运动障碍疾病ppt课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,1,第十二章 运动障碍疾病,(movement disorders),淮南市第一人民医院,神经内科,张 梅,P202,2,教学大纲,【,教学目的,】,1,、,掌握,:,帕金森病的临床表现及诊断依据,帕金森病的治疗措施,2,、,熟悉,：帕金森病的生化改变,帕金森病的鉴别诊断,晚期帕金森病治疗的运动并发症,3,、,了解,：帕金森病的病因、发病机制,帕金森病的病理改变、辅助检查,【,重点、难点,】,帕金森病的临床表现、治疗措施,帕金森病的发病机制和辅助检查,【,教学时数,】2,学时,3,第一节 概 述,运动障碍疾病,(movement disorders),以往称锥体外系疾病,(extrapyramidal diseases),，主要表现为随意运动调节功能障碍：,随意运动迟缓、不自主运动、肌张力异常及姿势步态障碍。,而肌力、感觉及小脑功能不受影响,与基底节,(basal ganglia),病变有关,4,与运动障碍有关的解剖结构,（,1,）锥体外系,（,extrapyramidal system,）,它是运动系统的一个组成部分,广义的讲,，是指锥体系以外影响和控制躯体运动的所有中,枢神经的运动神经核和运动神经传导束。,包括大脑皮质运动前区、纹状体、丘脑、丘脑底核、中脑顶盖、红核、黑质、桥脑、和前庭小脑系统、脑干网状结构以及它的联络纤维。,作用：通过广泛联系共同调节上下运动神经元,的运动功能，维持肌张力、肌肉协同运动,狭义的讲,，仅指纹状体系统，包括尾状核、壳核、苍白球,和大脑脚核两部分。,5,尾状核,新纹状体,纹状体,豆状核 壳核,基底节,屏状核,苍白球,旧纹状体,杏仁核 古纹状体,锥体外系,大脑脚核,红核,黑质：网状部、致密部,丘脑底核,皮质：,4,、,6,区,6,（,2,）基底节,（,basal ganglia,）,基底节,是位于大脑半球深部的灰质核团，为一组皮质下的运动调节中枢。它通常包括,:,尾状核 新纹状体,壳,豆状核,苍白球 旧纹状体,丘脑底核,黑质,高等动物：,大脑皮质,基底核,丘脑,大脑皮质环路,7,8,基底节,是大脑皮质下一组灰质核团，临床上一般认为包括尾状核、壳核、苍白球、丘脑底核和,黑质。,9,（,3,）,椎体外系,的纤维联系,与椎体系比较：,椎体外系的通路较短，相互联系复杂；,基底核是椎体外系的纤维联络中心，输入的纤维大部分终止于新纹状体，发出的纤维主要起自于苍白球,大脑感觉运动皮质,-,壳核、尾状核,-,传入纤维,直接通路：,间接通路：,外侧苍白球丘脑底核,新纹状体,内侧苍白球、黑质网状部,-,丘脑,（腹外侧核、腹前核）,10,纹状体,黑质环路,新纹状体 黑质致密部,多巴胺能,基底节病变 环路功能紊乱,11,病损表现及定位诊断,苍白球、黒质病变,：,运动减少、肌张力增高综合征（,PD),尾状核和壳核病变,：运动增多、肌张力减低症候群,（壳核,-,舞蹈样动作，尾状核,-,手足徐动）,丘脑底核病变,：,偏侧投掷运动,12,黒质,-,纹状体多巴胺能通路病变基底节输出 皮质,M,功能过度抑制强直、少动（,帕金森综合征,）,纹状体,、丘脑底核病变基底节输出 皮质,M,功能过度易化不自主运动（,舞蹈症、投掷症,）,帕金森氏病：黒质纹状体多巴胺能通路变性,舞蹈症：纹状体病变,(,壳核,-,舞蹈样动作，尾状核,-,手足徐动,),投掷症：丘脑底核病变,其他运动障碍性疾病：病变部位不明,13,手足徐动症,扭转痉挛,14,手足徐动症,15,痉挛性斜颈,口下颌肌张力障碍（,Meige,综合征）,16,偏身投掷症,17,(4),与基底节功能有关的重要递质,乙酰胆碱（,ACh,）、多巴胺（,DA,）,、去甲肾上腺素（,NE,）、,5-,羟色胺（,5-HT,）、,-,氨基丁酸（,GABA,）、谷氨酸（,GLU,）等,这些递质的变化及临床意义有的已研究清楚，有的仍不清楚,DA,与,ACh,作为纹状体中的两种重要神经递质对基底节功能有重要调节作用。,DA,对新纹状体神经元主要为抑制作用，,ACh,对这些神经元有兴奋作用。,这两种神经递质系统，功能相互拮抗，保持平衡。