌非鳞癌:中位中位=9.2=9.2鳞癌鳞癌:中位中位=6.2=6.232INTERESTV-15-32ISTANASIGNN1466489161141区域全球日本韩国欧洲研究分期IIIIIIIIIII亚裔(%)221001005男性(%)65626269非腺癌(%)432232NR吸烟(%)80685974荟萃分析荟萃分析2257436438*75NR=未报道；*排除SIGN研究ShepherdFA,etal.2009ASCOAbstract8011.GefitinibVsDocetaxel:metaanalysis:基线特征显示入组患者没有经过临床选择33荟萃分析主要研究终点荟萃分析主要研究终点分析方法分析方法HR/OR95%CIPOS(n=2224,事件数事件数1608)经过调整经过调整1.000.91-1.100.9912PFS(n=2005，事件数，事件数 1710)经过调整经过调整0.960.87-1.050.3784ORR(n=2005)经过调整经过调整1.651.24-2.210.0007l经过调整：包括对随机治疗和研究、吸烟史、既往化疗方案、体力状态经过调整：包括对随机治疗和研究、吸烟史、既往化疗方案、体力状态PS评分、评分、性别、年龄和对既往化疗疗效的调整性别、年龄和对既往化疗疗效的调整ShepherdFA,etal.2009ASCOAbstract8011.34吉非替尼吉非替尼 vs.多西他赛：总生存期相似多西他赛：总生存期相似,显著延长显著延长PFS时间时间(亚裔患者亚裔患者)自随机时间(月)生存概率40363228242016128400.00.20.40.60.81.0N=963HR(95%CI)1.04(0.88-1.22);p=0.6506吉非替尼多西他赛总生存期主要采用未经调整的分析；HR1提示吉非替尼的死亡风险更低ShepherdFA,etal.2009wclc.总生存期总生存期总生存期总生存期疾病进展时间疾病进展时间无进展概率3228242016128400.00.20.40.60.81.0N=839HR(95%CI)0.81(0.69-0.94);p=0.0059自随机时间(月)无进展生存期主要采用经过调整的分析；HR1提示吉非替尼的进展风险更低35吉非替尼生活质量改善显著优于多西他赛吉非替尼生活质量改善显著优于多西他赛FACT-L改善(%)生活质量：生活质量：FACT-L总评分改善总评分改善P=0.63P=0.023P=0.93P0.0001Cufer T,et al.Anti-Cancer Drugs 2006;17:401-409.Maruyama R,et al.J Clin Oncol 2008;26:4244-4252.Kim ES,et al.Lancet 2008;372:1809-1818.Lee DH,et al.presented at ASCO2008.36二线治疗的优化根据EGFR突变状态来选择治疗lEGFR突变阴性患者应用突变阴性患者应用EGFR-TKI的缓解率很低的缓解率很低临床研究临床研究治疗药物治疗药物ORR(%)总体人群总体人群EGFR突变阳性突变阳性EGFR突变阴性突变阴性ISEL吉非替尼吉非替尼8.037.52.6INTEREST吉非替尼吉非替尼9.142.16.6BR.21厄洛替尼厄洛替尼8.916.071.Hirsch FR,et al.J Clin Oncol 2006;24(31):5034-42.2.Douillard JY,et al.J Clin Oncol 2010;28(5):744-752.3.Taso MS,et al.N Engl J Med 2005;353(2):133-44.37力比泰力比泰与厄洛替尼用于晚期与厄洛替尼用于晚期NSCLC二线治疗比较的临床研究二线治疗比较的临床研究l l研究设计：研究设计：研究设计：研究设计：厄洛替尼厄洛替尼150mg/d力比泰力比泰 500mg/m2,d1,q3w组织组织学或学或细细胞学确胞学确诊诊的的IIIB/IV期期NSCLC*年年龄龄18既往接受既往接受铂类为铂类为基基础础的化的化疗疗患者年患者年龄龄median(6.7)MS=5 monthsERCC1 mRNA median(6.7)MS=15 monthsp=0.009(Log rank test)n=56ERCC1 表达与表达与NSCLC的生存的生存 吉西他滨吉西他滨-顺铂顺铂42M Cobo et al,JCO 200743M Cobo et al,JCO 20074445464748总结总结:晚期晚期NSCLC治疗路线图治疗路线图晚期晚期NSCLC鳞鳞癌癌EGFR突突变变阳性：阳性：EGFR-TKI或三代含或三代含铂铂化化疗疗方案方案健健择择等三代含等三代含铂铂化化疗疗方案方案EGFR突突变变阴性或状阴性或状态态未知：三未知：三代含代含铂铂化化疗疗方案方案非非鳞鳞癌癌进进 展展一一线线力比泰力比泰/健健择择/EGFR-TKI维维持治持治疗疗维维持持二二线线多西紫杉醇多西紫杉醇进进展展进进展展健健择择或多西紫杉醇或多西紫杉醇维维持治持治疗疗进进展展进进展展EGFR-TKI/力比泰力比泰/多西紫杉醇多西紫杉醇(根据前期治根据前期治疗疗情况情况进进行行选择选择)力比泰力比泰/健健择择 维维持治持治疗疗进进展展力比泰力比泰/多西紫杉醇多西紫杉醇(根据前期治根据前期治疗疗情况情况进进行行选择选择)DCRDCRDCR4950