多项肿瘤标志物联合肿瘤直径对肺癌病理分型的判别.pdf

通过研究肺癌患者的血清学、影像学及其他临床数据,构建风险评估模型,对肺癌进行多学科融合诊断,之后与已明确的病理类型相比较,研判此分析模型的肺癌符合率。方法摇收集锦州医科大学附属第一医院 2022 年 1 月至2022 年9 月住院并经病理诊断为肺癌共200 例患者的病理结果、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、胃泌素释放肽前体(pro-gastrin releasing peptide,ProGRP)、细胞角蛋白 19 片段(cytokeratin-19-fragment,CYFRA21-1)等血清学结果及相关临床资料。所有患者均行 256 排螺旋 CT 扫描,利用 CT 读片软件分别测得瘤体长径(R长)及短径(R短),计算出肿瘤的横截面积(S)。通过判别分析模型对肺癌患者的病理类型予以预判。结果摇 3 组组间性别比存在统计学意义,卡方分割检验显示组内比较差异均具有统计学意义(P0郾 05)。对 3 组组间血清学肿瘤标志物的分析存在统计学意义,3 组组间比较提示:肺鳞癌与其他两组间 CYFRA21-1 差异有统计学意义(P0郾 05)、3 组组间 ProGRP 差异有统计学意义(P0郾 001)。3 组组间 R长、R短及 S 差异均有统计学意义(P0郾 001)。经进一步判别分析提示总体判别符合率为 78郾 4%,其中肺腺癌判别符合率 95郾 0%,肺鳞癌判别符合率 41郾 7%,小细胞肺癌判别符合率 60郾 4%,诊断拟合度 Kappa=0郾 57,P0郾 001,经判别分析提示 CYFRA21-1、R长、R短及 S 与各病理类型具有相关性。结论摇多项肿瘤标志物联合肿瘤直径对肺癌病理类型具有一定的判别作用。关键词:肿瘤标志物;肿瘤直径;肺癌;判别分析;预测模型中图分类号:R734郾 2摇 摇 摇 文献标志码:A摇 摇 摇 文章编号:2096-305X(2023)04-0092-05Identification of Multiple Tumor Markers Combined with TumorDiameter for Pathological Classification of Lung CancerWang Xinheng,Zhang Yunli(The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University,Jinzhou 121000 China)Abstract:Objective摇To establish a risk assessment model by studying serological,imaging and other clinical data of lungcancer patients,and conduct multidisciplinary fusion diagnosis of lung cancer,and then compare with the established pathologicaltypes to determine the lung cancer coincidence rate of this analysis model.Methods摇 The pathological results,carcinoembryonic anti鄄gen,gastrin-releasing peptide precursor,cytokeratin 19 fragment and other serological results and related clinical data of 200 patientsadmitted to the First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University from January 2022 to September 2022 who were pathologically di鄄agnosed with lung cancer were collected.All patients underwent 256-slice spiral CT scanning.The long diameter(R length)and shortdiameter(R short)of tumor were measured by CT scanning software,and the cross-sectional