,18,帕 金 森 病,(Parkinson disease),19,20,21,帕金森病的概念,本病由,James Parkinson(1817),首先描述。,帕金森病,(Parkinson,s disease,PD),又名震颤麻痹,(paralysis agitans),。以黑质多巴胺能神经元变性死亡和路易小体形成为特征的神经系统变性疾病。,AN,ESSAY,ON THE,SHAKING PALSY,CHAPTER I,DEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASES,SHAKING PALSY.(,Paralysis Agitans,.),Monograph by James Parkinson,1817,22,皇帝内经,及唐代著名医学家孙思邈在,千金要方,中已有报道。,流行病学,PD,在我国,65,岁人群中患病率为,1700/10(1000/10),万，并随年龄增长而增高，男性稍高于女性,是一种常见的中老年人,神经系统变性疾病,23,病因及发病机制,本病病因迄今未明,-,原发性,PD(idiopathic Parkinsons disease),。,目前的研究多倾向与,环境毒素作用、遗传易感性、神经系统老化,等,综合因素有关。,24,病因及发病机制,1,环境因素,80,年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物，,1-,甲基,4-,苯基,1,2,3,6-,四氢吡啶,(MPTP),给猴注射后出现酷似人类原发性,PD,的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。,MPTP,在脑内通过,MAO-B,作用，转化为强毒性的,MPP+,经,DAT,选择性摄入黑质,DA,能神经元，抑制线粒体呼吸链,复合物活性，使,ATP,生成减少，并促进,自由基反应、产生氧化应激，导致,DA,能神经元变性、丢失。环境中与,MPTP,分子结构类似的工农业毒素可能是,PD,病因之一（杀虫剂、除草剂等）。,25,病因及发病机制,2,遗传因素,绝大部分帕金森病患者为散发性，迄今为止，没有在散发的帕金森病患者中找到明确的致病基因。,约,10%,的患者有阳性家族史，呈常染色体显性或隐性遗传。,细胞色素,P450,2,D,6,基因可能是,PD,易感基因,近,20,年来在家族性帕金森病患者中，已发现至少,10,个染色体位点的异常，分别以常染色体显性和隐血遗传等方式致病，已克隆了,6,个相关致病基因，仅,LRRK2,见于少数散发性,PD,。,26,病因及发病机制,3.,神经系统老化：,本病主要见于,50,岁以上的中老年人，且随着年龄的增加发病率逐渐增高。相关研究表明，年龄越大黑质,-,纹状体的多巴胺能神经元变性、丢失越明显，当其数量减少到,50%,以上，纹状体内的多巴胺递质水平减少,80%,以上时，临床才出现帕金森病的运动障碍症状。,30,岁以后黑质,DA,能神经元开始呈退行性变数量、酪氨酸羟化酶,(TH),和多巴脱羧酶,(DDC),活力、纹状体内,DA,递质随年龄增长逐年减少。年龄仅仅是促发因素。,27,病因及发病机制,4.,氧化应激与线粒体功能障碍：,研究表明，帕金森病患者黑质,-,纹状体的抗氧化功能,氧化标志物明显增加，细胞处于氧化应激状态。,线粒体功能相关的基因突变和基因调控紊乱，异常代谢产生的内源性毒素，均可通过干扰线粒体呼吸链的正常功能，导致帕金森病的病理改变。,氧化应激可进一步损伤线粒体，加重其功能障碍。,28,病因,&,发病机制,黑质,DA,能神经元大量变性、丢失,PD,发病可能与多种因素有关,多种发病机制参与,遗传因素,环境因素,临床症状,生理老化,氧化应激,自由基,线粒体功能衰竭,钙超载,兴奋氨基酸,细胞凋亡,蛋白降解功能障碍,炎性,/,免疫反应,29,病理,1.,组织病理,黒质,DA,能,N,元和其他含色素,N,元的变性、丢失。尤其是,黑质致密部,DA,能神经元,，出现症状时常丢失,50%,以上，症状明显时神经元丢失更严重，残留者变性，黑色素减少,蓝斑、中缝核、迷走神经背核、苍白球、壳核、尾状核及丘脑底核等处含色素的神经元也有较为明显的类似改变。,2005,年德国学者,Braak,提出，帕金森病的病理改变并非始于黒质，而是先发于延髓，只是当中脑黑质多巴胺能神经元丢失严重时（,4,期），才出现典型的帕金森病临床症状。