免疫检查点对慢性HBV感染者自然杀伤细胞功能的影响.pdf

?：免疫检查点对慢性感染者自然杀伤细胞功能的影响黄俊，邵 慧 娟，马 学 锋，于 晓 辉，郑 晓 凤，张 久 聪甘 肃 中 医 药 大 学 第 一 临 床 医 学 院，兰 州；中 国 人 民 解 放 军 联 勤 保 障 部 队 第 九 四 医 院 消 化 内科，兰 州；兰 州 大 学 第 二 医 院 消 化 内 科，兰 州通 信 作 者：张 久 聪，（：）；郑 晓 凤，（：）摘 要：慢性 感染的机制尚未完全阐明，可诱发宿主免疫细胞功能障碍，引起免疫失衡和功能缺陷，这可能是 感染慢性化的机制之一。在慢性 感染中，自然杀伤（）细胞的功能是衰竭的，可能与其细胞表面免疫检查点分子的表达上调相关，阻断免疫检查点可以恢复 细胞的功能。本文将从 病原学、慢性 感染机制以及常见免疫检查点在慢性乙型肝炎中对 细胞功能的影响等方面进行系统综述，旨在为慢性 感染的治疗提供新的思路。关 键 词：乙型肝炎，慢性；免疫检查点蛋白类；自然杀伤细胞基 金 项 目：甘肃省非感染性肝病临床研究中心项目（）；中央高校优秀青年团队培育项目（）；第九四医院拔尖项目（），（，；，；，）：，（：）；，（：）：，（），（），：，；：（）；（）；（）临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，据 世 界 卫 生 组 织 估 计，全 球 有 亿 慢 性 乙 型肝 炎（）患 者，每 年 有万 新 发感 染 者，我 国 有 万感 染 者，其 中 有 万 万患 者。每 年 全 球 约 有万 人 死 于慢性 感 染 导 致 的 肝 硬 化、肝 衰 竭 和 肝 细 胞 癌 等 并 发 症，造 成 了 巨 大 的 医 疗 和 经 济 负 担。据 中 华 医 学 会 肝病 学 分 会 慢 性 乙 型 肝 炎 防 治 指 南（年 版），抗 病 毒 治 疗 可 以 有 效 抑 制的 复 制，从 而 减 少 肝脏 炎 症 性 坏 死，降 低 肝 硬 化、肝 细 胞 癌 等 肝 病 的 发 病率 和 致 死 率。目 前 临 床 上 常 用 的 核 苷 酸 类 似 物（）可 有 效 降 低 血 清 病 毒 载 量，但 尽 管 长 期 治 疗，仍 很 少实 现 功 能 性 治 愈，宿 主 免 疫 细 胞 抗 病 毒 功 能 并 未 完 全恢 复，且 共 价 闭 合 环 状（）在 肝 细 胞 中 持续 存 在，停 药 后 仍 会 发 生 病 毒 学 复 发。感 染机 体 后，自 然 杀 伤（）细 胞 是 先 天 性 免 疫 反 应 的 主要 效 应 细 胞，通 过 细 胞 毒 性 作 用 或 产 生 细 胞 因 子 等 发挥 抗 病 毒 作 用，在 慢 性感 染 期 间，细 胞 功 能受 损，这 可 能 有 助 于 病 毒 的 持 久 感 染。免 疫 检 查 点是 一 类 参 与 免 疫 系 统 负 调 节 的 免 疫 调 节 蛋 白，主 要 包括 程 序 性 细 胞 死 亡 蛋 白（，）、淋 巴 细 胞 活 化 基 因（，）、淋 巴 细 胞 免 疫 球 蛋 白 黏 蛋白（，）、淋 巴 细 胞 免 疫 球 蛋 白 和结构 域（，）、自 然 杀 伤 细 胞组 成 员（，）等，这 些 免 疫 检 查 点 特 异 性 表 达在淋 巴 细 胞、细 胞 等 多 种 免 疫 细 胞 表 面。近 年来 大 量 的 研 究 表 明 免 疫 检 查 点 参 与 了感 染 的 疾病 发 展 过 程，本 文 将 从病 原 学、慢 性感 染 机制 以 及 常 见 免 疫 检 查 点 在中 对细 胞 功 能 的影 响 等 方 面 进 行 系 统 综 述。