法布雷病1例.pdf

病例报告235临床神经病学杂志2 0 2 3年第36 卷第3期法布雷病1例黄超，董斌，王昌林【中图分类号】R747.9【文献标识码】D【文章编号】10 0 4-16 48(2 0 2 3)0 3-0 2 35-0 2法布雷病（FD）作为X连锁遗传类疾病，在我国较为罕见,因其临床表现多样且常缺乏特异性，给临床诊断带来困难。本文报道1例伴有心脏、肾脏及脑部损害的FD患者。1病例患者,男,2 5岁,因“右侧肢体无力1年,左侧肢体及面部麻木2 d”于2 0 2 0 年12 月2 6 日就诊于我院。1年前患者因突发右侧肢体无力、言语不清于外院住院，头颅MRI示“左侧背侧丘脑小斑片状异常信号，DWI未见异常”。腰穿CSF压力、常规、生化均正常。临床诊断“CNS脱髓鞘？脑梗死？”，经相关治疗肢体活动基本恢复正常，遗留轻度右侧面瘫。患者2 d前无明显诱因下出现左侧肢体及面部麻木，无新发肢体无力，为进一步诊治人院。否认既往高血压、糖尿病、心脏疾病史。家族史：患者哥哥于14岁时因慢性肾衰竭行换肾治疗，查找病因时行基因检测考虑FD；患者母亲长期蛋白尿，未正规就诊；患者舅舅年少时常有发作性四肢肢端烧灼痛，未正规诊治。人院查体：神清，语利。双侧瞳孔等大等圆，双眼瞳孔对光反射灵敏，右侧鼻唇沟稍浅，口角稍左歪，伸舌居中,咽反射正常。颈软,Kernig征阴性,四肢肌力V级，肌张力正常。四肢腱反射正常，左侧偏身针刺痛觉减退，双侧Babinski征阴性。背部可见斑片状灰褐色色素沉着，压之无退色，触之无隆起（图1）。辅助检查：血常规、肝肾功能、血糖、血脂正常。尿常规示潜血（+）,蛋白质（+）,红细胞2 9个/l。抗核抗体谱阴性。头MRI平扫示左侧侧脑室旁及左侧基底节区异常信号，DWI示右侧背侧丘脑小片状异常信号，考虑腔隙性脑梗死（急性期）（图2）。头颅磁敏感加权成像（SWI)和头颅MRA未见明显异常，颈椎MRI未见异常。心脏彩超示轻度二尖瓣反流、轻度三尖瓣反流。ECG：窦性心律,不完全性右束支传导阻滞，ST-T改变，左室高电压。双侧颈动脉超声未见异常。患者青年卒中、肾脏损害、皮肤改变考虑代谢性疾病可能（遗传性？）。为明确诊断，经知情同意后，于2 0 2 1年1月12 日对患者及其家属行目标区域捕获高通量测序,见编码半乳糖苷酶A(-Gal A)的基因有一个突变：c.548GA，p.G 18 3D,该突变在gnomAD数据库中未见频率报道。经SIFT软件预测该突变为Tolerated,经Polyphen-2软件预测该突变为Probablydamaging，该突变在ClinVar数据库中收录为致病。ACMG证据如下：PM2、PM 5、PP2、PP3、PP5,致病性分类为疑似致病。综合以上，诊断：FD。人院后予以抗血小板聚集、调脂稳定斑块及对症治疗,好转出院。患者出院后随访1年，复查头颅CT未见新发梗死灶，肾功能及心脏功能未见明显减退，皮损无明显进展。基金项目：安徽医科大学校科研基金（2 0 2 0 xkj237)作者单位：2 30 0 92 合肥，安徽医科大学第三附属医院神经内科通信作者：董斌图1患者背部皮肤改变图2本次入院头颅MRIDWI2讨论FD又名“Anderson-Fabrydisease”，由英国Anderson和德国Fabry分别于18 98 年首次报道。其是X染色体连锁的遗传性疾病,为位于X染色体的 GLA基因突变,导致其编码的-Gal A活性降低或完全缺乏,其代谢底物三已糖酰基鞘脂醇(GL-3）及其衍生物脱乙酰基GL-3（Ly s o-G L-3）不能及时被降解,在肾脏、心脏、神经、皮肤等大量贮积2 ,进而引起一系列的临床症状。FD根据发病时间和临床表现的不同分为经典型和迟发性3,迟发型较经典型常见,约为后者的10倍4。迟发型FD多见于女性，常于40 岁后发病，主要累积心脏和肾脏。经典型FD多见于男性患者，多于儿童期开始发病，主要以周围神经系统及周围组织器官受累起病，如神经性疼痛、眩晕,皮肤出现血管角质瘤等，晚期开始出现肾脏、心脏及脑部的病变,如血尿、蛋白尿、心肌肥厚、心律失常、心脏瓣膜病、脑白质变性、TIA等5。