,Braak,病理分期,31,病理,含色素的黑质致密部,DA,能神经元变性,缺失,正常脑,PD,脑,32,Parkinsons Disease is a,progressive,Dopamine Deficiency Disorder,PET scan showing striatal fluorodopa uptake of a normal brain versus PD,Gross pathology of the mid brain showing a normal brain versus PD,Normal,Parkinsons disease,Substantia nigra,Brooks 1993,Marsden 1994,Lang&Lozano 1998,33,1.,组织病理,残留神经元胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体,-Lewy,小体，,a-,突触核蛋白、泛素、热休克蛋白是,Lewy,小体中重要成分。,类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻,34,病理特点,典型病理特点：,进行性黑质和蓝斑核等含黑色素的多巴胺神经元大量丧失,(50%-70%),胞浆内路易,(Lewy),小体（蛋白质组成的玻璃样团块，中央为致密的核心，周边有细丝状晕环），其重要成分是,-,突触核蛋白（,-synuclein,）、泛素和热休克蛋白。,病变处胶质细胞反应性增生。,35,2.,生化病理,黒质,DA,能,N,元 纹状体 调节基底节功能,黑质,-,纹状体多巴胺系统功能紊乱，纹状体多巴胺含量显著减少,(70%-80%,出现临床症状,),。,该生化异常与临床症状严重程度成正比,中脑,-,边缘系统、中脑,-,皮质系统,DA,智能、情感障碍等高级神经活动异常。,36,PD:,黑质,-,纹状体系统多巴胺含量显著减少,(,80%),DA,ACh,功能相对亢进,肌张力,运动,神经生化改变与症状成正比,帕金森病,生化病理,DA,和乙酰胆碱,(ACh),作为纹状体中两种重要神经递质系统，功能相互拮抗，两者维持平衡对基底节环路活动起重要的调节作用,37,黑质,纹状体通路,:,黑质致密部,DA,能神经元，自血流摄人：,酪氨酸羟化酶,(,TH,）,左旋酪氨酸,左旋多巴,(L-Dopa),多巴脱羧酶,（,DDC,）,DA,DA,通过黑质,纹状体束作用于壳核和尾状核细胞,单胺氧化酶,抑制剂（细胞内）,DA,高香草酸,(HVA),儿茶酚,氧位,-,甲基转移酶抑制剂（外周）,对该病治疗药物的研制多基于这些理论,38,多巴胺的合成和代谢,多巴胺,DA,DA,DOPAC,+H,2,O,2,.OH,MAO,突触后受体,左旋多巴,酪氨酸,COMT,3-MT,HVA,+H,2,O,2,MAO,quinone+,H,2,O,2,+.OH,hydroquinone,DDC,-,多巴脱羧酶,TH,-,酪氨酸羟化酶,NQO1,reuptake,突触前受体,Tyrosine,左旋多巴,VMT,司吉宁,SOD,Reserpine,Tasmar,Pargyline,Deprenyl,Amphetamine,Cocaine,GTP,BH4,多巴胺受体激动剂,39,生化病理,瑞典的,Arvid Carlsson,因发现,DA,的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为,2000,年诺贝尔医学奖的三个得主之一,他的研究使人们认识到大脑特定部位,DA,缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制,40,临床表现,-,一般特点,平均发病年龄,55,岁，多在,60,岁后发病，,40,岁以前少见，偶有,20,多岁发病者；,男性略多于女性；,起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧。,41,主要临床表现,运动症状：,静止性震颤,（,static tremor,）,肌强直,（,rigidity,）,运动迟缓,（,bradykinesia,）,姿势步态异常,（,abnormal gait and posture),初发症状：震颤最多,(60%-70%),，步行障碍,(12%),、肌强直,(10%),、运动迟缓,(10%),42,临床表现,-1,静止性震颤,(static tremor),拇指与食指,“,搓丸样,”,(pill-rolling),动作，节律,4-6Hz,，安静时出现，随意运动减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失,常为首发症状,(60%-70%),，一侧上肢远端,(,手指,),开始,-,波及同侧下肢,-,对侧上肢及下肢，呈倒,“,N,”,字型进展,.,下颌、唇、舌及头部最后受累,;25%-30%,病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见,握拳,-,松拳试验,43,临床表现,-1,静止性震颤,(static tremor),部分患者,尤其,70,岁以上发病者,可合并姿位性震颤,少数患者可不出现震颤,须注意震颤与活动的关系：,帕金森病,静止性震颤,，小脑等病,动作性震颤,特发性震颤、代谢性疾病,-,姿位性震颤,44,临床表现,-1,静止性震颤,(static tremor),静止性震颤,搓丸样震颤,45,临床表现,-2,肌强直,(rigidity),肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管,(,铅管样强直,lead-pipe-rigidity,),若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮,(,齿轮样强直,cogwheel rigidity,),，,是肌强直与静止性震颤叠加所致,46,临床表现,-2,肌强直,(rigidity),肌强直须与锥体束受损肌张力增高,(spasticity),区别,被动运动关节开始阻力明显，随后迅速减弱,(,折刀样强直,),，常伴腱反射亢进和病理征,后者视部位不同只累及部分肌群,(,屈肌或伸肌,),47,48,屈曲体态,49,临床表现,-3,运动迟缓,(bradykinesia),起床、翻身、步行、变换方向等动作迟缓,50,临床表现,-3,运动迟缓,(bradykinesia),表情肌活动少，双眼凝视，瞬目减少，呈,面具脸,(masked face,),，流涎,。,51,临床表现,-3,运动迟缓,(bradykinesia),手指精细动作,(,扣纽、系鞋带等,),困难，,僵住,做序列性动作困难，不能同时做多个动作,随意动作减少，始动困难,52,临床表现,-3,运动迟缓,(bradykinesia),小写症,(micrographia),53,临床表现,-4,姿势步态异常,平衡功能,姿势反射消失步态不稳、易跌跤,致残,行,-,步态异常,站,-,屈曲体姿,转弯,-,平衡障碍,早期下肢拖曳；之后小、慢步态；启动困难、行走时上肢摆动消失,54,临床表现,-4,姿势步态异常,屈曲体姿,55,临床表现,-4,姿势步态异常,转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部一起转动,晚期自坐位、卧位起立困难，小步前冲,“,慌张步态,festination,”,行走时全身僵住,冻结,freezing,”,现象,56,临床表现,5.,非运动症状,精神心理症状：抑郁（约,50%,）、焦虑不安、淡漠、疲乏感等；,感觉症状：疼痛、麻木；,睡眠障碍（约,50%,）：,失眠、日间思睡、,RDB,、,梦境异常、睡眠破碎、呼吸睡眠暂停综合征、,RLS,、,PLM,等；,植物神经功能障碍：便秘、腹胀、排尿困难、出汗异常、性功能,、脂颜、体位性低血压,/,低血压；,吞咽活动 口水过多；,认知障碍，幻觉，晚期痴呆（,15%-30%,）；,嗅觉减退常见于帕金森病早期患者。,57,辅助检查,血、,CSF,常规无异常，,CT,、,MRI,无特征所见,高效液相色谱,(HPLC),检测,CSF,、尿,HVA,降低,DNA,印迹技术,(southern blot),、,PCR,、,DNA,序列分析在家族性,PD,可发现基因突变,PET,或,SPECT,可发现,PD,患者脑内,DAT,功能显著降低。