病 原 学 及 生 命 周 期 由 包 膜 和 核 心 颗粒 组 成，包 膜 是 脂 质 双 层 膜，嵌 入 其 中，核 心 颗 粒包 含 的 松 弛 环 状（）、和 病 毒聚 合 酶。其 基 因 组 由 四 个 开 放 阅 读 框 组 成，负 责编 码 蛋 白。在 感 染 开 始 时，识 别 肝 细 胞 上 的 硫 酸乙 酰 肝 素 蛋 白 聚 糖，并 以 低 亲 和 力 结 合，然 后 肝 细 胞 表面 的 牛 磺 胆 酸 钠 共 转 运 多 肽 受 体 介 导 病 毒 进 入 宿 主 细胞，病 毒 包 膜 和 肝 细 胞 膜 融 合，并 将 核 心 颗 粒 释 放 到 细胞 质 中，病 毒 核 衣 壳 移 除 之 后，病 毒进 入 肝 细 胞 的细 胞 核，经修 复 形 成，其 结 构 稳 定，可 以 在 宿 主 细 胞 中 持 续 存 在。作 为 转 录 前 基 因组以 及 其 他 信 使的 模 板，转 录 后 输 出 到 细 胞质 翻 译 成 病 毒 蛋 白，包 括、聚 合 酶 和 乙 型 肝 炎 病 毒蛋 白，核 心 蛋 白 可 以 构 建 成新 的 核 衣 壳，在 核 衣 壳 内，转 录 前 基 因 组在 病 毒聚 合 酶 的 作 用 下 逆 转 录 成 新 的，新 的可 以 进 入 肝 细 胞 核 补 充，也 可 以 与 内 质 网 中 的包 膜 蛋 白 聚 集 在 一 起 进 入 分 泌 途 径，从 肝 细 胞 排 出 到 血液 中（图）。慢 性感 染 机 制慢 性感 染 的 机 制 尚未 完 全 阐 明。在感 染 中，先 天 性 和 适 应 性 免 疫反 应 是 控 制 病 毒 感 染 和 清 除 肝 内 炎 症 坏 死 的 主 要 原因，但 在 慢 性感 染 患 者 中，宿 主 的 免 疫 反 应 就 像一 把 双 刃 剑，一 方 面 可 以 破 坏 被 感 染 的 肝 细 胞 来 清 除，另 一 方 面 可 以 引 起 肝 脏 炎 症，加 重 肝 损 伤，导 致肝 纤 维 化 和 肝 细 胞 癌。等分 析 了患 者 外 周 血 中 各 种 免 疫 细 胞 亚 群 的 百 分 比 和 功 能 等，发 现患 者 的 外 周 血 免 疫 细 胞 存 在 功 能 缺 陷，尤其 是细 胞 和淋 巴 细 胞。可 诱 发 宿 主 免 疫细 胞 功 能 障 碍，引 起 免 疫 失 衡 和 功 能 缺 陷，这 可 能 是感 染 慢 性 化 的 机 制 之 一。细 胞 是 维 持 机 体 先 天 性 免 疫 反 应 的 主 要 细 胞 之一，通 过 识 别 和 杀 死 靶 细 胞 并 分 泌 、等细 胞 因 子 来 发 挥 作 用，根 据细 胞 膜的 密度，细 胞 可 以 被 分 为 两 个 亚 群，和，细 胞 在 受 到 刺 激 时 产 生 大 量的 细 胞 因 子，但 细 胞 毒 性 较 小，相 反，细胞 则 通 过 脱 颗 粒 功 能 杀 死 靶 细 胞，但 分 泌 细 胞 因 子的 水 平 相 对细 胞 较 低。已 证 实 慢 性感 染 中淋 巴 细 胞 功 能 衰 竭 是感 染 慢 性 化 的 重 要 机 制，但 越 来 越 多 的 研 究，发 现，在 慢 性感 染 中，细 胞 的 功 能 也 是 衰 竭的，主 要 表 现 为细 胞 的 频 数 及 分 泌 的 细 胞 因 子 减少，但 细 胞 毒 性 作 用 保 持 不 变，这 种 现 象 被 一 些 学 者称 为细 胞 的“功 能 二 分 法”，细 胞 的 功 能 二 分法 有 助 于的 持 续 存 在。细 胞 的 功 能 受 其 表面 激 活 或 抑 制 性 受 体 的 调 控，近 年 来，很 多 研究 发 现 免 疫 检 查 点 分 子 对 慢 性感 染 中细 胞 功 能 也 有 重 要 的 影 响，在 慢 性感 染 患 者的细 胞 中，免 疫 检 查 点 分 子、等 的 表 达 是 上 调 的，致细 胞 分 泌 和 的 能 力 降 低，并 参 与 了 肝 细 胞 癌 的进 展。