对于FD 的诊断,行-Gal A活性检测简便快捷，但具有一定局限性。男性患者可见-GalA活性明显降低,女性患者受X染色体随机失活的影响，-Gal A活性水平不一定明显降低6 。基因检测是诊断FD 的可靠手段，尤其对于酶活性正常的女性患者7 。对部分意义不明的基因变异,需结合-Gal A的底物 GL-3及Lyso-GL-3的血浆水平或是受累器官的病理来进一步确诊8 。FD的典型病理特征为光镜下可见相应组织细胞呈空泡改变，电镜下可见相应组织细胞胞质内充满嗜钱性“髓样小体”9。FD因其临床表现多样，缺乏特异性表现，不同器官受累时需与不同的疾病相鉴别。累及心脏时,需要与其他疾病所致的心肌肥厚、心律失常相鉴别，心脏磁共振（CMR）有助于FD和肥厚性心肌病、高血压心肌病的鉴别。FD患者的溶酶体数量减少使鞘糖脂在心肌细胞中聚积,从而使CMR上的T值减低10 ,而肥厚性心肌病、高血压心肌病T,值升高。累及心脏瓣膜时，需要与风湿性心脏瓣膜病、感染性心内膜炎、心肌梗死所致乳头肌坏死等鉴别。累及肾脏时,需要与其他疾病所致肾病综合征、原发性肾小球肾炎等相鉴别,对于过敏性紫癜肾炎、狼疮肾炎、糖尿病肾病等所致肾病综合征,多有病例报告J Clin Neurol,June 2023,Vol.36,No.3236明确病史,且电镜下无髓样小体。与原发性肾小球肾炎的鉴别，可通过肾活检进行。庆大霉素所致肾损伤电镜下亦可见髓样小体1,病理鉴别较为困难，患者既往用药史有助鉴别。累及CNS时,需与其他病因所致脑白质变性、TIA、脑卒中相鉴别,如动脉粥样硬化所致血管狭窄及自身免疫所致脑白质变性。有研究12 认为,Cb3在颅内血管内皮细胞中进行性沉积是FD患者缺血性脑卒中主要发病机制，与动脉粥样硬化所致的脑卒中相比，虽然都是血管内皮损伤，但病因不同。CSF的检查有助于和CNS脱髓鞘疾病相鉴别,如多发性硬化、视神经脊髓炎等。本例患者为男性，2 5岁，两次急性发病，表现有轻微颅神经损害、偏侧肢体感觉和运动障碍，查体除了有轻微神经功能损害的阳性体征外，尚有色素沉着皮肤改变，辅助检查提示肾脏、心脏瓣膜和脑部损害，结合患者家族史及基因检测报告，考虑为经典型FD。患者哥哥不明原因的肾衰竭,基因检测见GLA基因突变,可能为FD累及肾脏所致。患者母亲长期蛋白尿，肾功能亦有损伤。该患者初次入院时MRI提示左侧丘脑异常信号灶，DWI未见明显异常，考虑腔隙性梗死或脑白质变性可能。本次入院DWI示右侧丘脑梗死,可以很好解释患者左侧肢体麻木症状。患者头颅MRA虽未见异常，考虑到MRA对小血管病变成像效果较差，此次丘脑梗死,可能为小血管闭塞所致。对于合并临床症状的FD,多主张及早应用酶替代治疗，可以显著减少底物GL-3在心脑血管及肾脏的沉积,减少远期并发症的发生。FD在我国较为罕见，且因其临床表现多样且不典型，容易漏诊误诊。对于临床上不明原因的心脑血管及肾脏损害，尤其是伴有家族史的患者,应考虑FD的可能性。参考文献1 Ferraz MJ,Kallemeijn WW,Mirzaian M,et al.Gaucher disease andFabry disease:new markers and insights in pathophysiology for twodistinct glycosphingolipidoses J.Biochim Biophys Acta,2014,1841(5):811-825.2 Wanner C,Arad M,Baron R,et al.European expert consensus state-ment on therapeutic goals in Fabry disease J.Mol Genet Metab,2018,124(3):189-203.3 Arends M,Wanner C,Hughes D,et al.Characterization of classicaland nonclassical fabry disease:a multicenter study J.J Am SocNephrol,2017,28(5):1631-1641.4 Nowicki M,Bazan-Socha S,Blazejewska-Hyzorek B,et al.Enzymereplacement therapy in Fabry disease in Poland:a position statementJ.Pol Arch Intern Med,2020,130(1):91-97.5】中国法布雷病专家协作组.