早期诊断，监测病情进展；,嗅觉测试；,经颅超声：黑质回声增强。,58,PET scan showing striatal fluorodopa uptake of a normal brain versus PD,59,PET,显示,PD,患者脑内,DAT,功能显著降低,125,I-CIT,示踪,DA,转运体,PET,成像,60,中国帕金森病临床诊断标准,1.,中老年发病，缓慢进展性病程，偏侧起病,2.,存在下列至少,2,个主征：,运动迟缓,静止性震颤,肌强直,姿势步态障碍,必备运动迟缓，至少包括后,3,项其中之一,3.,对左旋多巴治疗敏感,61,鉴别诊断,-1.,特发性震颤,特征是姿势性或运动性震颤,发病年龄早,无肌强直和运动迟缓,1/3,患者有家族史,饮酒或服心得安后震颤显著减轻,62,鉴别诊断,-2.,继发性帕金森综合征,引起继发性帕金森综合征的病因：,脑外伤,脑血管疾病,感染 病毒性脑炎、慢病毒感染,中毒,金属、,CO,、,MPTP,、甲醇、乙醇,药物,：吩噻嗪类、锂剂、丁酰苯类抗精神病药物，利血平、甲氧氯普胺、氟桂利嗪、,-,甲基多巴等药物,焦虑症、甲状旁腺功能异常、甲减、肝性脑病,63,鉴别诊断,-3.,其他神经变性病伴帕金森综合征,除有不同程度的帕金森病样表现外，各有其不同的临床特征，以强,直少动为主，静止性震颤很少见，,对左旋多巴反应不佳,。,路易体痴呆,(,Lewy body disease),：,出现早且迅速进展的痴呆、视幻觉，可有肌阵挛,进行性核上性麻痹,（,PSP,）：垂直凝视障碍、向后倾倒、轴性肌张力,Shy-Drager,综合征,：直立性低血压,橄榄桥脑小脑萎缩,（,OPCA,）,:,小脑性共济失调、锥体束征,皮质基底节变性：,皮质复合感觉障碍、锥体束征,肝豆状核变性：角膜,K-F,环,64,鉴别诊断,-3.,其他神经变性病伴帕金森综合征,肝豆状核变性（,Wilson,病）,常染色体隐性遗传性疾病,铜代谢障碍性疾病,发病年龄小，常有其他类型不自主运动,有肝脏损害,角膜,K-F,环,血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加,头部,CT,MRI,65,帕金森病的治疗,一、治疗原则,综合治疗 对症治疗，长远观点。,治疗方法：药物为主，手术、康复、心理治疗，护理。,用药原则,1.,从,小剂量,开始，缓慢递增，,尽量以较小剂量取得较满意疗效,；,2.,治疗方案遵循一般原则，结合,个体化特点,，即根据患者的年龄、症状类型、严重程度、就业情况、药物价格和经济承受能力等选择药物。,66,二、药物治疗,保护性治疗：,延缓疾病发展、改善症状,MAO-B,、,VitE,、辅酶,Q10,、,DA,受体激动剂。,药物治疗：,PD,目前仍以,药物治疗为主。,疾病,早期不影响日常生活无需药物治疗，,活动、体疗；,若疾病进展,影响患者的日常生活,和工作，,则给予治疗,。,67,1.,抗胆碱能药物,:,对强直和震颤有效，但对少动疗效较差，有效率分别是,38%,、,28%,和,20%,，,适用于年龄较轻的患者,。常用药物有：,苯海索：,1-2mg,，每日,3,次口服；,其他药物作用均与苯海索相似。,主要副作用：口干,(,唾液分泌减少,),、视物模糊,(,瞳孔扩大,),、便秘和排尿困难，严重者有幻觉、妄想，智能。青光眼及前列腺肥大患者禁用。,老年患者慎用。,68,2.,金刚烷胺,(Amantadine),可,促进,DA,在神经末梢的释放,。对少动、强直、震颤均有,轻度改善,作用，异动症治疗。,早期患者可单独或与苯海索合用,剂量：,50-100mg,2-3,次日,不良反应：可有精神症状等。,69,3.,多巴胺制剂：,通过补充黑质,-,纹状体内多巴胺的不足，有效缓解震颤、肌强直和运动迟缓，是帕金森病最主要的治疗药物。,震颤、强直、运动迟缓等均有较好疗效,。,左旋多巴,(L-Dopa),：,可透过血脑屏障，被,DA,能神经元摄取转变成,DA,。,复方左旋多巴,(,苄丝肼左旋多巴、左旋多巴,/,卡比多巴,),L-Dopa,吸收后,95,左右在外周脱羧成为,DA,，,仅,1,左右可通过血脑屏障进入脑内,。