因 此，了 解 免 疫 检 查 点 对 慢 性感 染 者细 胞 功 能 的 影 响 至 关 重 要。黄 俊，等免 疫 检 查 点 对 慢 性感 染 者 自 然 杀 伤 细 胞 功 能 的 影 响图 的 生 命 周 期 免 疫 检 查 点 对 慢 性感 染 者细 胞 功 能 的影 响 是型 凝 集 素 超 家 族 的 成 员，是 一 种 单 通 道型 跨 膜 糖 蛋 白，含 有 细 胞 外 凝 集 素 样结 构 域，跨 膜 结 构 域 以 及 胞 内 段，细 胞 内 部 分 有 两 个免 疫 受 体 酪 氨 酸 抑 制 基 序（，），参 与 抑 制 性 信 号 传 导，与构 成 异 二 聚 体，的 配 体有 非 经 典 的 类 分 子、人 白 细 胞 抗 原。慢性感 染 时，细 胞 上的 表 达 上 调，等分 析 了 活 动 性患 者、非 活 动 性患 者和 健 康 对 照 组 的 外 周 血细 胞 上 的水 平，发 现 活 动 性患 者 的细 胞阳 性 的 百分 比 比 非 活 动 性患 者 和 健 康 对 照 组 高，且细 胞的 表 达 与 血 清 病 毒 载 量 呈 正 相 关，此外，转 基 因 小 鼠阳 性 的细 胞 也 比 对照 组 小 鼠 更 高，阻 断携 带 小 鼠 的信 号可 以 降 低、和水 平。等的 研 究 同 样 发 现患 者 中 表 达 抑 制 性 受 体的细 胞 百 分 比 增 加，阻 断可 以 恢复细 胞 的 功 能，且 慢 性感 染 期 间，可以 诱 导 调 节 性淋 巴 细 胞 中 的 产 生，从 而 导致在细 胞 上 的 表 达 增 加，进 而 导 致细 胞 的 功 能 障 碍。与 其 配 体 结 合 后，中 的被家 族 激 酶 磷 酸 化，磷 酸 化 的负 责 招 募 和 激 活 含 有结 构 域 的 肌 醇 磷 酸酶 、以 及 酪 氨 酸 磷 酸 酶 、，这 些 酪 氨 酸 磷 酸 酶 能 够 通 过 去 磷 酸 化 作 用抑 制细 胞 激 活 受 体 产 生 的 激 活 信 号，最 终 引 起细 胞 功 能 障 碍，。于年 被 发 现，是 一 种型跨 膜 糖 蛋 白，含 有 单 个 细 胞 外结 构 域、疏 水 性 跨膜 结 构 域 和 细 胞 质 尾 部 结 构 域，其 细 胞 质 区 域 内 含 有样 基 序 和 免 疫 受 体 酪 氨 酸 转 换 基 序，的 配 体 是 或 。等从 慢性感 染 者 和 健 康 个 体 的 外 周 血 中 分 离 出 外 周 血单 个 核 细 胞，用 流 式 细 胞 术 分 析 了 在细 胞上 的 表 达，发 现 慢 性感 染 者细 胞 上 的表 达 显 著 高 于 健 康 对 照 组。与 李 芬的 研 究 结 果 一致，此 外，慢 性感 染 者细 胞 的 频 数 减 少 与 其表 面 的 表 达 上 调 相 关。与 配 体 结 合 后可 以 诱 导细 胞 的 衰 竭，当 与 其 配 体 结 合后，除 了样 基 序 参 与 抑 制 性 信 号 的 传 导 外，结 构 域 中 的 酪 氨 酸 也 会 发 生 磷 酸 化 并 招 募 ，阻 断 磷 脂 酰 肌 醇激 酶（）和激 活，分 别 抑 制 和 激 酶 途 径 传 递 的活 化 信 号，从 而 抑 制 免 疫 细 胞 增 殖、分 化、存 活 和 分 泌细 胞 因 子。阻 断 通 路 可 以 直 接 阻断 抑 制 信 号，改 善细 胞 的 功 能 和 活 性，也 可 以 通 过临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，调 控淋 巴 细 胞、调 节 性淋 巴 细 胞 来 间 接 缓 解细 胞 的 功 能 抑 制。