area(S)of tumor was calculated.Thediscriminant analysis model was used to predict the pathological types of lung cancer patients.Results摇There were statistical differ鄄ences in sex ratio among the three groups,and Chi-square segmentation test showed that there were statistical differences in intra-group comparison(P0郾 05).There were statistical differences in the analysis of serological tumor markers between the three groups,and the comparison between the three groups suggested that there was a certain statistical difference in CYFRA21-1 between the lungsquamous cell carcinoma and the other two groups(P0郾 05),and there was also a significant statistical difference in ProGRP betweenthe three groups(P0郾 001).There were significant differences in Rlength,Rshortand S among the three groups(P0郾 001).Furtherdiscriminant analysis suggested that the overall discriminant coincidence rate was 78郾 4%,including 95郾 0%for lung adenocarcinoma,41郾 7%for lung squamous cell carcinoma and 60郾 4%for small cell lung cancer.The diagnostic fit rate Kappa=0郾 57,P0郾 001.Dis鄄criminant analysis showed that age,CYFRA21-1,R1,R2 and S were correlated with each pathological type.Conclusion摇 Multiple29锦州医科大学学报J Jinzhou Medical University2023 Aug.44(4)tumor markers combined with tumor diameter can distinguish the pathological type of lung cancer to some extent.Key words:tumor markers;tumor diameter;lung cancer;discriminant analysis;prediction model摇 摇 肺癌是一种常见的恶性肿瘤1,严重威胁着人类健康。每年新增的肺癌患者人数不断上升,占新发癌症患者总数的 17%,占每年癌症死亡总数的 23%,目前肺癌是男性发病率最高的癌症2。肺癌预后很差3,其中有 75%的患者表现出癌症晚期或转移性疾病引起的症状,这是无法治愈的。与结肠癌和乳腺癌等其他癌症相比,肺癌的五年生存率在过去 40 年里从 12%上升到 16%,而其他癌症的五年生存率分别超过 70%、50%。早期的肺癌患者大多没有特征性影像学表现4-5,区分肺癌与良性结节仍然是一个临床棘手问题。因此,大多数患者在中晚期才被诊断出来,这种情况强调了早期诊断和治疗的重要性。影像学检查是目前肺癌诊断的主流方法6-7。最流行的方法是计算机断层扫描,有时与正电子发射断层扫描(positron emission compu鄄ted tomography,PET)相结合,这些方法也有一定的缺点,如 CT 容易受到辐射,而 PET 在肺癌的检测和分期方面有局限性。肿瘤标志物是一种简单经济的肺癌患者预后和随访管理工具,许多血清成分被认为是肺部的标记物:癌胚抗原(CEA)、组 织 多 肽 抗 原(tissue polypeptide antigen,TPA)和细胞角蛋白 19 片段(CYFRA21-1)8。