精细有机化学品的合成与工艺学讲义.doc

精细有机化学品的合成与工艺学第一章 绪 论1.1 精细化工的范畴生产精细化学品的工业，通称精细化学工业，简称精细化工。所谓精细化学品，一般指的是批量小、纯度或质量要求高，而且利润高的化学品。最早的精细化工行业，例如染料、医药、肥皂、油漆、农药等行业，在19世纪前就已出现。随着科学技术的不断发展，一些新兴的精细化工行业正在不断出现。例如，到1981年列入日本精细化工年鉴的精细化工行业共有34个即医药、兽药、农药、染料、涂料、有机颜料、油墨、催化剂、试剂、香料、粘合剂、表面活性剂、化妆品、感光材料、橡胶助剂、增塑剂、稳定剂、塑料添加剂、石油添加剂、饲料添加剂、食品添加剂、高分子凝聚剂、工业杀菌防霉剂、芳香防臭剂、纸浆及纸化学品、汽车化学品、脂肪酸及其衍生物、稀土金属化合物、电子材料、精密陶瓷、功能树脂、生命体化学品和化学促进生命物质等。由此可见，精细化工的范畴相当广泛。1.2 精细化工的特点精细化学品在量和质上的基本特点是小批量、多品种、特定功能和专用性质。精细化学品的全生产过程除了化学合成（包括前处理和后处理）以外，还涉及到剂型（制剂）和商品化（标准化）两部分。这就导致精细化工必然要具备以下特点：（1）高技术密集度 因为精细化工涉及到各种化学的、物理的、生理的、技术的、经济的等多方面的要求和考虑。（2）多品种 例如，根据染料索引（Colour Index）1976年第三版的统计，共包括不同化学结构的染料品种5232入其中已公布化学结构的1536个。主要国家经常生产的染料品在2000个以上。（3）综合生产流程和多用途、多功能生产设备 由于精细化工品种多、批量小，并经常更换和更新品种，为了取得高经济效益，目前许多工厂已采用上述措施。（4）商品性强，市场竞争激烈。（5）新品种开发成功率低、时间长、费用高。（6）技术垄断性强、销售利润高、附加价值高。1.3 精细化工在国民经济中的作用精细化工是国民经济中不可缺少的一个组成部分。其作用主要有以下几方面：（1）直接用作最终产品或它的主要成分 例如，医药、兽药、农药、染料、颜料、香料、味精、糖精等。（2）增加或赋予各种材料以持性 例如塑料工业所用的增塑别、程定剂等各种助剂。彩色照相所用的成色剂、显影剂和增感剂等。（3）增进和保障农、林、牧、渔业的丰产丰收 例如，选种、浸种、育秧、病虫害防治、土壤化学、改良水质、果品早熟、保鲜等都需要借助精细化学品的作用来完成。（4）丰富人民生活 例如，保障和促进人类健康、提供优生优育条件、保护环境清洁卫生、以及为人民生活提供丰富多彩的衣食住行等享受性用品，都需要添加精细化学品来发挥其特定功能。（5）促进技术进步 例如，电子液晶显示器所用的液晶染料、电传纸所用的热敏材料、功能树脂、人造器官、化学促进物质等对于科学技术的进一步发展都起了重要作用。（6）高经济效益 这已影响到一些国家的技术经济政策，把精细化工视为生财和聚财之道,不断提高化学工业内部结构中精细化工所占的比重。1.4 本课程所讨论内容有机化工产品按其所起作用和相互关系，大体上可分为三大类：（1）基本有机原料；（2）有机中间体；（3）有机产品。所谓基本有机原料，指的是从石油、天然气或煤等天然资源经过一次或次数较少的化学加工而制得的结构比较简单的有机物。例如，脂肪族的乙烯、丙烯、乙炔、一氧化碳；芳香族的苯、甲苯、二甲苯、萘和蒽等十余种。所谓中间体，指的是将基本原料经进一步化学加工而制得的结构比较复杂，但还不具有特定用途的有机物。例如，脂肪族的甲醇、乙醇、乙酸、乙醛、丙酮、丙烯腈、环氧乙烷、氯乙烷、氯乙酸、甲胺、二甲胺等、芳香族的异丙苯、苯酚、氯苯、硝基苯、苯胺、2-萘酚等。所谓有机化工产品，指的是将有机中间体再经过化学加工而制得的有特定用途的有机物。例如，医药、农药、染料、合成纤维、塑料、合成橡胶以及其他各种精细化学品等。它们都是与广大消费者或使用部门直接见面的有机化工产品。应该指出，上述分类并不是绝对的，例如乙醛和异丙苯既可以列为中间体,也可以列为有机原料；而三氯乙醛和水杨酸，它们主要用作中间体，但有时也用作有机产品（医药）。在有机化工产品小，产量最大的是三大合成材料即：合成纤维、塑料和合成橡胶；而品种最多的则是精细化学品。