中国法布雷病诊疗专家共识（2 0 2 1年版）J.中华内科杂志，2 0 2 1,6 0（4）：32 1-330.6李沅错，陈楠,庄守纲.法布里病的诊断现状及酶替代治疗进展J.中华肾脏病杂志，2 0 17,33（2：150-154.7 Benjamin ER,Della Valle MC,Wu XY,et al.The validation of phar-macogenetics for the identification of Fabry patients to be treatedwith migalastatJ.Genet Med,2017,19(4):430-438.8 Sawada T,Kido J,Yoshida S,et al.Newborn screening for Fabry dis-ease in the western region of Japan J.Mol Genet Metab Rep,2020,22:100562.9潘晓霞，陈楠.电镜在遗传性肾小球疾病诊断中的应用价值J.中国实用内科杂志，2 0 14,34（3）：2 38-2 42.10 Perry R,Shah R,Saiedi M,et al.The role of cardiac imaging in thediagnosis and management of Anderson-Fabry disease JJ.JACCCardiovasc Imaging,2019,12(7 Pt 1):1230-1242.11刘东娟，赖亚新，徐彦平，等.庆大霉素致大鼠肾近端小管上皮细胞凋亡的超微结构研究J.中国药物警戒，2 0 0 9,6（12）：709-712.12 Mehta A,Beck M,Elliott P,et al.Enzyme replacement therapy withagalsidase alfa in patients with Fabrys disease:an analysis of regis-try dataJ.Lancet,2009,374(9706):1986-1996.（收稿日期2 0 2 2-0 3-30修回日期2 0 2 2-0 4-14）伴可逆性肼抵体压部病变综合征的肝豆状核变性1例李瑜霞，罗正龙，尹雷，任惠，杨兴隆【中图分类号】R742.4【文献标识码】D【文章编号】10 0 4-16 48(2 0 2 3)0 3-0 2 36-0 3肝豆状核变性(WD)是一种罕见的由ATP7B基因突变引起的铜沉积疾病。基因突变导致了ATP酶正常结构和功能被破坏，铜过多沉积最终可累及肝、脑、肾、骨骼、眼部、皮肤等多个器官，使得临床体征和症状具有异质性。可逆性肼眠体压部病变综合征(RESLES）是一种由各种病因引起的以体压部可逆性病变为特征的临床影像学综合征，并以癫痫发基金项目：云南省基础研究计划（昆医联合专项）2 0 19FE001（-048)作者单位：6 50 0 32 昆明医科大学第一附属医院老年神经内科通信作者：任惠作、脑病、头痛和共济失调等为临床特征。现就本院1例影像学提示“RESLES可能”的WD病例报告如下。1病例患者，女性,2 7 岁,因“四肢不自主抖动8 年”于2021年1月4日入院。2 0 13年年初患者自觉常于跨姿等腿部用力及情绪紧张状态下出现左下肢不自主抖动，未诊治。至2 0 14年7 月时，患者左下肢抖动已逐步进展至右上肢、左上肢、右下肢（顺序如述，具体时间患者交代不清），遂至我院就诊。行头颅MRI+增强+MRV示“脑内多发异常信号并轻度脑萎缩，多考虑变性或代谢性脑病”。眼底检查双眼见K-F环，血清铜蓝蛋白0.0 9g/L，诊断“WD”，给予口服“青霉胺