慢 性感 染 者细 胞 表 面 的 表 达 上 调，导 致细 胞 的 功 能 衰 竭，但 具 体的 机 制 需 要 更 多 的 研 究 来 进 一 步 说 明。于年 首 次 被 发 现，由 氨基 末 端 免 疫 球 蛋 白 可 变 结 构 域、跨 膜 结 构 域 和 细 胞 质尾 部 组 成，其 细 胞 质 尾 部 包 含个 酪 氨 酸 残 基，与和 不 同，无样 基 序。有 四 个 配 体，包 括 半 乳 糖 凝 集 素、癌 胚 抗 原细 胞 黏 附 分 子、高 迁 移 率 族 蛋 白和 磷 脂 酰 丝 氨酸。在 慢 性感 染 中，在 许 多 免 疫 细胞 中 表 达 上 调，如 细 胞 毒 性淋 巴 细 胞、树 突 状 细 胞、巨 噬 细 胞 和细 胞 等，的 表 达 上 调 常 伴 有 上述 免 疫 细 胞 的 功 能 受 损，而 抑 制 能 部 分 恢 复上 述 细 胞 的 免 疫 功 能，从 而 促 进 病 毒 的 清 除。等采 用 流 式 细 胞 术 检 测患 者、健 康 对 照 组 和脂 肪 性 肝 病 患 者 外 周 血细 胞 中 的 表 达，发现 与 健 康 对 照 组 和 脂 肪 性 肝 病 患 者 相 比，患 者细 胞 中 的 表 达 显 著 增 加，并 在 被载 体转 染 的细 胞 和转 基 因 小 鼠 肝 脏 分 离 的细 胞 中 也 检 测 到 表 达 增 加，提 示感 染 可以 上 调细 胞 中 的 表 达；研 究 者 还 使 用 抗 体阻 断 了患 者 外 周 血细 胞 上 信 号 的 传导，发 现细 胞 的 细 胞 毒 性 增 加，分 泌 增 多，认为 表 达 上 调 反 过 来 可 以 抑 制患 者细胞 的 功 能，阻 断 信 号 可 以 使细 胞 的 功 能 恢复。目 前，导 致 慢 性感 染细 胞 功 能衰 竭 的 机 制 尚 未 完 全 可 知。有 研 究 显 示，的 配 体 磷 脂 酰 丝 氨 酸 与 结 合 可 以 抑制细 胞 的 活 化，磷 脂 酰 丝 氨 酸 促 进 了 酪氨 酸 残 基 的 磷 酸 化，然 后 与 竞 争性 的 结 合，抑 制 下 游 的 信 号 传 导 从而 导 致细 胞 功 能 衰 竭。此 外，感 染 还 可 以增 强 肝 细 胞 表 面 半 乳 糖 凝 集 素的 表 达，半 乳 糖 凝集 素与细 胞 表 达 的 结 合 而 抑 制细胞 的 杀 伤 功 能，减 少 的 产 生，并 促 使 其 发 生凋 亡，可 能 为感 染 诱 导 肝 脏细 胞 免 疫 耐 受的 机 制 之 一。最 早 于年 被 确 认 为 一 种 新型 免 疫 检 查 点，是家 族 的 一 个 新 成 员，可表 达 于 几 乎 所 有淋 巴 细 胞 亚 群 及细 胞 表 面，可以 抑 制淋 巴 细 胞 和细 胞 的 激 活。由位 于 细 胞 外 的结 构 域、单 通 道 跨 膜 段、胞 内 段 三部 分 组 成，其 胞 内 段 除 了样 基 序，还 有 免 疫 球 蛋白 酪 氨 酸 尾 样 基 序。的 配 体 主 要 包 括、等，其 中，与的 亲 和 力 最大。与 配 体 的 相 互 作 用 可 以 导 致 免 疫 球蛋 白 酪 氨 酸 尾 样 基 序 的 磷 酸 化，并 与 生 长 因 子 受 体 结合 蛋 白结 合，招 募 抑 制 信 号传 导，阻 断 核 因 子 的 活 化，进 而 抑 制细 胞 的细 胞 毒 性。