抗GM1抗体阳性的重症肌无力继发肌萎缩侧索硬化1例并文献复习.pdf

诊疗经验通信作者:朱文浩:.湖北省武汉市硚口区解放大道 号抗 抗体阳性的重症肌无力继发肌萎缩侧索硬化 例并文献复习美合日妮萨.太瓦库力 李志军 卜碧涛 朱文浩华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科湖北武汉 关键词 重症肌无力 肌萎缩侧索硬化症 临床特点 免疫机制中图分类号.文献标识码 ./肌萎缩侧索硬化症()是一种由皮层上运动神经元和脑干、脊髓的下运动神经元进行性变性导致的神经系统变性疾病临床上以进行性加重的骨骼肌无力和肌肉萎缩为主要表现最终出现呼吸肌受累而危及生命 发病机制复杂氨基酸兴奋性毒性作用、氧化应激、蛋白质异常聚集、线粒体功能障碍等机制都可能参与 的发病 免疫机制在 的发病过程中亦可能扮演着重要角色且 可与多种免疫性疾病 共 病 包 括 重 症 肌 无 力()是一种由神经肌肉接头传递功能障碍所导致的获得性自身免疫性疾病主要由抗乙酰胆碱受体抗体()介导导致突触后膜传递功能障碍而发生肌无力部分患者可累及呼吸肌造成生命危险 目前继发 的病例报道非常少见 抗 抗体被认为是自身免疫性周围神经病的重要疾病标志物在 患者中仅有少量抗 抗体阳性的相关报道 本文对华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科 例诊断为重症肌无力随后继发 并血清抗 抗体阳性的罕见病例进行报道并对 继发 病例进行文献分析病例资料 患者女 岁因“上睑下垂 年肢体无力 年加重并吐词不清 个月”于 年 月入住华中科技大学同济医学院附属同济医院 患者于 岁时在外院确诊为重症肌无力型 岁时行胸腺切除术此后予以小剂量新斯的明控制症状基本稳定 年前起患者出现全身无力主要表现为双上肢上抬、双下肢蹲起费力、易疲劳无吞咽困难外院予以激素冲击治疗 次未见明显好转 出院后予以泼尼松、他克莫司治疗患者症状仍不断加重生活逐渐不能自理 个月前患者出现抬颈困难伴有吐词不清、吞咽困难、饮水呛咳无明显呼吸困难和大小便障碍体重明显下降 既往有高血压病史无类似家族史 体格检查:神志清楚右眼睑下垂双眼外展受限右眼下视较对侧稍差 双瞳孔等大等圆直径约 对光反射灵敏 伸舌居中可见舌肌萎缩构音障碍 抬颈肌力 级双上肢肌力 级双下肢肌力 级疲劳试验()深浅感觉检查未见明显异常 四肢肌张力稍高腱反射亢进双下肢病理征()脑膜刺激征()大、小鱼际肌及双下肢小腿后侧肌群明显萎缩伴有下肢肌束震颤 实验室检查:年外院检查()我院血常规、血生化、血副肿瘤综合征抗体、血微量元素(铅镉砷汞铊铬锰)、肌酸激酶、血清重症肌无力相关抗体均未见明显异常 血鳞状细胞癌相关抗原./(略升高)其余肿瘤标志物无异常类风湿因子定量检测未见异常风湿全套提示抗核抗体核致密颗粒型:(弱阳性)脑脊液常规及生化、脑脊液和血清免疫固定电泳、寡克隆带均阴性 血神经节苷脂及郎飞氏结抗体检查显示血清抗 抗体()神经电生理检查显示双侧尺神经复合肌肉动作电位波幅减低无感觉及运动传导速度异常双侧上肢、下肢、颅神经段急性失神经和慢性失神经再生的表现胸段脊旁肌急性失神经表现提示四个节段广泛神经源性损害(累及双侧上肢及双侧下肢、胸段脊旁肌、斜方肌、舌肌、胸锁乳突肌)见表 因患者拒绝重复频率电刺激()检查未能完善患者心脏、甲状腺、肝胆胰脾、双侧子宫及附件、泌尿内科急危重症杂志 年 第 卷 第 期表 针极肌电图检查结果肌肉名称自发电位轻收缩平均波幅()轻收缩平均波幅百分比()轻收缩平均时限()轻收缩平均时限百分比()舌肌 胸锁乳突肌 稍有束颤电位.