精细化学品的行业很多，其中许多行业已经建立了专门的学科，并且各有许多专著。本课程主要讨论用于制备精细化学品，特别是它的中间体所涉及的主要单元反应及其理论基础和工艺学基础。中间体的范围相当广泛，品种非常多，有些中间体可用于多种类型化工产品的制备。这些通用的中间体，化学结构一般都比较简单，例如，脂肪族的甲醇、乙醇、乙酸，芳香族的氯苯、苯酚、邻苯二甲酸酐等。它们虽然品种不多，但生产量都非常大，常常在综合性大型化工厂生产，并且有些已属于基本有机合成的范畴。大多数中间体专用于个别几个精细化学品的制备。专用的中间体，其化学结构比较复杂，产量比较小，它们常常和最终的精细化学品配套生产。1.5 精细有机合成的单元反应精细化学品及其中间体虽然品种繁多，但是从分子结构来看，它们大多数是在脂链、脂环、芳环或杂环上含有一个或几个取代基的衍生物。其中最主要的取代基有：（1）-C1、-Br、-I、-P等。（2）-SO3H、-SO2C1、-SO2NH2、-SO2NHR等(R表示烷基或芳基)。（3）-NO2、-NO。（4）-NH2、-NHAlk、-NH(Alk)Alk、-NHA r、-NHAc、-NH2OH等（Alk表示烷基、Ar表示芳基、Ac表示酰基）；（5）-N2+C1、-N2+HSO4；（6）-OH、-OAlk、-OAr, -OAc等；（7）-Alk。例如-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2等；（8）等为了在有机分子中引入或形成上述取代基，以及为了形成杂环和新的碳环，所采用的化学反应叫做单元反应或单元作业。最重要的单元反应有：(1)卤化(2)磺化和硫酸酯化(3)硝化和亚硝化(4)还原和加氢(5)重氮化和重氮基的转化(6)氨解和胺化(7)烃化(8)酰化(9)氧化(10)水解(11)缩合(12)环合(13)聚合由此可见，精细化学品及其中间体虽然品种非常多，但是其合成过程所涉及的单元反应只有十几种。考虑到同一单元反应具有许多共同的特点，因此按单元反应来分章讨论，有利于掌握精细有机合成所涉及的单元反应的一般规律。应该指出，关于单元反应的分类和名称在各种书刊中并不完全相同。本课程将按照上述分类法进行讨论。上述单元反应可以归纳为三种类型。第一类是有机分子中碳原于上的氢被各种取代基所取代的反应，例如卤化、磺化、硝化和亚硝化、C-酰化、C-烃化等。第二类是碳原子上的取代基转变为另一种取代基的反应，例如硝基的还原为氨基等。第三类是在有机分子中形成杂环或新的碳环的反应即环合反应。上述三类反应之间有密切的联系。第一类反应常常为后两类反应准备条件，进行第二类反应时所形成的取代基的位置常常就是上一步进行第一类反应所引入的取代基的位置。而第三类反应也需要由碳原子上的取代基来提供C、N、O、S等原子来形成杂环或新的碳环。同一个精细化学品或中间体，有时可以用几个不同的合成路线或者用几个不同的单元反应来制备。例如苯酚的合成路线很多，其中在工业生产上曾经采用过的合成路线至少有以下五个，它们各有优缺点。当制备在分子中含有多个取代基的中间体或精细化学品时，合成路线的合理选择就更为重要。1.6 精细有机合成的原料资源精细有机合成的原料资源主要是煤、石油、天然气和农副产品。分别扼要叙述如下：1.6.1 煤的加工煤的主要成分是碳。煤的成分非常复杂，除了碳、碳氢化合物以外，还有含氧以及少量含硫、含氯化合物。另外还含有一些无机矿物质。煤的加工主要有四种方式，即（1）炼焦，（2）气化，（3）生产电石，（4）破坏加氢。其中与精细有机合成有密切关系的是炼焦副产品的回收，因为它可以提供多种芳香族原料。1.6.2 石油加工石油是一种棕黑色的粘稠液体。它含有几万种碳氢化合物，另外还含有一些含氮和含硫的化合物。石油的主要成分是烷烃、环烷烃和少量芳烃。石油加工的第一步是将原料经过常压、减压精馏，分割成若干馏份。适当沸程的馏分在脱硫之前再进一步加工可以得到各种基本化工原料和石油产品。其中以制取化工原料为目的的加工方法主要有以下几种。（1）催化重整 重整的最初目的是将重整原料油（沸程95以下）和直馏汽油（沸程95130）里的一部分环烷烃和烷烃转变为芳烃，以提高汽油的辛烷值。