,目前多用,L-Dopa,与外周多巴脱羧酶抑制剂按,4:1,制成复方制剂，即复方,L-Dopa,，其用量可较,L-Dopa,减少,3,4,70,*,复方,L-Dopa,有,标准片,、,控释片,、,水溶片,等不同剂型。,标准片,：多巴丝肼,(,美多芭,Madopar),：,L-Dopa,加,苄丝肼,卡左双多巴,(,息宁,Sinemet),：,L-Dopa,加,卡比多巴,控释剂,：息宁控释片,(Sinemet CR),卡左双多巴控释片,多巴丝肼液体动力平衡系统（,Madopar-HBS,）,特点：血药物浓度较稳定、作用时间较长、利于控制症,状波动，但生物利用度较低，起效缓慢。,水溶片,：弥散型多巴丝肼,特点：易溶于水，吸收、起效快。适用于晨僵、吞咽困难,用 法：小剂量起，逐渐增加,不良反应,：,周围性：,消化道、心血管,中枢性：精神症状、运动障碍、症状波动,禁忌症,：狭角型青光眼，精神病患者,慎 用,：活动性消化道溃疡,71,4.DA,受体激动剂,多推崇为首选药物，,对纹状体突触后膜,DA,受体有保护作用，可减少、推迟运动并发症的发生。,疗效,不如复方,L-Dopa,，一般主张与之合用，发病年龄轻的早期患者可单独应用。均应从小剂量开始，渐增剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。,副作用,与复方,L-Dopa,相似，但症状波动和运动障碍发生率低，而体,位性低血压和精神症状发生率较高。,72,常用的,DA,受体激动剂,麦角类衍生物：,溴隐亭,(bromocfiptine),培高利特,(pergolide),即协良行,-,二氢麦角隐亭,麦角乙脲,(1isuride),卡麦角林,麦角类,吡贝地尔,(,泰舒达,缓释片,trastalSR),国内市场,普拉克索,（,pramipexole),罗吡尼洛（,ropinirole),阿扑吗啡（,apomorphine),麦角类,多巴胺受体激动剂引起的胸膜纤维化,治,疗前,DHEC*,治疗1,年,DHEC*,治疗2,年,转,到普拉克索治疗,普,拉克索治疗,1,年,*DHEC-,-,氢麦角隐亭,Oechsner M et al.,Acta Neurol Scand 2000;101:283-285,74,5.,单胺氧化酶,B,抑制剂,能阻止脑内,DA,降解成,HVA,。与复方左旋多巴合用有协同作用，能延缓,“,开关现象,”,的出现及改善运动症状波动，单用作用较轻。,常用：,司来吉兰（,selegiline,）,雷沙吉兰（,rasagiline,）,禁与,SSRI,合用，胃溃疡慎用。,75,6.,儿茶酚,-,氧位,-,甲基转移酶,(COMT),抑制剂,通过抑制,L-Dopa,在外周的代谢，使血浆,L-Dopa,浓度保持稳定,，增加进入中枢量。托卡朋尚能阻止脑内,DA,降解，使脑内,DA,含量增加。,Tolcapone,托卡朋,Entacapone,恩他卡朋,与复方左旋多巴合用可增强其疗效，改善症状波动，单独使用无效。,副作用：腹泻、腹痛、头痛、肝功能损害等。,76,精神心理障碍：,生动的梦境、错觉、幻觉、欣快、抑郁、焦虑、轻躁狂、精神错乱、意识障碍。,治疗原则：依次逐渐减少或停用：抗胆碱能药、金刚烷胺、司来吉兰、,DR,激动剂。如仍无效，逐渐减少复方,L-Dopa,、抗精神病药：氯氮平、奥氮平、奎硫平,自主神经功能障碍：,便秘、排尿障碍、体位性低血压,/,低血压,睡眠障碍：,失眠：与,PD,运动症状有关者，睡前加用复方,L-Dopa,控释片,不安腿综合征（,RLS,）：睡前加用,DA,受体激动剂,快动眼睡眠行为异常（,RBD,）：氯硝西泮,认知功能障碍、痴呆：,胆碱酯酶抑制剂，多奈哌齐、加兰他敏,感觉障碍、胃肠道症状：,麻木、疼痛、痉挛,7.,非运动症状的治疗,77,三,.,运动并发症治疗,1.,症状波动,疗效减退或剂末现象,：每次用药的有效作用时间缩短。增加服药次数,/,增加每次药物剂量,/,改用缓释剂,/,加用辅助用药（雷沙吉兰或恩他卡朋,/DR,激动剂）,“,开,-,关,”,现象,：,症状在突然缓解（开期）与加重,(,关期）之间波动，,“,开期,”,常伴异动症，机制不祥，多见于晚期患者，处理困难，可试用,DR,激动剂,/,皮下持续输注,DA,制剂,78,2.,异动症（运动障碍）,的治疗：,表现为不自主的舞蹈样、肌张力障碍样动作。