斜方肌 拇短展肌(右)未发现无力收缩无力收缩拇短展肌(左)().第一骨间肌(右)()无力收缩无力收缩第一骨间肌(左)未发现无力收缩无力收缩 脊旁肌 ()脊旁肌 胫前肌(右).胫前肌(左).注:():未发现自发电位:正锐波:纤颤电位“”:正锐波、纤颤电位的量“”数量表示自发电位的多少“”:高于正常值如波幅高于正常参考值并计算比正常值增高或降低百分比“”:未记录注:颈椎矢状位 像:臂丛神经冠状位 压脂 像均未见明显异常图 患者臂丛神经 图像系彩超泌尿系彩超臂丛神经磁共振成像()见图、腰骶丛 及头颅 平扫、头颅弥散加权成像()以及胸部 检查均未见明显异常根据患者既往病史可诊断中度全身型 结合患者 年后胆碱酯酶抑制剂治疗症状无改善且呈进行性加重同时具备舌肌及四肢肌肉萎缩、伴有震颤等下运动神经元受损表现和双侧腱反射对称亢进、双下肢病理征阳性等上运动神经元受损体征以及肌电图结果根据最新的黄金海岸标准可诊断 虽然患者血清抗 抗体()但患者有明显的上运动神经元受累体征脑脊液常规、生化均正常臂丛、腰骶丛 也未见异常免疫介导性周围神经病诊断证据不足但尚不能完全排除亚临床周围神经病 入院后予以依达拉奉()、力鲁唑()、免疫球蛋白静脉冲击、他克莫司、泼尼松、溴吡斯的明等治疗患者抬颈无力等症状好转后出院 个月后随访患者症状再度加重咳嗽无力声音微弱体格检查:抬颈肌力 级双上肢肌力 级双下肢肌力 级深浅感觉检查未见明显异常四肢肌张力稍高腱反射亢进双下肢病理征()文献复习进一步以(“”“”)(“”)为检索词在、数据库中检索语言为英文的 和 共病文献 在 和万方数据库中以(“肌萎缩侧索硬化”或“运动神经元病”)和(“重症肌无力”或“肌无力”)为检索词检索 和 共病的中文文献去除资料不全、重复报道的文献后共纳入描述 后继发、诊断证据明确、临床资料完整的文献 篇(英文 篇病例 例中文 篇病例 例)本文将既往文献报道的 例和本文 例 继发 病例特点根据临床过程和表现进行汇总见表 例患者(男 女)中 发病年龄 岁平均.岁 发病年龄 岁平均.岁 患者的 主要累及眼外肌 例(.)和球部肌肉 例(.)仅有 例(.)累及肢体 多以肢体无力 例(.)起 病 以 球 部 症 状 起 病 较 少 例(.)症状发生于 症状出现后 个月 年(中位 个月)其中.患者存在异常疲 劳 例(.)患 者 初 次 查()例患者抗血清乙酰胆碱受体()和抗低密度脂蛋白受体相关蛋白内科急危重症杂志 年 第 卷 第 期表 后继发 的患者临床及辅助检查特点患者序号性别起病年龄(岁)两者症状相隔时间 症状累及部位异常疲劳 起病部位 起病时 加重与否减少()男 年眼肌四肢是 女 年眼肌/球部/四肢球部否女 年眼肌/颈肌球部是女 年眼肌/颈肌球部/四肢否男 个月球部上肢近端否男 个月球部下肢远端否无男 年眼肌下肢近端是女 个月球部/四肢上肢远端是男 个月球部球部/上肢近端否女 月眼肌/球部/下肢下肢否男 年眼肌四肢远端否男 年眼肌球部否女 年眼肌球部否男 个月眼肌/球部/四肢球部否男 年眼肌/球部/躯干躯干否男 个月球部球部四肢是男 个月眼肌/球部上肢否男 个月眼肌/球部球部/肩胛部/下肢近端是女 个月眼肌/球部球部是男 个月球部球部/四肢是本文病例女 年眼肌/球部/四肢四肢是()抗体均阳性 例(.)