后来出于化学工业对芳烃的需要量日益增长，使重整成为制取苯、甲苯和二甲苯等芳烃的重要方法之一。汽油重整主要采用含铂催化剂的铂重整法。反应一般在490530和0.250.30MPa和氢气存在下进行。铂重整时发生多种反应，其中生成芳烃的反应叫做芳构化，主要有：六员环烷烃脱氢生成芳烃、五员环烷烃异构化-脱氢生成芳烃以及烷烃的脱氢环合生成环烷烃再脱氢生成芳烃等。重整油约含3050芳烃，经分离可得到苯、甲苯和二甲苯等。（2）热裂解 当将直馏汽油、轻柴油、减压柴油等原料油加热到750800进行热裂解时，除了发生高碳烷烃裂解为低碳烯烃和二烯烃的主要反应以外，还发生各种芳构化反应。裂解的主要目的是制取乙烯、丙烯和丁二烯等烯烃。另外，裂解汽油中约含有4080芳烃，其中主要是苯、甲苯和二甲苯。（3）催化裂化 催化裂化的主要目的是将直馏轻柴油、重柴油或润滑油等高沸程原料油中的高碳烷烃加氢裂化成低碳烷烃，同时发生异构化、环烷化和芳构化等反应而得到高辛烷值汽油。催化裂化一般用硅酸铝作为催化剂，在450560和0.01 0.25MPa下进行。所得到的轻柴油馏份（沸程180340）中含有相当多的重质芳烃，其中主要是多烷基苯和烷基萘。（4）临氢脱烷基化 重整的石脑油馏份（沸程66.5156）中苯，甲苯和二甲苯的比例约为15.43.8。由于甲苯的需要量比苯和二甲苯少，又发展了甲苯在氢气存在下脱烷基制取苯的方法（Cr2O3/A12O3催化剂，540）。从催化裂化轻柴油中分离出来的多烷基苯和烷基萘也可以通过临氢脱烷基法制取苯类产品和石油萘。但这种方法投资高，只有炼油量大的国家才可能采用。1.6.3 天然气的利用天然气是埋藏在地下的可燃性气体，它的主要成分是甲烷。天然气可直接用来制炭黑、乙炔、氢氰酸（氨氧化法）、各种氯代甲烷、二硫化碳、甲醇、甲醛等产品。另外，天然气也可先制成合成气（CO+H2的混合气体），一氧化碳经各种羰基合成反应可制得甲醇、高碳醇、正丁醛、甲酸、乙酸、丙酸、丙烯酸、丙烯酸酯和人造石油等化工产品。1.6.4 农林牧渔副产品的利用含糖或淀粉的农副产品经水解可以得到各种单糖，例如葡萄糖、果糖、甘露蜜糖、木糖、半乳糖等。如果用适当的微生物酶进行发酵，可分别得到乙醇、丙酮/丁醇、丁酸、乳酸、葡萄糖酸和醋酸等。从含纤维素的农副产品经水解可以得到己糖C6H12O6（主要是葡萄糖）和戊糖C5H10O5（主要是木糖）。己糖经发酵可得到乙醇，戊糖经水解可得到糠醛。从含油的动植物可以得到各种动物油和植物油。它们也是有用的化工原料。油脂经水解可以得到甘油和各种脂肪酸。另外，从某些动植物还可以提取药物、香料、食品添加剂以及制备它们的中间体。第二章 精细有机合成的理论基础精细有机合成反应按照进行方式不同，从形式上可以分为取代反应、加成反应、消除反应，以及其他重排反应等。每一种反应又可以分为若干种类。取代反应根据反应试剂性质和反应物分子中碳-氢键断裂方式不同，分为亲电取代、亲核取代和游离基取代反应。加成反应根据加成的基本途径不同，可以分为亲电加成、亲核加成、游离基加成和环加成。消除反应可以根据被消除原子或原子团位置不同，分为-消除和-消除等。重排反应也可以分为许多类。2.1 反应试剂的分类2.1.1 极性试剂极性试剂是指那些能够供给或接受一对电子以形成共价键的试剂。极性试剂又分为亲电试剂和亲核试剂。2.1.1.1 亲电试剂亲电试剂是从基质上取走一对电子形成共价键的试剂。这种试剂电子云密度较低，应中进攻其他分子的高电子云密度中心，具有亲电性能，包括以下几类：阳离子：NO2+、NO+、R+、R-C+=O、A rN2+、R4N+等；含有可极化和已经极化共价键的分子：Cl2、Br2、HF、HCl、SO3、RCOCl、CO2等；含有可接受共用电子对的分子（未饱和价电子层原子的分子）： AlCl3、FeCl3、BF3等；羰基的双键。氧化剂：Fe3+、O3、H2O2等。酸类。卤代烷中的烷基：R-X。由该类试剂进攻引起的离子反应叫亲电反应。例如：亲电取代、亲电加成。2.1.1.2 亲核试剂把一对电子提供给基质以形成共价键的试剂称亲电试剂。这种试剂具有较高的电子云密度，与其它分子作用时，将进攻该分子的低电子云密度中心，具有亲核性能，包括以下几类：阴离子；0H、RO、ArO、NaSO、NaS、CN等。