一些研究表明 CYFRA21-1 是非小细胞肺癌(nonsmall-cell lung canc鄄er,NSCLC)的预后和预测标志物。神经特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)单独检测敏感性较低,特别是在病情有限的患者中,因此它经常与其他肿瘤标志物如 CEA 和 CYFRA21-1 联合使用9-10。CEA 检测肺癌无特异性,NSCLC 的检测敏感性仅为 40%70%,导致肿瘤发展早期临床诊断效率较差11。因此在临床实践中,将血清学肿瘤标志物常与影像学检查相结合,对于监测化疗效果,判断肿瘤复发等有可能是一种新的探索。本文旨在通过利用肺癌患者的影像学资料、血清学数据(CEA、CYFRA21-1 及 ProGRP)及其他临床数据,建立风险评估模型,对肺癌进行多学科融合诊断,进而更高效地对真正高风险患者实现及时准确地分诊。1摇 资料与方法1郾 1摇 一般资料从锦州医科大学附属第一医院 2022 年 1 月至 2022 年 9月住院并经病理诊断为肺癌的患者中共筛选 200 例(其中腺癌 119 例、小细胞癌 58 例、鳞癌 23 例)。所有患者的诊断均建立在临床检查程序的基础上,包括 CT、超声、MRI、正电子发射断层扫描(PET)、发射 CT、细针穿刺活检、胸膜液细胞学和/或活检。病理诊断至少由两名病理医生进行,病理诊断目前仍然是肺癌诊断的金标准。入选标准:(1)受 试 者 病 理 分 型 均 符 合 小 细 胞 癌、腺 癌、鳞 癌;(2)均为单一病灶;(3)初次诊断均为肺癌;(4)均未进行放化疗治疗。排除标准:(1)患者同时伴有其他恶性肿瘤或合并有其他病理类型;(2)临床数据不完整;(3)可能影响或潜在影响 CEA、CTFRA21-1 及 ProGRP 相关伴随疾病(即主要脏器功能障碍、肝胆疾病、急性肺炎等)。1郾 2摇 方法将满足纳入标准的 200 例患者作为资料来源,收集相关临床数据,主要包括年龄、体重、身高、性别、病理诊断等信息。1郾 2郾 1摇 血清肿瘤标志物浓度资料收集:收集发病且未经治疗的患者静脉血,要求 200 例受试患者自前一日夜间开始空腹 8 12 h,于第 2 日清晨用真空采血管采集静脉血 5mL,并立即颠倒混匀送往检验科,以 3000 r/min 的速度离心15 min,取上清液进行检测。参考范围为:CEA 0 5 ng/mL,CYFRA21-12郾 09 ng/mL,ProGRP 0 63 pg/mL。判断标本是否有溶血、乳糜、黄疸等导致检验结果不合格的标本,标本采集必须为合格标本,放入相关检测仪器中进行相关指标的测定。1郾 2郾 2摇 肿瘤大小资料收集:所有患者于锦州医科大学附属第一医院影像科常规行256 排螺旋 CT 扫描,利用我院专用读片软件获得每位患者瘤体的 R长及 R短(cm),计算方法为:S=R长伊R短伊仔。1郾 3摇 统计学方法应用 SPSS 25郾 0 软件对数据进行统计学分析,以均数依标准差表示计量资料,以构成比表示计数资料。满足正态性和方差齐性的计量资料以方差分析进行组间比较,方差不齐的计量资料采用 Kruskal-Wallis 检验,3 组间存在统计学差异时采用 Bonferroni 校正法进行两两比较,R伊C 列联表卡方检验计数资料,两两比较此采用卡方分割。贝叶斯法进行判别分析,用判别分析符合例数来计算 Kappa 系数,Wilks忆s Lambda 法检验判别函数,以 P0郾 05 为差异有统计学意义。2摇 结摇 摇 果2郾 1摇 一般资料比较3 组组间性别比存在明显统计学差异,运用 Bonferroni校正法进行计算,结果显示两两组间比较均有统计学意义(P0郾 01),见表 1 2。表 1摇 一般资料比较病理类型肺腺癌肺鳞癌小细胞肺癌PF/字2值样本数1192358年龄(岁)62郾 82依8郾 5666郾 78依7郾 2263郾 69依10郾 520郾 1581郾 861性别(男/女)50/6921/232/260郾 00119郾 18739王馨珩,等:多项肿瘤标志物联合肿瘤直径对肺癌病理分型的判别表 2摇 3 组间不同性别构成比的两两比较结果分组字2值P肺腺癌组与肺鳞癌组18郾 7300郾 001肺腺癌组与小细胞肺癌组2郾 7100郾 001肺鳞癌组与小细胞肺癌组9郾 5100郾 0012郾 2摇 肿瘤相关临床资料比较不同病理类型的血清肿瘤标记物水平存在差异(P0郾 05),其他两组间与肺鳞癌 CYFRA21-1 存在统计学意义(P0郾 05)、3 组组间 ProGRP 亦存在统计学意义(P 0郾 001),见表 3、表 5;3 组组间肿瘤长径、短径及横截面积均有统计学意义(P0郾 001),见表 4。