患者初次肌电图 阳性 确诊后 例患者(例既往 阳性)接受了免疫治疗(包括泼尼松、免疫球蛋白静脉注射、免疫抑制剂、血浆置换等)例(.)患者 发病时伴有肌无力症状加重上述有肌无力症状加重的患者中 例经静脉注射免疫球蛋白和泼尼松治疗后肌无力症状短暂改善 例患者 确诊后在免疫治疗的基础上予以力鲁唑治疗 在有明确记录随访时间 个月的 例患者中 例在确诊 后的 年内死亡仅有 例患者生存超过 年讨 论 继发 的现象及二者共有的发病机制尽管 与自身免疫性疾病共病的现象已有不少报道但 继发 的现象仍罕见 的发病机制中公认的逆行死亡()假说认为在疾病早期远端轴突和神经肌肉接头()即发生变性逐渐逆行进展到胞体导致下运动神经元和上运动神经元的变性可见 在 和 的发病机制中是一个关键的共同部位 另一方面不仅 免疫机制也参与了 的发病过程 在 处异常激活的免疫反应可诱导针对靶抗原的抗体包括 和 的自身抗体从而产生肌无力、易疲劳的临床表现其中 抗体的表达与 和 的共同免疫机制关系更为密切 在 和 患者中均可发现调节性 细胞的缺失或减少 有研究认为 解聚导致骨骼肌失神经支配是 临床症状和发病机制的一个关键点可以推测 继发 患者在 处可能存在交叉的免疫反应并且共同参与 处传递衰竭和突触后膜损伤从而促使继发于的的发病疾病进展缓内科急危重症杂志 年 第 卷 第 期续表患者序号肌电图受累部位相关免疫介导的疾病或指标异常 起病后免疫治疗力鲁唑对肌无力/疗效预后四肢/球部/脊旁肌无免疫球蛋白静脉注射无短暂有效加重四肢/球部无泼尼松他克莫司是/无效 年后死亡四肢/球部/脊旁肌血抗 抗体血浆置换免疫抑制剂/无效 年后死亡四肢/球部无免疫球蛋白静脉注射血浆置换无/无效 个月后死亡四肢无免疫球蛋白静脉注射糖皮质激素是/最初 月部分改善 年后死亡四肢/球部突眼性 甲 状 腺肿免疫球蛋白静脉注射糖皮质激素是/无效 年后死亡四肢/球部/脊旁肌无免疫球蛋白静脉注射无有效/无效 个月后死亡四肢/脊旁肌血 抗 抗 体、:无是/无效加重四肢/球部/脊旁肌血 抗 抗 体 免疫球蛋白静脉注射/最初 月部分改善 年时仍存活无 个月后死亡无 个月后死亡无 个月后呼吸衰竭甲状腺 功 能 亢进症 个月后呼吸衰竭无 个月后存活四肢甲状腺炎泼尼松硫唑嘌呤间充质干细胞无都改善 个月内改善四肢(腰骶部)无泼尼松是都改善 个月内无进展无躯干/四肢/球部无泼尼松球部/上肢无免疫球蛋白静脉注射血浆置换/无效四肢/球 部/胸 段 脊旁肌无泼尼松是/无效随访中本文病例 球部/上 肢/脊 椎 旁肌血 抗 抗体 泼尼松他克莫司免疫球蛋白静脉注射是均短暂有效 个月后加重注:“”:阳性“”:阴性:复合肌肉动作电位未提及慢 当变性逆行进展到脊髓前角并开始出现典型症状 方才得以诊断此时却已造成不可逆的损伤 因此对于肌无力症状进行性加重并进展到更多区域且常规治疗效果不佳的 患者应尽早完善电生理检查考虑是否存在 的可能 继发 治疗困难的可能原因 本文纳入的 例患者中近一半的患者 发病时伴有肌无力症状加重在 确诊后给予免疫治疗出现部分患者症状短暂缓解但长期预后仍不佳 有研究发现来自 患者的 大多与非 患者失神经支配骨骼肌中的 具有相同的药理学和电生理学特性 但与非 患者失神经支配的骨骼肌比较 患者失神经支配的骨骼肌中受体亲和力显著下降这些变化并不是由创伤后或其他神内科急危重症杂志 年 第 卷 第 期经肌肉疾病引起的失神经支配的骨骼肌所共有的上述结果一定程度上可以解释为何 继发 患者在 症状出现后肌无力症状多会加重且免疫治疗效果多不理想 另一方面目前用于治疗 的利鲁唑以剂量依赖的方式降低乙酰胆碱诱发的电流这使得 合并 的治疗更加困难既往文献分析显示在 继发 的患者中症状出现的平均年龄为.