极性分子中偶极的负端：NH3、RNH2、RRNH、ArNH和NH2OH等；烯烃双键和芳环；CH2CH2，C6H6等还原剂：Fe2+、金属等。碱类。有机金属化合物中的烷基：RMgX、RCCM等由该类试剂进攻引起的离子反应叫亲核反应。例如，亲核取代、亲核置换、亲核加成等。2.1.2 游离基试剂含有未成对单电子的游离基或是在一定条件下可产生游离基的化合物称游离基试剂。例如，氯分子（C12）可产生氯游离基（C1）。2.2 亲电取代反应精细有机合成中的亲电取代反应也可称为阳离子型取代反应。芳香环是一个环状共轭体系，由于环上-电子云密度较高，容易发生亲电取代反应。2.2.1 芳香族-络合物与-络合物芳烃具有和一系列亲电试剂形成络合物的特性。同亲电能力较弱的试剂形成络合物，它与芳环平面两侧的环状-电子云发生松散结合，亲电质点同芳环的碳原子之间没有形成真正的化学键。而亲电能力较强的试剂同芳烃则在反应瞬间能从芳环上夺取一对电子，与环上某一特定的碳原子形成-键，形成-络合物（或称芳阳离子）。-络合物和-络合物之间存在着平衡，-络合物较为稳定，在某种情况下，能将其分离得到。例如，苯三氟甲烷、硝基氟和三氟化硼在零下100时生成一个黄色的结晶态络合物，即-络合物。它在零下50以下是稳定的，高于零下50则分解成间硝基三氟甲苯、氟化氢和三氟化硼。2.2.2 芳香族亲电取代反应历程已经有多方面的研究结果足以证明，大多数亲电取代反应是按照经过-络合物中间体的两步历程进行的。而亲电质点E+的进攻和质子的脱落同时发生的一步历程，则一直没有发现过。至于在亲点质点进攻芳环以前，质子就已经脱落下来的单分子历程，只在极个别的情况下才遇列。两步历程的通式表示如下：在芳阳离子中，芳环本身的高度稳定性已不存在，通常是一个非常活泼的中间产物，它存在两种可能性，或者快速地脱掉E+转变为起始反应物Ar-H，即 k2k-1，发生了亲电取代反应。两步历程主要是通过（1）动力学同位素效应；（2）-络合物中间体的分离及其相对稳定性证明。2.2.2.1 动力学同位素效应对于任何反应，所谓“动力学同位素效应”是指如果将反应物分子中的某一原子用它的同位素代替时，该反应速度所发生的变化，例如，氢的三种同位素氢H、氘D和氚T的质量数不同，三种氢构成的碳氢键断裂速度是有差别的，即质量大的断裂较慢。据据实验数据，C-H键的断裂速度约比C-D键快7倍；约比C-T键快20倍。若（1）按照两步历程而且速度控制步骤是H+的脱落（即k2k1），（2）按照一步历程或者（3）按照单分子历程，那么它的同位素效应kH/kD都将接近于7，或者kH/kT都将接近于20。若按照两步历程而且速度控制步骤是-络合物的生成，将没有同位素效应。2.2.2.2 -络合物的分离和其相对稳定性反应-络合物生成是控制步骤时，它一经生成就快速地脱质子而转变为产物。一般不能把它们分离出来，也不易观察到它们的存在。仅在某些特殊情况下，才能分离出中间产物-络合物。例如，苯三氟甲烷、硝基氟和三氮化硼在零下100时生成的黄色结晶态络合物，它是该硝化的中间产物-络合物，然后再分解形成产物间硝基三氟甲苯。芳香亲电取代反应最初步骤是亲电试剂进攻芳香环，首先形成-络合物，然后转变为-络合物。芳烃溶于无水液态氟化氢时存在着-络合物和-络合物的平衡。2.2.3 芳香族亲电取代定位规律2.2.3.1 影响定位的主要因素芳环上已有一个或几个取代基，若再引入新取代基时，其进入的位置和反应进行的速度，主要取决于以下因素。（1）已有取代基的性质，包括极性效应和空间效应。如果已有几个取代基则决定于它们的性质和相对位置。（2）亲电试剂的性质，也包括极性效应和空间效应。（3）反应条件主要是温度、催化剂和溶剂的影响。在上述因素中，最重要的是已有取代基的极性效应。在芳香系取代反应中,苯系的亲电取代研究得最多，也最重要。2.2.3.2 两类定位基在亲电取代中，苯环上已有取代基对新取代基的定位作用有两种类型，即邻、对位定位和间位定位。通常把邻、对位定位基叫做第一类定位基，把间位定位基叫做第二类定位基。属于第一类定位基的主要有：O-、N(CH3)2、NH2、OH、OCH3、NHCOCH3、OCOCH3、F、C1、Br、I、CH3、CH2Cl2、CH2COOH、CH2F等。