葛根素对糖尿病视网膜病变损伤的保护作用及机制研究进展.pdf

文献综述葛根素对糖尿病视网膜病变损伤的保护作用及机制研究进展邹 华游志鹏吴晓坚引用:邹华游志鹏吴晓坚.葛根素对糖尿病视网膜病变损伤的保护作用及机制研究进展.国际眼科杂志 ():基金项目:国家自然科学基金资助项目(.)作者单位:()中国江西省南昌市南昌大学()中国江西省南昌市南昌大学附属眼科医院作者简介:邹华在读硕士研究生研究方向:糖尿病视网膜病变通讯作者:游志鹏博士教授主任医师博士研究生导师研究方向:眼底病.收稿日期:修回日期:摘要在世界范围内糖尿病()是最常见的慢性消耗性疾病且患病率和发病率逐年上升严重影响患者生活质量尤其是糖尿病并发症 糖尿病视网膜病变()可引起的视力下降甚至丧失使生活质量直线下降因此研究 的发病机制及有效治疗迫在眉睫 葛根是一种多年生豆科植物野葛或干葛藤的干燥根也叫葛根黄酮为临床常用中药其根中主要含有异黄酮类、葛根苷、三萜类、生物碱等具有舒张心脑血管平滑肌改善微循环的作用目前葛根已经广泛应用于心脑血管疾病、骨质坏死、及其并发症、神经退行性疾病、子宫内膜异位症以及肿瘤疾病的治疗 目前的研究表明葛根素()可通过抑制视网膜新生血管形成、改善缺血缺氧、降低糖尿病糖基化终末产物水平、提高胰岛素生长因子()表达及降低肿瘤坏死因子()表达、降低血管内皮生长因子()的表达水平、减少视网膜神经细胞凋亡、抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白()炎性通路及抑制铁死亡等途径对视网膜进行保护 本文就葛根素对糖尿病视网膜病变损伤的保护作用及机制做一综述为葛根素的进一步开发利用提供参考关键词:葛根素糖尿病视网膜病变治疗方法进展:./.:(.):.:()().()()()()().:.()():.:/.:.引言糖尿病()是一种终身性分泌疾病具体发病机制尚未完全清楚以慢性高血糖为主要病变特征目前首要的致盲眼病是糖尿病并发症之一 糖尿病视网膜病变()以视网膜神经节细胞凋亡、毛细血管内皮损害、血视网膜屏障()功能失代偿等多种细胞的结构和功能的异常为主要表现 的病因及机制十分复杂长期的高血糖环境会损伤敏感的视网膜细胞从而造成视力损害早期诊断及治疗对于 的预后十分重要严格控制血糖和血脂能够有效延缓病变进展 目前临床上的主要治疗 方法有光动力学疗法、激光光凝、玻璃体切除手术、眼内注射抗血管内皮生长因子药物等但因常并有黄斑病变、玻璃体黄斑牵引、黄斑前膜等结构变化预后亦很差 目前关于葛根素对 疗效的报道仍不充足且机制尚未完全阐明 本文将对葛根及主要有效成分葛根素对 损伤的保护作用及机制的研究做一综述 作为糖尿病最常见的微血管并发症之一一直是老年人可预防性致盲的主要原因对血糖、血压以及血脂的合理控制仍是降低 发展风险的基础 即使国内外对 的研究很多但对其临床预防和治疗仍未达到预期 的发生发展是十分复杂的过程其中发病机制相互作用 目前研究发现在糖尿病及其微血管并发症中内质网应激发挥着重要作用且糖尿病患者视网膜及其毛细细胞血管中的活性氧()升高从而进一步损害线粒体 和蛋白导致电子传递链()系统异常继续产生大量的形成恶性循环导致糖尿病患者视网膜氧化应激损伤 早已不是单一的高糖下视网膜微血管病变研究发现在 的早期视网膜即存在神经元退行性病变且贯穿疾病始终但神经元退行性病变与 微血管病变的发生可能并无关联 此外表观遗传修饰、“代谢记忆”及其分子机制、硝基化应激以及基质金属蛋白酶等都参与 的致病机制 葛根素.葛根的成分及药理作用葛根是豆科植物野葛的干燥根属于药食同源中药具有极高的研究价值性味甘、辛、平、入脾胃二经为阳明经药主要分布在我国的华北地区华中地区和华东地区 中国药典中指出葛根具有解肌清热、生津止渴、透疹、升阳止泻、通经活络、解酒毒的疗效 葛根最主要的有效成分是葛根素主要化学成分是黄酮类、有机酸类、三萜类及三萜皂苷类还有少量的草素类和去甲木脂素等以及一些生物碱和其他成分包括氯化胆碱鞣质、乙酰胆碱、胡萝卜苷等 葛根的药理作用有抗糖尿病、改善心脑血管疾病、抗心律失常、改善肺功能、预防骨质疏松、抗氧化、改善缺氧、促癌细胞凋亡、提高代谢功能、神经保护、增强免疫力、雌激素样作用及解酒保肝作用.