表 3摇 血清肿瘤学非参数检验分析表观察指标均数依标准差肺腺癌肺鳞癌小细胞肺癌字2值P秩均值肺腺癌肺鳞癌小细胞肺癌CEA13郾 55依28郾 244郾 21依3郾 2910郾 88依20郾 1416郾 4500郾 05100郾 3393郾 37103郾 68CYFRA21-15郾 50依12郾 0416郾 56依21郾 563郾 28依3郾 1718郾 7100郾 00198郾 96146郾 7085郾 34ProGRP49郾 04依20郾 7342郾 08依16郾 201779郾 95依1923郾 71102郾 500郾 00177郾 3455郾 87163郾 59表 4摇 肿瘤大小指标单因素方差分析观察指标肺腺癌肺鳞癌小细胞肺癌长径(cm)2郾 62依1郾 765郾 17依3郾 005郾 01依2郾 64短径(cm)2郾 17依1郾 474郾 40依2郾 444郾 03依2郾 52横截面面积(cm2)8郾 17依10郾 8729郾 66依26郾 8726郾 61依25郾 12F 值32郾 31019郾 31044郾 000P0郾 0010郾 0010郾 001表 5摇 非参数检验后 Friedman 检验分组CEA(P)CYFRA21-1(P)ProGRP(P)肺腺癌组与肺鳞癌组0郾 1300郾 050郾 001肺腺癌组与小细胞肺癌组0郾 7200郾 3000郾 001肺鳞癌组与小细胞肺癌组0郾 4700郾 0010郾 0012郾 3摇 判别分析全部代入判别分析,建立典型判别函数模型后制成分类图,经分析后得到 2 个典型判别函数分别为 Y1 和 Y2,2个标准化典型判别函数分析后发现均具有明显统计学意义(Y1:字2=170郾 77,P0郾 001;Y2:字2=39郾 46,P0郾 001)。Y1=-0郾 19伊年龄-0郾 13伊CEA-0郾 18伊CYFRA21-1+0郾 83伊Pro鄄GRP+1郾 55伊R长-1郾 00伊R短+0郾 01伊S,Y2=0郾 03伊年龄-0郾 36伊CEA+0郾 67伊CYFRA21-1-0郾 27伊ProGRP-0郾 07伊R长+0郾 13伊R短+0郾 57伊S。经分析函数系数较大的指标为 CYFRA21-1、R长、R短及 S,与风险评估模型具有显著相关性,分类图显示本文所建立的风险评估模型对肺癌的 3 种病理类型判别效果均较好,见图 1 4。图 1摇 肺腺癌典型函数分类图图 2摇 肺鳞癌典型函数分类图49锦州医科大学学报摇 2023 年 8 月,44(4)图 3摇 小细胞肺癌典型函数分类图图 4摇 3 种肺癌总体典型函数分类图摇 摇 采用 Fisher 线性判别函数进行判别分析,对纳入病例建立各病理类型所对应的判别函数分别为 F1=0郾 68伊年龄+0郾 015伊CEA+0郾 054伊CYFRA21-1+0郾 001伊ProGRP+0郾 804伊R长+1郾 74伊R短-0郾 267伊S-23郾 992;F2=0郾 674伊年龄-0郾 1伊CEA+0郾 131伊CYFRA21-1+0郾 001伊ProGRP+1郾 121伊R长+1郾 572伊R短-0郾 22伊S-27郾 454;F3=0郾 637伊年龄+0郾 002伊CEA+0郾 026伊CY鄄FRA21-1+0郾 002伊ProGRP+2郾 345伊R长+0郾 607伊R短-0郾 263伊S-25郾 808。其中肺腺癌、肺鳞癌、小细胞肺癌分别为 F1、F2、F3。经判别分析提示 CYFRA21-1、R长、R短及 S 与肺癌的3 种病理类型均具有相关性。用所建立的标准化典型判别函数去验证纳入本文的各指标数据,显示总体判别符合率为 78郾 4%,其中肺腺癌、肺鳞癌、小细胞肺癌判别符合率分别为 95郾 0%、41郾 7%、60郾 4%,符合例数分别为 112 例、10 例、35 例,以上结果具有统计学意义,Kappa 值为 0郾 57,P0郾 001,结论为诊断拟合度具有中等一致性,见表 6。表 6摇 预测病理类型结果分析n(%)原始病理类型预测病理类型肺腺癌肺鳞癌小细胞肺癌合计肺腺癌112(95郾 00)3(2郾 50)3(2郾 50)118肺鳞癌13(54郾 20)10(41郾 70)1(4郾 10)24小细胞肺癌21(36郾 20)2(3郾 40)35(60郾 40)58合计146(73郾 00)15(7郾 50)39(19郾 50)2003摇 讨摇 摇 论判别分析的目的是对已知的分类数据建立起由数值指标构成的分类函数,再把此函数应用到未知的分类样本中去,以进一步分类。自 2013 年以来,肺癌生存率的提高主要是由于新的治疗方法而不是筛查。