属于第二类定位基的主要有：N(CH3)2、CF3、NO2、CN、SO3H、COOH、CHO、COOCH3、COCH3、CONH2、N+H3、CCl3等；这里所谓邻、对位定位或间位定位，都是对反应的主要产物而言。2.2.5.3 苯环的定位规律1.已有取代基的极性效应在不可逆亲电取代中，可以根据苯环上已有取代基的极性效应，对生成个异构体的-络合物的稳定性来解释定位作用。苯一取代物发生亲电取代可以生成邻、对和间位的三种-络合物。每一种络合物都可以看作是三种共振结构杂化的结果。在邻位和对位的络合物中，都有一个共振结构，其正电荷集中在同已有取代基Z相连的碳原于上。因此在杂化结构中，同Z相连的碳原子上具有部分正电荷。在间位的络合物中，三个共振结构在同Z相连的碳原子上都没有正电荷集中。因此在它的杂化结构中，同Z相连的碳原子上没有部分正电荷。这种差别是解释已有取代基定位作用的基础。当Z具有诱导致应时，其影响随距离的增加而减弱，由此可见对于同Z相连的碳原子影响最大。如果具有正的诱导效应+I（即给电子效应），对于邻位或对位的络合物更容易使正电荷分散到Z上，从而使络合物更稳定。对于间位的络合物，Z对于苯环正电荷的分散作用要比邻位和对位的小。因此具有+I效应的取代基使三种络合物都稳定，邻位和对位更稳定，所以这类取代基使苯环活化，并且是邻、对定位。如果Z具有负的诱导效应-I（即吸电子效应），则与上述相反，使苯环上电子云密度降低，使三种络合物都不稳定，邻位和对位更不稳定，所以这类取代基使苯环钝化，并且是间位定位。当Z和苯环之间有共轭效应时，某些情况下同诱导效应的方向一致，而另一些情况，则同诱导效应的方向相反。一般来说，共轭效应起主导作用。当Z中同苯环相连的原子具有未共有电子对时，可以把未共有电子对分散到苯环上，使络合物稳定，尤其是对于邻位和对位络合物，还可以多画出一个正电荷集中在Z上的共振结构。这个额外的共振结构比其他共振结构更稳定，即在杂化结构中邻位和对位络合物更稳定。因此这类取代基使苯环活化，而且是邻、对位定位。根据以上讨论，各种取代基可归纳为以下三类：（1）取代基只有正的诱导效应，例如烷基，它们都使苯环活化，而且是邻、对位定位。其中甲基还具有超共轭效应，其活化作用大于其他烷基。（2）取代基中同苯环相连的原子具有未共有电子对，例如：O、NR2、NHR、NH2、OH、OR、NHCOR、OCOR、F、C1、Br、I等，其未共有电子对和苯环形成正的共轭效应（+I），它们都是邻、对位定位基。除了正共轭效应外，这些取代基也都具有诱导效应，其中O为正诱导（+I），其他的都具有负的诱导效应。对于氨基和羟基，其正的共轭效应（+I）大于负的诱导效应（-I），所以它们都使苯环活化。对于卤素，其正的共轭效应小于负的诱导效应，所以使苯环稍稍钝化。（3）取代基具有负的诱导效应，而且同苯环相连的原子没有未共有电子对，例如：N+R3、NO2、CF3、CN、SO3H、CHO、COR、COOR、CONH2、CCl3、和NH3等，其中某些除诱导效应外，还有负的共轭效应，它们都使苯环钝化，而且是间位定位。2.已有取代基的空间效应苯环上已有取代基的空间效应这里指的是空间障碍作用。但烷基苯一硝化时随着烷基体积增大，邻位异构产物的比例减小。3. 亲电试剂的极性效应亲电质点E+的活泼性对定位作用也有重要影响。当E+极活泼时，kT/kB值小，即E+进攻甲苯或进攻苯的选择性很差，同理进攻甲苯环上不同位置的选择性也很差，结果生成相当数量的间位异构产物。例如甲苯的C-烷化就接近这种情况，说明CH3、CH2CH3等烷基阳离子部是非常活泼的亲电质点。反之，当E+极不活泼时，它进攻甲苯和苯的选择性很好，kT/kB主要决定于甲苯和苯的相对活性，即主要决定于甲基的活化作用，因此kT/kB很大。同理，E+进攻甲苯各不同位置的选择性也很好，几乎不生成间位异构产物。例如甲苯的卤化和C-酰化就接近这种情况，说明分子态氯（Cl2）和COCH3是很弱的亲电质点。4.新取代基的空间效应新取代基的空间障碍也会影响邻位异构产物的生成比例。5.反应条件的影响（1）温度的影响 温度升高可以使不可逆的磺化和C-烷化转变为可逆反应。