多糖包被在急性呼吸窘迫综合征发生、诊断及治疗中的作用研究进展.pdf

山东医药2023 年第 63 卷第 23 期多糖包被在急性呼吸窘迫综合征发生、诊断及治疗中的作用研究进展刘文丽1，刘庆括1，董金燕1，文宇奇2，刘委宏3，刘阳3，郝浩31 山东中医药大学第一临床医学院，济南250014；2 山东中医药大学第二临床医学院；3 山东中医药大学附属医院重症医学科摘要：急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是重症监护室常见的危重症，病情发展迅速，病死率高，严重危害人类健康。ARDS的发病机制是炎症反应，弥漫性肺损伤是其特征性病理改变，主要表现为肺泡毛细血管通透性增加。临床和基础研究发现，多糖包被是影响ARDS发生及病情加重的决定性因素。多糖包被脱落会破坏细胞间的紧密连接，增加肺泡毛细血管通透性，从而引发肺水肿，加重患者病情，导致病死率升高。因此，许多研究认为多糖包被可能成为诊断ARDS和判定其病情严重程度的生物标志物，保护多糖包被可能成为临床治疗ARDS的新方向。积极的液体管理、抗炎治疗、补充血浆蛋白、使用各种酶抑制剂、控制血糖、直接补充人工合成多糖包被和多糖成分、外源性超氧化物歧化酶过氧化氢酶、抗氧化剂的应用等均可以直接保护多糖包被成分，或是改善多糖包被内环境来保护多糖包被，从而在ARDS的治疗过程中取得了一定效果。关键词：多糖包被；肺内皮细胞；肺泡上皮细胞；急性呼吸窘迫综合征doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.23.022 中图分类号：R563 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）23-0086-04急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是重症监护室常见的危重症。研究发现，ARDS的患者数量占ICU患者数量的10.4%，病死率达40%1。而且在COVID-19大流行的环境下，ARDS的发病率可能更高。因此，探究ARDS的发病机制及新的治疗方法刻不容缓。机体失控的炎症反应是引发 ARDS 的根本原因，广泛肺水肿和肺泡塌陷是ARDS病理改变的基础。炎症细胞聚集和活化可导致肺血管内皮细胞、细胞间紧密连接及肺泡上皮细胞被破坏，从而引发纤维素渗出、肺实变、肺不张、肺间质水肿等病理改变，是造成 ARDS的直接原因2。多糖包被是肺血管内皮细胞和肺泡上皮细胞表面基质的重要组成部分，是位于内皮细胞腔面的一层复杂的网状屏障性结构，即内皮表面层，由核心蛋白和糖胺聚糖侧链构成。核心蛋白由蛋白聚糖和糖蛋白组成，蛋白聚糖最主要的成分是多配体聚糖，糖胺聚糖侧链包括硫酸乙酰肝素（HS）、硫酸软骨素（CS）、透明质酸（HA）和硫酸角质素等。多糖包被广泛存在于心脏、肺脏、肾脏等组织器官的血管内皮细胞中，具有调节白细胞黏附、抑制血栓形成、维持细胞骨架、减少氧化应激、选择性滤过、维持正常血管内外的胶体渗透压等作用，从而保护细胞的结构和功能，调节血管通透性，维持内皮屏障3。多糖包被在肺部具有两种特异性作用：调节表面活性物质及影响血管张力，促进型肺泡上皮（AT）细胞更新和修复、感受流体切应力，诱导细胞内信号产生、调节内皮细胞NO释放，从而进一步调节血管通透性4。多糖包被中的HA可包裹肺巨噬细胞并促进其存活，从而保证肺泡的清除和防御功能5。ARDS发病时多糖包被的破坏将打破机体损伤与防御的平衡，激活炎症反应，导致肺功能损伤，从而引发全身多器官功能衰竭。本研究对多糖包被在ARDS发生、诊断、病情判断及治疗中的作用作一综述，为临床治疗ARDS提供重要思路。1 多糖包被在ARDS发生中的作用 在ARDS的发生过程中，有大量细胞因子和促炎介质形成。促炎症细胞因子常刺激肺内巨噬细胞进一步释放组胺、蛋白酶、肝素酶等，这些物质会引起多糖包被的降解，而多糖包被的降解会暴露细胞膜表面黏附分子，脱落的 HS能够趋化性吸引白细胞，促进其在炎症部位的聚集，与肺组织损害之间形成恶性循环6。多糖包被组分丢失轻者表现为HS 综述 基金项目：国家自然科学基金资助项目（81704028）；中国博士后科学 基 金 资 助 项 目（2020M670045ZX）；山 东 省 博 士 后 创 新 项 目（202003026）。通信作者：郝浩（E-mail：）开放科学（资源服务）标识码（OSID）86山东医药2023 年第 63 卷第 23 期和CS裂解，重者表现为核心蛋白及其糖胺聚糖侧链的完全丢失。