,剂峰异动症：,血药浓度高峰期出现，与用药过量及受体超敏有关。减少复方,L-Dopa,单次剂量,/,加用,DA,受体激动剂,双相异动症：,剂初、剂末均可出现，机制不祥，处理困难，试增加复方,L-dopa,每次剂量及服药次数,/,加用,DR,激动剂,肌张力障碍：,足,/,小腿的痛性痉挛，多见于清晨服药前，可睡前服用复方,L-dopa,控释剂,/,长效,DA,受体激动剂,/,起床前服用弥散型多巴丝肼或标准片,帕金森病的病程进展,Tanner CM et al.Parkinsons disease in twins:an aetiologic study.JAMA 1999:281:341-346.,Uitti RJ et al.Levodopa therapy and survival in idiopathic Parkinsons disease:Olmsted Country project.Neurology 1993:,43:1918-1926.,“,蜜月期,”,运动并发症期,认知障碍期,0,5,12,15,年,发病,死亡,随时间变化对左旋多巴的反应,平稳，持续临床反应,运动并发症发生率较低,症状控制时间缩短,运动并发症发生率增加,临床症状控制较差,“,开”期时间与运动并发症相关,左旋多巴与药物引起的并发症,药效,并发症,病程,5-10,年,剂未现象,开关现象,异动症,僵住现象,DA,储存,2.0,1.37,认知功能障碍,1.47,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规的治疗,时间,(min),血浆中的左旋多巴(,ng/ml),Stocchi F et al.Movement Disorders 2000;15(Suppl 3):127.,左旋多巴,非生理性的刺激（脉冲样的）,正常范围,83,药物治疗原则,对于症状轻微、工作和日常生活未受到明显影响的患者，主要采用功能锻炼、理疗等方法，同时给予维生素,E,、辅酶,Q10,等抗氧化剂；,对症状较为明显的患者，早期选用非左旋多巴制剂，如金刚烷胺、抗胆碱能药物、非麦角类多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶,B,型抑制剂。病情进一步进展，可加用或换用复方左旋多巴制剂；,年龄在,65,岁以上或早期伴有认知功能障碍的患者，不选用抗胆碱能药物，以免加重智能障碍；,65,岁以下、有特殊需要的患者、伴有智能减退的患者，首选复方左旋多巴制剂，必要时加用多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶,B,型（,MAO-B,）抑制剂或儿茶酚,-,氧位,-,甲基转移酶（,COMT,）抑制剂；,药物治疗要坚持,“,细水长流、不求全效,”,的原则，调整剂量坚持,“,low,”,和,“,slow,”,的原则，尽可能维持低剂量，以最小的剂量达到最满意的疗效。,老年前期患者（,65,岁）,不伴有智能减退：,非麦角类,DR,激动剂,MAO-B,抑制剂,/+WitE,金刚烷胺,复方左旋多巴,+,儿茶酚,-,氧位,-,甲基转移酶,(COMT),抑制剂,复方左旋多巴：前三项疗效不佳时选择。,84,复方左旋多巴,+DR,激动剂、,MAO-B,抑制剂、,COMT,抑制剂,苯海索：除非严重震颤，一般不选择,85,老年期患者（,65,岁），或伴智能减退,86,四、外科治疗,立体定向手术,神经核毁损术,脑深部电刺激术,(DBS),：其原理都是纠正基底节过高的抑制性输出。,现多主张：脑深部电刺激术,(DBS),微创,适应证,:,晚期、药物治疗失效、不能耐受或出现运动障碍,(,异动症,),的患者。对症状以肢体震颤、强直为主且偏于一侧者效果较好，但术后仍需应用药物治疗,87,五、细胞移植及基因治疗,细胞移植：,异体胚胎中脑黑质细胞,移植到,患者纹状体，可纠正,DA,递质缺乏。,供体来源有限、伦理、,远期疗效,不肯定、免疫排斥等,干细胞移植,：实验阶段，技术不成熟。,干细胞和基因治疗：前景看好，目前仍在研究阶段。,88,六、康复治疗,体疗训练：,近年研究表明可延缓疾病所致的运动障碍，使患者的日常生活和活动能力好转。