温度的变化对不可逆亲电取代的异构产物比例也有影响。例如硝基苯的再硝化反应，升高硝化温度，主产物间二硝基苯的生成比例将下降。（2）催化剂的影响 催化剂可以改变亲电试剂的极性效应或空间效应。例如甲苯用混酸硝化时，加入一定量磷酸，可以提高对位异构体的收率，即对位产物组成由36%提高到40%。这可能是磷酸与-NO2构成的络合物作为进攻质点，体积增大，使邻位异构产物减少，对位体增加。催化剂也可以改变反应历程，如蒽醌的磺化有Hg盐时，磺基进入位，无Hg盐进入位。（3）介质的影响 主要是介质酸度的影响，例如，乙酰苯胺的硝化，用乙酸酐比用硫酸作介质能得到更多的邻位异构产物。6. 已有两个取代基的定位规律当苯环上已有两个取代基，引入第三个取代基时，新取代基进入环上位置主要决定于已有取代基的类型、定位能力的强弱和它们的相对位置。一般有两个取代基定位作用一致和不一致两种情况。当两个取代基用于同一类型（都用于第一类或第二类定位基），并处于间位，其定位作用是一致的，例如：可见新取代基很少进入两个处于间位的取代基之间。显然这是空间效应的结果，随着已有取代基或进攻质点体积的增大而更加明显。当两个取代基属于不同类型，并处于邻位或对位时，其定位作用也是一致的。例如：如果两个已存取代基对新取代基的定位作用不一致，新取代基进入的位置将决定于已有取代基的相对定位能力。通常第一类取代基的定位能力比第二类强得多。当两个取代基属于不同类型并处于间位，其定位作用就是不一致的，这时新取代基主要进入第一类取代基的邻位或对位。例如：当两个取代基属于同一类型并处于邻位或对位，则新取代基进入的位置决定于定位能力较强的取代基。例如：2.3亲核取代反应精细有机合成中的亲核取代也可称为阴离子型取代反应，进攻试剂的性质和反应物分子中C-H键的断裂方式，可按如下反应通式表示：反应既包括芳香族亲核取代也包括脂肪族的亲核取代，但应用较多的为脂肪族的亲核取代反应，芳香族的则主要应用于亲核置换反应。2.3.1 脂肪族亲核取代反应历程 在饱和碳原子上的亲核取代反应，最典型的反应是卤代烷与多种亲核试剂发生的亲核取代常以SN表示，其反应历程有SNl和SN2两种形式。现分别叙述如下：2.3.1.1 双分子历程(SN2)SN2表示双分子亲核取代。这个历程中旧的化学键断裂和新的化学键形成是同时的，有中间产物生成，反应同步进行。以伯卤代烷反应为例：亲核试剂的进攻从背面与离去基成180的位置接近作用物，先与碳原子形成较弱的键，同时离去基与碳原子的连接减弱，两者与碳原子成一条直线，而碳原子其他三个键则处于同一平面内。表明过渡态形成。这一过程进行较慢，是反应的控制步骤。当反应由过渡态转化成产物时。碳原子上另外三个键由平面向另一边翻转，所得产物的构型与原作用物的相反。因为在控制反应速度一步是两种作用物分子参加，所以叫双分子亲核取代。在反应中发生了分子的构型逆转，过去把它称为“瓦尔登转化”。在反应中，凡发生构型逆转的作为SN2型反应的重要标志。2.3.1.2 单分子历程（SN1）SN1表示单分子亲核取代。在这个反应历程中分两步进行取代反应。第一步是离去基与中心碳原子之间的键发生异裂，生成一个不稳定的碳正离子，是一个慢步骤，第二步是这个高能量的碳正离子中间体，迅速与亲核试剂结合构成新键。整个反应速度决定于第一步的慢过程。由于该步骤中只有一个作用物分子参加，所以叫做单分子亲核取代。这里，烷基正离子稳定性越大，作用物（R-X）按单分子历程进行反应的倾向越大。该反应历程所以是单分子的，一是由于烷基在-碳原子上积累，无论从电子效应还是空间效应，都给亲核试剂的进攻造成一定困难，使按SN2历程的反应速度降低；二是由于-碳原子上电子云密度增大，卤原子就较容易成为负离子而离去，生成的烷基正离子由于超共轭效应存在，有较大的稳定性，这些因素都促使叔卤烷的水解反应按SN1历程进行。2.3.2 反应的影响因素影响亲核取代反应历程和速度的因素，主要是作用物的结构、亲核试剂、离去基团和溶剂的性质等，并且它们之间是相互联系的。2.3.2.1 作用物结构的影响 作用物结构对SN1和SN2反应进度的影响有电子效应和空间效应两种因素。例如卤化烷的水解反应，如果按SN2历程进行，则： 伯卤烷仲卤烷叔卤烷其相对反应速率从伯烷基作用物到叔烷基作用物大约减小103倍。