这是由于筛查的使用率低,尽管有明确证据表明筛查可以提高癌症死亡率12。目前肺癌的诊断常用支气管镜、组织病理学和计算机断层扫描,但在癌症的早期筛查中存在侵袭性、敏感性和特异性低。因此,肿瘤标志物的检测筛选已成为临床诊断中肺癌早期筛查的补充13。肿瘤标记物检测是肺癌诊断中一种高效、方便、简便的辅助方法,所造成的创伤最小,对于肺癌的早期诊断、肿瘤分期、病理分型、监测复发、远处转移、疗效观察和指导预后等方面具有至关重要14。恶性肺部结节的识别是至关重要的,因为它们代表了一种局部和潜在的可治愈肺癌形式。一些血清生物标志物已被用于筛查和诊断孤立性肺部结节15。目前,没有一种简单可靠的生物标志物被证明对孤立性肺部结节的诊断有效。目前国内仍缺乏有效的诊断组合模型,特别是影像学联合肿瘤标记物的模型,研究内容主要集中在利用癌胚抗原联合其他肿瘤标记物开展病理类型分析16-17,综合分析发现,目前国内利用血清学肿瘤标志物联合影像学资料建立判别分析模型对肺癌患者病理类型进行预判的研究较为少见,以本文建立的判别分析模型作为切入点进一步深入研究,充分结合检验数据及临床影像学资料,进而协助临床提供更有效的联合诊断方案助力肺癌早期诊断。经过对受试者的临床数据进行分析后发现,与以往相关研究结论相同。3 组组间性别比差异有统计学意义。通过对血清肿瘤标记物进行分析,其中 CEA 在小细胞肺癌患者中含量较高,ProGRP 在小细胞肺癌患者中含量较高,CY鄄FRA21-1 在肺鳞癌受试者中含量较高,此结论与张婷等人关于肺部肿瘤血清学研究相似18-19。3 组组间 R长、R短及 S均存在一定统计学意义。通过建立风险评估模型,去验证纳入本文的各指标数据,以此指导进一步诊断和治疗决策的选择,判别函数系数较大的指标均为血清肿瘤标记物和肿瘤影像学指标(包括 R长、R短及 S),其中更具相关性的是肿瘤影像学指标的相关函数系数,目前国内仍缺乏有效的诊断组合模型。分类图显示本文所建立的风险评估模型对小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌这 3 种病理类型判别效果均较好,分类图中各组纳入病例均围绕组质心分布。采用Fisher 线性判别函数进行判别分析,对纳入病例建立各病理类型所对应的判别函数,结果显示血清学肿瘤标记物等相关指标函数系数较大,其中肿瘤短径的函数系数提示与其病理分类具有显著相关性。本研究判别分析总体判别符合率为 78郾 4%,已检索到的文献并未对肺癌进行详细的病理分型,虽添加了正常组作为对照,在提高了正常患者的判别分析符合率的同时,也提高了总体判别率,但降低了结果的客观性。本研究为本土化适用性研究,科学创新相对更高但其存在局限性:其一,模型建立在地方人群中,其59王馨珩,等:多项肿瘤标志物联合肿瘤直径对肺癌病理分型的判别他地区直接套用此模型是否可行尚有待验证。其二,样本量较少,指标有限,在一定程度上影响了各分类的判别符合率。本研究为回顾性研究,后续可通过增大样本含量提高研究判别分析的符合率,使诊断结果具有更好的拟合度。综上所述,本文对肺癌患者 3 种病理类型的临床数据分析及血清学肿瘤标志物的比较与目前所检索到的文献研究结论相似,对已收集的肺癌患者影像学分析显示高度风险的肺部结节瘤体大小在 3 种肺癌病理类型中都有统计学意义。经判别分析显示患者 CYFRA21-1、R长、R短、S 及年龄与各病理类型具有相关性,结论为判别分析模型与临床病理诊断具有中等一致性的诊断拟合度,以此更早期发现肺癌,提高患者生存率和改善健康状态。本研究患者来源过于单一,依旧存在一些不足之处,尚不能忽视选择偏移对实验结果的影响,后续仍需大量的工作进行证实。参考文献:1 摇 SIEGEL R,MA J,ZOU Z.Cancer statistics,2014 J.CACancer J Clin,2014,64(1):929.2 摇JEMAL A,BRAY F,CENTER M M.Global cancer statisticsJ.CA Cancer J Clin,2011,61(2):6990.3 摇 ZHENG R S,ZHANG S W,SUN K X,et al.Cancer statisticsin China,2016 J.Zhonghua Zhong Liu Za Zhi,2023,45(3):212-220.4 摇 CHEN W,ZHENG R,ZHANG S.Lung cancer incidence andmortality in China,2009 J.Thorac 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