等使 用 流 式 细 胞 术 分 析 了和 在 健 康 供 体、相 关 肝 硬 化和相 关 肝 细 胞 癌 患 者 的 表 达，发 现 在相 关疾 病 中，和 在细 胞 上 的 表 达 增 高，和 具 有 一 定 比 例 的 共 表 达，且 参 与 了细 胞 的 功 能 衰 竭。在携 带 小 鼠 模 型 中，细 胞 上的 表 达 显 著 上 调，阻 断后 显 著 降低 了 小 鼠 模 型 血 清水 平，且转 阴 率 增高，阻 断可 以 增 加 肝 脏 中细 胞 的 数 量 并 增强 其 分 泌 细 胞 因 子 的 功 能。唾 液 酸 结 合 免 疫 球 蛋 白 样 凝 集 素（，）属于型 凝 集 素 家 族 的 免 疫 调 节 性 唾 液 酸 结 合 受 体，在 多 种 免 疫 细 胞 上 表 达，大 多 数是 抑 制 性受 体，如、等。与细 胞 的 抑 制 性受 体、等 类 似，在 其 细 胞 质 尾 部也 包 含 一 个 或 多 个样 基 序，与 配 体 结 合 后，被家 族 激 酶 磷 酸 化，招 募 并 激 活 酪 氨 酸 磷 酸 酶 和 进 而 发 挥 抑 制 作 用。在 慢 性感 染 中，细 胞 的 表 达 明 显 下 调，相 关 肝 硬 化 患 者 的 疾 病 进 展 与 阳 性细 胞 频 数 降 低 有 关。等用 流 式 细 胞 术 评估 了 在 慢 性感 染 者 外 周 血细 胞 上的 表 达，发 现感 染 者 阳 性 的细 胞频 数 下 降，且 与 病 毒 复 制 呈 负 相 关，此 外，阻 断感染 患 者细 胞 上 的 可 增 加细 胞 分 泌 、和脱 颗 粒 能 力。虽 然 目 前 的研 究 证 明 参 与 了 慢 性感 染，但 其 对细 胞 功 能 的 影 响 仍 需 要 更 多 的 实 验 研 究 来 进 一 步阐 明。于年 被 发 现，是 一 种型 跨 膜 蛋 白。主 要 作 用 是 抑 制淋 巴 细 胞 的活 化 和 增 殖，同 时 抑 制的 功 能，的 结 构 与具 有 同 源 性，通 过 与竞 争 性 结 合 人 白 细 胞 抗原类 来 抑 制淋 巴 细 胞 功 能。虽 然 也在 活 化 的细 胞 上 表 达，但 其 对细 胞 的 调 控 作用 尚 未 得 到 明 确。等用 流 式 细 胞 术评 估 对 健 康 供 体 外 周 血细 胞 的 影 响，发黄 俊，等免 疫 检 查 点 对 慢 性感 染 者 自 然 杀 伤 细 胞 功 能 的 影 响现 暴 露 于 的细 胞 表 面 的 表 达 增加，使 用 抗 体 体 外 抑 制细 胞 上 的 信 号 后，细 胞 因 子 、和 的 分泌 显 著 增 加，但 并 不 影 响细 胞 的 细 胞 毒 性 活 性，因此 他 们 认 为 可 能 是 成 熟细 胞 的 负 调 节 因子，目 前 需 要 更 多 的 研 究 来 进 一 步 明 确 对细 胞 的 作 用。在 慢 性感 染 中，关 于细 胞 的 功 能 及 其 调节 机 制 的 研 究 结 果 仍 然 存 在 争 议，等认 为的 持 续 感 染 和 导 致 肝 损 伤 的 原 因 可 能 是 由 于细 胞 的 过 度 反 应，包 括 分 泌 的 促 炎 细 胞 因 子 增 多 和 细胞 毒 性 增 加，而 免 疫 检 查 点 与 其 配 体 结 合 抑 制细胞 的 功 能 则 可 作 为 保 护 慢 性感 染 者 免 受 严 重 肝损 伤 治 疗 的 新 靶 点。因 此，需 要 进 行 更 多 的 研 究 来 探索细 胞 功 能 在 慢 性感 染 中 的 作 用 以 及 其 功能 失 调 的 机 制。小 结 与 展 望为 治 疗 慢 性感 染，目 前 临 床 上 所 使 用 的 药物 主 要 为和 。