而按单分子历程进化，则： 叔卤烷仲卤烷伯卤烷其相对反应速度大约相差106倍。甲基和伯烷基作用物是按SN1历程进行反应，叔烷基作用物按SN1历程进行反应；仲烷基作用物则介于SN1和SN2的边界状态。可以用下图表示。卤代烷烷基对水解速度的影响在作用物分子中，被进攻的碳原子上有其他给电性基团。如-氯醚、3-氯丙烯等。由于取代基的p-p共轭或p-共轭效应，使生成的碳正离子稳定，它们的反应速度比没有取代基的大上千倍、甚至上万倍，其反应按SN1历程进行。在被进攻的碳原子上有吸电性取代基，如-卤代羰基化合物、-卤代氰基化合物等。由于取代基的吸电子作用，使被进攻的碳原子的部分正电荷增加，有利于SN2反应。同时，在形成过渡态时，取代基的-电子云也可与正在形成键和正在断裂键的电子云交盖，使过渡状态能量降低，使SN2的反应速度增加。总之在作用物分子中，被进攻的碳原子上有给电性取代基，有利于SNl反应，分子中有吸电性取代基，则有利于SN2反应。2.3.2.2 被取代离去基团的影响不论在SN1或SN2的反应中，被取代的基团X均是带着原来共有的一对电子离去，所以X接受电子能力越强越易离去，也越有利于亲核取代反应的进行。一般说来，其被取代的难易次序为：RSO3 I Br Cl RCOO HO H2N2.3.2.3 亲核试剂的影响在SN1反应中，亲核试剂的性质对反应速度没有影响，因为亲核试剂不参与整个反应过程的速度控制步骤。在SN2的反应中，亲核试剂参与了过渡态的形成，所以亲核能力的变化对取代反应速度有明显影响。绝大多数试剂的亲核能力与其碱性的强弱是一致的。例如：下列亲核试剂活泼次序为：C2H5O OH PhO CH3CH2H2O在同族元素的试剂中，亲核性是按电负性的下降而提高。例如：IBrClF和 PhSPhO由于原于序数越大，越容易极化，所以给电子倾向也越大。2.3.2.4 溶剂的影响溶剂的极性对亲核取代反应机理和反应速度都有很大影响。绝大部分SNl的反应，反应的第一步是一个中性化合物离解为两个带有电荷的离子，因此极性溶剂有利反应进行。并且溶剂极性越大，越使反应速度加快。SN2的反应，由于溶剂与亲核试剂可以形成氢键使亲核试剂活泼性减弱，在反应中试剂与反应物形成过渡态，首先得消耗一部分能量破坏生成的氢键。所以反应在不形成氢键的溶剂中进行有利，反应速度快。总之SNl反应在质子性溶剂中进行有利；而SN2反应在非质子性溶剂中进行有利。脂肪族亲核取代反应在精细有机合成中较为常用，广泛用于碳杂新键和碳-碳新键的形成。例如用于醇、醚和酯类的合成，即卤代烃发生溶剂解，形成碳-氧新键，例如用水为溶剂生成醇，用醇为溶剂生成醚，用羧酸为溶剂则生成酯。又如用于硫醇、硫醚的合成形成碳-硫新键。用于卤代烃的氨解形成碳-氮新键，这是合成烷胺类重要方法。亲核取代反应中以形成碳-碳新键最为重要，反应是以碳负离子作为亲核试剂，对碳负离子来说，使分子中引入烃基，又称烃基化反应，用以合成腈类和炔烃；如果碳负离子为烯醇负离子，进行烃基化反应是合成酮、羧酸、羧酸酯和腈等化合物的重要合成方法。2.3.3 芳香族环上氢的亲核取代反应 在该类反应中，亲核试剂优先进攻芳环上电子云密度最低的位置，所以在反应的难易定位规律方面都与芳香族亲电取代反应相反。以硝基苯的羟基化为例，这类亲核取代反应历程简单表示如下： 上述历程得到一些实验结果的支持。例如，加入适量的温和氧化剂（包括空气），常有利于反应的进行。氧化剂的作用在于帮助氢阴离子脱落，并使它转变为稳定的氢分子或水分子。上述历程可以解释反应的难易和取代基的定位作用。吸电性的硝基使邻位和对位的电子云密度下降得比间位更多，亲核试剂较易进攻这个位置，发生已有取代基的亲核置换。2.4 消除反应消除反应是指有机物分子中同时除去两个原子（或基团），形成一个新分子，通常是不饱和程度增加的反应。由于被除去的两个原子（或基团）的位置不同，消除反应主要分两种，即-消除和-消除。-消除是生成烯（或炔）烃化合物的反应，即在相邻的两个碳原子上除去两个基团。-消除不仅形成碳-碳双键，也可形成碳-氧双键、碳-硫双键和碳-氮双键等。-消除是生成卡宾（Carbene）的反应即在同一个碳原子上除去两个基团，也称1,1-消除。