应鼓励患者参加专业的体疗活动，或者尽可能地进行各种日常生活活动、体力活动和继续工作，并且培养业余爱好，保持乐观心态，更好地配合各种治疗。,心理疏导：,晚期卧床者应加强护理,，减少并发症的发生。,康复治疗：,包括语音语调的锻炼，面部肌肉的锻炼，手部、四肢及躯干的锻炼，松弛呼吸肌锻炼，步态及平衡锻炼，以及姿势恢复锻炼等。,中医和针灸治疗。,89,Clinical Stage,90,预后,PD,是一种,慢性进展性疾病,目前尚无根治方法,多数患者在发病数年内尚能继续工作，也有迅速发展致残者,至疾病晚期，由于严重肌强直、全身僵硬终至卧床不起,本病本身并不对生命构成威胁,死亡的直接原因是肺炎、骨折等各种并发症,91,案例,92,案例,患者，男，,63,岁。,渐进性四肢不自主抖动伴行动迟缓,3,年。,患者于,3,年前无明显诱因下先后出现右手、右上肢不自主抖动，紧张后加重，睡眠时消失。数月后累及右下肢，渐波及左上肢、左下肢，同时伴有动作缓慢，尤其是写字、刷牙等重复动作，越来越困难。近,2,年多来，患者常感疲乏，情绪低落。既往无特殊病史。,入院体检：神志清楚，面具脸，身体前倾，行走时上肢摆动消失，慌张步态，转身缓慢；颅神经检查（,-,），四肢静止性震颤，肌张力呈齿轮状增高，腱反射（,+,），肌力,5,级，病理征（,-,）；深浅感觉、皮质觉正常；其他神经系统检查无阳性体征。,辅助检查：血、脑脊液及头颅,CT,和,MRI,检查均无异常。,问题：该患者的诊断、鉴别诊断与治疗？,93,定位诊断：根据患者中老年起病，渐进性四肢不自主抖动伴行动迟缓,3,年，自右手发病，渐波及右上肢右下肢左上肢左下肢，呈倒,“,N,”,型进展，紧张后加重，睡眠时消失。体检示面具脸，头颈、身体屈曲前倾，慌张步态，四肢静止性震颤，肌张力呈齿轮状增高。定位于锥体外系。,94,定性诊断,：帕金森病的诊断主要依据临床表现，根据该患者的病史特点：中老年起病，表现为缓慢进展震颤、肌强直、行动迟缓，姿势和步态异常，症状自一侧手和上肢开始呈倒,“,N,”,型进展，神经系统检查无小脑体征、体位性低血压、锥体系受损和眼外肌麻痹、肌肉萎缩等，诊断帕金森氏病。如左旋多巴治疗效果良好支持该诊断。本例除运动障碍症状外，尚有抑郁情绪等非运动症状。,95,鉴别诊断：,尚需与其它锥体外系疾病相鉴别：,1,）继发性帕金森综合征：往往继发于感染、毒物中毒、药物不良反应、颅脑外伤、肿瘤等，可导致帕金森病样症状。患者应有相关病史，头颅,CT/MRI,检查有相应改变。与本例不符。,2,）伴帕金森病样表现的神经系统变性性疾病：多系统萎缩（如橄榄脑桥小脑萎缩、,Shy-Drager,综合征、纹状体黑质变性），皮质基底节变性，进行性核上性麻痹，阿尔兹海默病等。患者除有不同程度的帕金森病症状外，尚有不自主运动、体位性低血压、智能障碍，锥体束及小脑受损的症状、体征等，影像学检查常有异常改变。也与本例不符。,3,）特发性震颤：发病年龄较轻，常有震颤家族史。除随意运动时出现震颤外无其他异常。而本例除震颤外有明显的肌强直、运动迟缓、姿势和步态的异常，不支持本病。,4,）抑郁症：本例诉常感疲乏，情绪低落，临床表现有少动、面部表情缺乏应与抑郁症鉴别。帕金森病患者可伴有非运动障碍症状，常见抑郁、焦虑等精神症状。抗抑郁药物治疗对抑郁症患者疗效明显可鉴别。,96,治疗分析：,本例患者,63,岁，临床表现有明显的震颤、肌强直、运动迟缓、姿势和反射异常，影响日常生活，药物治疗应选择复方左旋多巴，可同时使用金刚烷胺、非麦角类多巴胺受体激动剂、维生素,E,、辅酶,Q10,等。对于患者伴有的疲乏，情绪低落等非运动障碍症状，可给予,5-,羟色胺再摄取抑制剂，应注意避免与单胺氧化酶抑制剂（如司来吉兰）合用，否则可导致,5-,羟色胺综合征而危及患者生命。对患者应进行帕金森病健康教育和心理干预，鼓励其积极参加日常生活活动和适当的体育锻炼，延缓疾病的进程。,97,Still lots to think about,思 考 题？,一、名词解释,1,、开,关,”,现象,2,、异动症,3,、,Wilson,病,二、问答题：,1,简述帕金森综合征的常见病因病理。,2,、试述帕金森病的临床表现。,3,简述帕金森病的药物治疗原则及治疗药物。,over,