是 阻 断合 成 的 直接 抗 病 毒 药 物，可 有 效 降 低；则 通 过多 种 机 制 产 生 抗 病 毒 作 用，包 括 直 接 抑 制 受 感 染 细 胞中 的和 蛋 白 质 的 产 生，并 通 过 阻 断 核 衣 壳 的 组装 来 抑 制 复 制，还 可 以 激 活细 胞 和 靶向感 染 的淋 巴 细 胞，因 此，在 极 少 部 分 患 者中，治 疗 可 治 愈 感 染，但 相 比 之 下，仅 能 抑制基 因 组 复 制，对 免 疫 反 应 或的 持 续 存在 影 响 很 小，并 不 能 治 愈 感 染。为 完 成 世 界 卫 生组 织 提 出 的年 前 实 现 全 球 肝 炎 消 除 的 目 标，许多 研 究 者 一 直 在 探 索 治 疗的 新 方 案，免 疫 治 疗也 成 为 治 疗探 索 的 一 个 新 方 向。（）是 一 种 皮 下 注 射 的 针 对 的 单 克 隆 抗体，在 我 国，正 在 开 发 用 于 治 疗和 各 种 实体 瘤。虽 然 目 前 慢 性感 染 者 免 疫 功 能 调节 的 机 制 尚 未 完 全 阐 释 清 楚，但 是 伴 随 着 免 疫 检 查 点在 慢 性感 染 中 的 研 究 深 入，将 为 临 床 治 疗 提 供更 多 的 实 验 数 据 和 理 论 支 持，终 将 迎 来 更 多 能 有 效 治疗 慢 性感 染 的 药 物。利 益 冲 突 声 明：本 文 不 存 在 任 何 利 益 冲 突。作 者 贡 献 声 明：黄 俊 完 成 论 文 的 选 题、写 作 及 文 献 资料 的 分 析；邵 慧 娟、马 学 锋 参 与 文 献 资 料 的 分 析；郑晓 凤、张 久 聪 参 与 校 稿；于 晓 辉、张 久 聪 指 导 并 修 改论 文。参 考 文 献：（）：，：，：，（）：，（），（）：中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会 慢性乙型肝炎防治指南（年版）临床肝胆病杂志，（）：，（），（）：，（），：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（），：，：，：临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，（）：李鹏尉，沈宇清 免疫检查点分子在慢性 感染中对 细胞功能影响的研究进展 病毒学报，（）：，：，（）：，（）：，李芬 细胞上 表达与 感染相关性研究 衡阳：南华大学，：，（），（）：，：，（）：，：，：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，（），（）：，黄 俊，等免 疫 检 查 点 对 慢 性感 染 者 自 然 杀 伤 细 胞 功 能 的 影 响 ，（）：李卫群，于馨，侯召华，等 通过上调肝细胞表面 的表达抑制 细胞的功能 现代免疫学，（）：，（）：李浩然，张富强，张振超，等 免疫抑制性受体 在病原体感染中的作用机制研究进展 中国免疫学杂志，（）：，（）：，（）：姚帆，殷欣 免疫检查点 对原发性肝癌免疫微环境的调控作用及应用展望 临床肝胆病杂志，（）：，（），（）：，：，（）：，（）：，：，（）：卢杨，孙，田志刚，等 分子在 免疫治疗中的作用探究 中国免疫学杂志，（）：，：，（），（）：李彦霖，张琼方，殷文伟，等 自然杀伤细胞频数下降与乙型肝炎病毒相关肝硬化疾病进展相关 中华肝脏病杂志，（）：，：，：，：，（），：，（）：（）（）（）：，（）：收 稿 日 期：；录 用 日 期：本 文 编 辑：朱晶引 证 本 文：，（）：黄俊，邵慧娟，马学锋，等 免疫检查点对慢性 感染者自然杀伤细胞功能的影响 临床肝胆病杂志，（）：临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，