2.4.1 -消除反应通过研究消除反应的历程，可分双分子历程（E2）和单分子历程（E1）。2.4.1.1 双分子消除反应历程（E2历程）双分子消除反应通常在强碱性试剂存在下发生。当亲核性的碱性试剂B接近氢时，在B和H间形成微弱键的同时，原有C-H键、C-X键减弱而形成过渡态。而后发生C-B键和C-X键同时断裂构成烯键。可见E2历程和SN2历程很相似。区别是在于E2历程中碱性试剂进攻-氢原子；而在SN2历程中反应发生在-碳原子上。所以在不饱和碳原子上的亲核取代常伴有消除反应发生。按E2历程进行反应，离去基团的空间排布在理论上有两种，即顺式消除和反式消除。对于烷基化合物，-键可以自由旋转，很难确定按哪种方式进行。但烯烃衍生物和脂环化合物中，双键和环上的单键自由旋转受到阻碍，就以一种消除方式为主。如1,2-二氯乙烯与碱作用生成氯乙炔的反应。离去基处于反式位置的异构体比离去基处于顺式位置的易于消除，所以顺式二氯乙烯的反应速度比反式二氯乙烯快20倍。脂环化合物在进行消除反应时，被消除的两个原子（或基团）处于反式位置易于消除；并且被消除的原子和它们相连的碳原子在同一平面上，反应最易进行。2.4.1.2 单分子消除反应历程（E1历程）单分子消除反应历程分两步进行，第一步是离去基解离而形成碳正离子。这步速度较慢是反应的控制步骤。第二步消除-质子形成烯烃。当形成碳正离子比较稳定时，反应优先按E1历程进行。E1和SN1反应常同时发生，两者比值常根据溶剂的极性和温度不同而异。高极性溶剂有利于质子从碳正离子中离去。有利于E1历程的反应。2.4.2 -消除反应-消除反应是在相同的碳原子上消除两个原子（或基因），形成高度活泼的缺电性质点（卡宾）的反应。卡宾具有特殊的价键状态和化学结构，可以发生多种化学反应。卡宾能与多种单键发生插入反应。卡宾能与碳-碳双键进行亲电加成反应。卡宾与芳香族化合物也能发生加成反应，生成环扩大产物，用以合成环烯。2.4.3 消除反应影响因素在同样反应条件下，消除反应和亲核取代反应是同时发生的。下列因素将有利于消除反应进行。2.4.3.1 反应物分子结构的影响1. 反应物分子的空间效应被消除原子所连的碳原子上有支链时，如果按双分子反应，在SN2历程反应中亲核试剂进攻-碳原子，而在E2历程反应中进攻-氢原子，支链的空间效应对SN2不利，而相对对E2有利；如果按单分子反应，无论是SN1或E1的历程，在反应速度决定步骤中形成同样的碳正离子，只是第二步不同，若连有较多的烷基按E1消除-氢后，形成双键可减少分子张力，使分子稳定；按SN1取代碳正离子与亲核试剂结合，键角被压缩（由120减至109.5），反而张力增加。可见无论按双分子或按单分子反应都对消除反应有利。2. 反应物分子的电于效应分子中在-碳原子上有吸电性基团（X、CN、NO2）增加了-氢原子的活性，使E2消除反应加速。3. 离去基团的性质离去基因吸电子能力增加，使-氢原子的电子云密度下降，有利于双分子E2消除反应，离去基团对在El历程反应无明显影响。2.4.3.2 反应条件的影响1. 碱的影响试剂的碱性对于双分子反应E2或SN2是有影响的。碱性即是对质子的亲和力，因此试剂碱性增大按E2进行反应更容易。例如，伯仲卤代烷的水解，为了提高醇的收率避免消除反应，大用苛性碱而用乙酸钠作试剂。因为CH3COO的碱性比OH的弱得多，反应按SN2历程进行。总之，在消除和取代之间，强碱有利于消除不利于取代。而高浓度的强碱在非离子化溶剂中，有利于双分子历程，而且对E2比对SN2更有利。碱的浓度低或没有碱存在时，在离子化溶剂中，有利于单分子历程，而且对SN1比对E1更为有利。2. 溶剂（介质）的影响溶剂的极性对反应影响与亲核取代很相似。按单分子反应是先生成碳正离子，而后按E1或SN1历程进行，增加溶剂极性只促进解离中间物的速率，而对E1和SNl产物的比量影响较小。按双分子反应，在极性小的溶剂中对于形成E2的过渡态条件有利，有利于烯烃生成。3. 温度的影响反应无论是单分子还是双分子历程，提高反应温度都有利于消除反应的进行。这可能是消除反应的活化过程需要拉长-碳氢键的原因。2.5 游离基反应游离基反应又称自由基反应，是精细有机合成中一类较重要的反应。它一经引发，通常都能很快进