葛根素的临床应用目前葛根素在临床已有广泛的应用葛根素可以改善心脑血管疾病 等研究提示葛根素治疗心血管疾病具有很好的预防和疗效王华玲研究表明葛根素在冠状动脉硬化性心脏病的临床治疗中发挥了重要作用能够缓解疾病的进展具有显著的临床疗效 此外有研究发现葛根素能够降低脑血管痉挛发生的风险对蛛网膜下腔出血后血管痉挛有很好的防治作用并对缺血性心脑血管疾病患者的预后起到一定的改善作用 另外葛根素能明显抑制破骨形成能有效预防去卵巢后引起的骨质疏松症这一研究提示葛根素对绝经后骨质疏松症具有肯定的疗效 葛根素内的皂苷类化合物能够有效逆转化学诱导的肝纤维化诱导肝星状细胞凋亡缓解炎症因子对肝脏的损伤发挥保肝作用 葛根素因其能减少视网膜氧化应激损害抑制视网膜新生血管形成改善视网膜微循环在眼科疾病中也应用广泛如青光眼、视网膜缺血性病变、视网膜静脉阻塞及 等 葛根素对 损伤的保护机制.葛根素具有抗血管内皮生长因子作用已有大量的文献证实抗血管内皮生长因子()在 的发生发展中起着十分重要的作用并可能参与 发生发展的各个环节 陈放等研究表明葛根素对视网膜的保护作用可能是通过其他机制抑制 的表达而不是直接通过降低血糖的作用并证实在 的发生发展中晚期糖基化终末产物()发挥一定的作用首次提出葛根素对视网膜上的 及特异性 受体()具有抑制作用 超氧化物歧化酶()活化可以清除超氧化物自由基具有抗氧化损伤能力 活性反应了组织的抗氧化能力研究表明葛根素可提 高 视 网 膜 活 性 降 低 膜 脂 质 过 氧 化()下调视网膜晚期糖基化终末产物受体()和 的表达水平抑制 的产生降低糖尿病诱导的视网膜超氧化物的积累从而可以在一定程度上保护视网膜且有研究证明 的特异性信号转导受体是 在 的发生发展中起着关键作用 另有研究指出 可使 的表达明显增加且 与 呈正相关这进一步提示葛根素可能是通过阻断 的结合从而降低 的表达对 损伤起到保护作用.葛根素抑制炎症反应及氧化应激有研究表示在 的发生发展中/信号通路发挥重要作用尤其是其介导的炎症反应和氧化应激反应 此外研究发现白介素()、肿瘤坏死因子()等炎性细胞因子在 中高表达导致炎性反应促进 的发生发展 杨丽等研究发现葛根素可以通过提高胰岛素样生长因子()的表达及降低 的表达张启明等对葛根素对糖尿病大鼠视网膜病变的保护作用及机制进行探讨将 只 级健康 大鼠随机分成三组:糖尿病模型建立成功后给予葛根素组大鼠 国际眼科杂志 年 月 第 卷第 期 :/.电话:电子信箱:.只单侧腹腔注射葛根素治疗正常对照组和模型组同等方式注射等量生理盐水结果显示葛根素组大鼠视网膜组织中、和丙二醛()的水平低于模型组超氧化物歧化酶()水平高于模型组差异均有统计学意义(.)葛根素组大鼠神经节细胞凋亡指数低于模型组但是高于对照组差异均有统计学意义(.)葛根素组大鼠/蛋白的表达水平低于模型组而模型组的高于对照组且差异均有统计学意义(.)葛根素组大鼠 淋巴细胞瘤 基因()表达水平干预模型组且模型组低于正常对照组差异均有统计学意义(.)此研究提示/信号通路的激活可能参与 大鼠的视网膜的炎性反应和氧化应激损伤葛根素可抑制视网膜神经节细胞凋亡通过抑制/信号通路减轻 的炎症反应及氧化应激损伤从而对视网膜起到保护作用高血糖导致视网膜氧化应激增强这是 的重要病因研究表明葛根素可以通过抑制 家族蛋白和凋亡诱导因子()的表达来减弱链脲佐菌素()诱导的糖尿病小鼠的胰腺细胞凋亡葛根素激活腺苷酸活化蛋白激酶()的磷酸化 增加葡萄糖消耗和三磷酸腺苷()产生并最终导致血糖下降在一定程度上抑制高血糖引起的氧化应激反应延缓 型糖尿病()的进展从而保护视网膜 等在糖尿病大鼠视网膜中检测到各黏附分子表达上调视网膜内皮中的血管细胞黏附分子 ()表达的增加导致白细胞黏附在视网膜血管生成和增殖性 的发展中发挥重要作用而葛根素可以通过抑制细胞黏附分子的表达下调 和细胞间黏附分子()的表达水平显著减弱白介素()介导的白细胞对视网膜内皮细胞的黏附有效减轻视网膜血管炎症反应.