岁高于散发性 患者平均发病年龄(多在 岁)症状发生于 症状出现后 个月 年(中位 个月)也高 于 确 诊 所 需 的 中 位 时 间(约 为 个月)但是在 症状出现后即使给予免疫治疗患者的生存时间并未获得显著延长只有 例在超过 年后仍存活 据此推测早期对 患者予以免疫治疗对 症状的出现和进展具有一定的预防和保护作用可能延缓运动神经元损伤的发生 此外研究也发现在 出现症状之前针对 进行预防性治疗可能有效延缓疾病的发生提高 中的 亲和力在未来有望成为重要的治疗靶点血清中抗 抗体可伴随出现在 的轴索损伤机制中血清抗 抗体可在多种免疫相关性周围神经病中被检出其中抗 抗体主要与吉兰巴雷综合征的运动轴索型密切相关 此外抗 抗体还被证实与多灶性运动神经病()有关以 抗体尤为常见 是 的重要的鉴别诊断并且对静脉注射免疫球蛋白治疗有较好反应因此有必要同时检测 和 神经节苷脂抗体以便找到可治疗的患者 而本例患者无前驱感染史及急性加重临床表现无感觉障碍及共济失调锥体束征阳性无脑脊液蛋白细胞分离肌电图结果无传导阻滞抗 抗体阴性并且予以静脉注射免疫球蛋白肌无力症状短暂改善以上特征均不支持 和吉兰巴雷综合征的诊断 患者中检出抗 抗体相当罕见 等发现在 例疑似 患者中有 例存在高滴度的抗 抗体而这 例患者均未发现抗 抗体 等报告 具有高滴度血清 抗 抗体的 患者一般不会在神经电生理检查中出现传导阻滞或其他周围神经脱髓鞘的表现可推测抗 抗体可能也参与 的发病然而抗 抗体引起无传导阻滞的运动神经损伤机制仍不清楚需要进一步研究阐明这种关系 此外由于患者家属拒绝完善 基因检测导致潜在的肿瘤相关自身免疫疾病仍无法通过长期随访来确认 继发 临床上罕见进展较快且预后不佳 免疫机制和神经肌肉接头的变性参与了 后继发 的发病但与 的疾病进展的关系尚待研究 肌无力症状进行性加重并进展到更多区域且常规治疗效果不佳的 患者应尽早完善电生理检查排查 的可能参 考 文 献 .():.:.():.():.:.:.():.():.():.():.:?.():.:.():.():.():.():.(下转第 页)内科急危重症杂志 年 第 卷 第 期?.():.():.陈彬脱厚珍.脑干脑炎 例并文献复习.神经损伤与功能重建():.吴小坤冯加纯邓晖.吉兰巴雷综合征相关抗神经节苷脂抗体研究进展.中风与神经疾病杂志():.:.():.戴庭敏涂江龙.抗 抗体综合征发病机制与治疗进展.临床神经病学杂志():.赵名娟王展航徐玉振等.抗 抗体阳性的 脑干脑炎的诊断学特征并文献复习.中华诊断学电子杂志():.():.:.():.:.付佩彩毛志娟唐娜等.例抗 抗体阳性患者临床疾病谱.内科急危重症杂志():.:.(收稿 修回)(上接第 页).:.():.:.():.:.:.付佩彩毛志娟唐娜等.例抗 抗体阳性患者临床疾病谱.内科急危重症杂志():.():.():.():.:.():.:.():.:?.():.付佩彩李志军.早期误诊为重症肌无力的肌萎缩侧索硬化 例报告并文献复习.中风与神经疾病杂志():.:.():.:?.():.():.:.():.:.()():.付佩彩叶盛毛志娟等.肌萎缩侧索硬化与重症肌无力共病 例报道并文献复习.卒中与神经疾病():.(收稿 修回)内科急危重症杂志 年 第 卷 第 期