葛根素抑制细胞凋亡研究表明 可以上调 的表达下调 淋巴细胞瘤 基因()的表达以及有效激活半胱氨酸天冬氨酸氨基转移酶()经葛根素处理后 相关 蛋白()、和 的表达水平明显逆转且呈剂量依赖关系提示葛根素显著抑制 诱导的细胞凋亡减轻视网膜内皮细胞损伤目前已证实 状态下高血糖和氧化应激的主要靶点的是核因子()陈放等研究发现葛根素对 大鼠神经视网膜的保护作用可能是因为抑制了 引起的视网膜中 的激活而 大鼠视网膜中氧自由基的产生与 的活化有关葛根素可抑制 的活化减少氧自由基的产生减轻氧化应激反应抑制视网膜神经细胞的凋亡从而发挥保护神网膜的作用.葛根素抑制 炎症小体 炎性小体是由 样受体热蛋白结构域相关蛋白()、凋亡相关斑点样蛋白()以及 前体组成的大型多聚体蛋白复合物是一种细胞质传感器 在高糖环境下 炎性小体被激活招募后的 通过近程诱导的自催化而被激活进而触发 和 转变为 和 导致视网膜功能改变而 等研究表明葛根素能够降低 蛋白抑制 炎性激活并降低随后的 激活通过减少 的产生来触发高迁移率族蛋白()的释放但其只研究了葛根素通过降低 炎性小体对心血管疾病方面的保护机制葛根素通过抑制 炎性小体信号通路从而对 损伤的保护作用及具体机制还有待进一步研究.葛根素抑制铁死亡铁死亡作为一种新型的细胞程序性死亡和凋亡、坏死及自噬有所不同具有铁依赖性目前认为是由于细胞内铁超载导致脂质过氧化物增加使细胞膜解体从而造成细胞损伤引发程序性死亡 高糖环境下细胞内促氧化蛋白 表达提高导致视网膜细胞线粒体障碍从而导致细胞铁死亡 近年研究表明葛根素可以明显得纠正视网膜中的铁超载状况抑制铁沉积抗氧化应激及穿透血房水屏障对 损伤发挥有效的保护作用 小结随着对葛根素对 损伤保护作用的深入了解针对不同的通路和作用靶点的治疗方法也逐渐出现在人们的视野 在本综述中我们总结了葛根素通过血管炎症、氧化应激、新生血管形成、细胞凋亡及细胞程序性死亡等途径对 发挥治疗作用 作为代谢性疾病 的致病因素复杂多样葛根素对 损伤的保护作用是肯定的但是葛根素中多种成分对 的机制研究仍不足因此深入研究葛根素及其活性成分对 的作用机制十分有必要 同时相应的临床研究仍不够完善使得葛根素在临床的应用仍不够广泛值得一提的是葛根素在治疗其他眼部疾病上也有着很好的应用前景不仅局限于 还能应用于青光眼、视网膜静脉阻塞及其他的眼病 在未来的研究中需要更多的实验来确定葛根素在人眼组织中发挥的具体作用机制更多的潜在治疗靶点仍有待发现参考文献 ./.():凌志红 徐格致 龚红华 等.糖基化终产物对纯化培养大鼠视网膜神经节细胞凋亡的影响.中华眼科杂志():.:.():.():.():.:/.:.():姜萌萌 柳林 张敬法.神经元退行性病变在糖尿病视网膜病变中的研究进展.国际眼科杂志():张凤俊易敬林李晶明等.糖尿病视网膜病变发病机制研究进展.眼科新进展():史晨旭杜佳蓉吴威等.葛根化学成分及药理作用研究进展.中国现代中药():施晓伟刘文王群等.葛根芩连汤的研究进展.贵阳中医学院学报():孙华 李春燕 薛金涛.葛根的化学成分及药理作用研究进展.新乡医学院学报():楚纪明 马树运 李海峰 等.葛根有效成分及其药理作用研究进展.食品与药品():陈艳 文佳玉 谢晓芳 等.葛根的化学成分及药理作用研究进展.中药与临床():.:王华玲.葛根素注射液治疗冠心病不稳定型心绞痛临床疗效观察分析.中医临床研究():张政国.葛根素防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的临床及实验研究.中国实用医药():.:.:./.():郝原青 郭晓雪 丁雅珊 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