一项通过内毒素（LPS）诱导小鼠血管内皮细胞多糖包被及肺泡上皮细胞多糖包被脱落的实验发现，LPS诱导的小鼠ARDS可导致肺血管内皮细胞及肺泡上皮多糖包被的降解，肺泡HS和多配体蛋白聚糖1（Syndecan-1）表达降低了42%7。另一项研究通过LPS诱导小鼠肺损伤，采用肝素酶/降解肺泡上皮HS和CS，并与强力霉素治疗进行对比，结果显示肺泡上皮HS降解与肺泡通透性增加以及炎症程度均呈正相关关系，但不是惟一的影响因素，提示HS的降解可能参与肺泡屏障通透性增加及肺水肿形成8。ARDS会造成多糖包被的降解，多糖包被的弥漫性和持续性损伤会导致广泛的内皮功能障碍、通透性改变，以及阻碍氧气和营养物质输送到细胞，进而加重 ARDS病情9。造成多糖包被降解的机制有：ARDS的炎症反应介导多糖包被功能受损。已有研究证明，肿瘤坏死因子（TNF-）、活性氧自由基/活性氮自由基、蛋白酶、细菌脂多糖等均会引起多糖包被的降解10-12。研究显示，ARDS患者血浆糖胺聚糖片段、乙酰肝素酶水平均较正常人升高，这说明多糖包被降解与炎症反应的严重程度和血管内皮通透性存在正相关关系13。缺氧、缺血和低灌注均会破坏多糖包被14。在患有全身或局部缺血患者的血浆中，多糖包被的主要成分Syndecan-1和HS水平升高15，缺血再灌注损伤会迅速改变多糖包被的厚度及均匀度16。酶解反应。RUBIO-GAYOSSO等17研究表明，由缺血再灌注损伤引起的多糖包被降解是由活性氧介导的，而活性氧是一种可以和多糖包被结合的酶。除此之外，肝素酶、神经氨酸酶或链霉蛋白酶均会引起多糖包被降解，由血小板或炎症细胞产生的乙酰肝素酶也可以降解多糖包被，甚至在 ARDS 的发生发展过程中形成恶性循环15。2 多糖包被在ARDS诊断及病情判断中的作用 多糖包被降解被认为是影响ARDS加重的决定性因素。HA、HS、CS、Syndecan-1等水平改变及变化程度可体现多糖包被的破坏程度及改善程度，同时也与炎症反应、内皮损伤、凝血紊乱、血管通透性等存在相关关系18-19。已有动物实验证实，ADRS动物模型血液中反映多糖包被损伤的生物指标如 HA、Syndecan-1、硫酸乙酰肝素1水平均升高18-19。在全身性炎症和急重症疾病患者体液中可检测到多糖包被的脱落成分，在ARDS患者血液中可检测到多糖包被的降解产物，如HA、Syndecan-1、硫酸类肝素含量明显升高，且在直接肺损伤与间接肺损伤导致ARDS的患者中存在差异19-20。临床研究表明，多糖包被与ARDS患者器官功能障碍、严重程度和病死率甚至预后明显相关21。血浆Syndecan-1水平与炎症反应、凝血功能紊乱程度均呈正相关关系，且是患者预后的独立预测因子22；而升高的血浆HA水平可能是肺损伤的生物学标志物，并与患者的机械通气时间呈正相关关系19。这些研究证明，临床上可通过检测患者体液中多糖包被的脱落成分来预估ARDS的严重程度。ARDS患者血浆多糖包被降解后成分含量明显升高，且与ARDS的严重程度呈正相关关系。因此，血浆多糖包被脱落产物如 HA、HS、CS、Syndecan-1可作为ARDS诊断、病情判断的相关指标13。3 ARDS治疗中的多糖包被保护策略 多糖包被与 ARDS 的发生发展关系密切，在ARDS早期保护多糖包被可以避免后期发生多脏器损害。积极的液体管理、抗炎治疗、补充血浆蛋白、使用各种酶抑制剂、控制血糖、直接补充人工合成多糖包被和多糖成分、外源性超氧化物歧化酶过氧化氢酶、抗氧化剂的应用等均可以直接保护多糖包被成分，或是通过改善多糖包被内环境来保护多糖包被，从而在ARDS的治疗过程中取得了一定效果。3.1积极的液体管理积极的液体管理对于改善ARDS患者的肺水肿具有重要的临床意义23。过量输注液体会影响胶体渗透压，并且造成多糖包被的破坏。液体过负荷和快速给予晶体或胶体液体补液会导致血液和血浆蛋白成分被稀释，使多糖包被屏障变薄且稀疏，在外力作用下更易脱落24。3.2抗炎治疗糖皮质激素（如氢化可的松、甲泼尼龙等）具有较好的抗炎作用25，可抑制低灌注后HA、Syndecan-1、硫酸乙酰肝素水平降低，使炎症因子释放减少，从而减轻炎症反应对多糖包被的破坏。动物实验表明，糖皮质激素可以减少由TNF-引起的组织水肿形成和多糖包被脱落26。3.3补充血浆蛋白研究证明，低蛋白血症会引起ARDS患者病情加重、病死率升高23。输注白蛋白可提高胶体渗透压，增强多糖包被的机械稳定性，减少白细胞黏附，减轻ARDS患者缺血再灌注损伤引起的多糖包被降解，从而对多糖包被发挥保护作用27。3.4使用各种酶抑制剂肝素类药物和抗凝剂：除了抗凝作用外，此类药物可通过拮抗蛋白毒性、抑制肝素酶、抑制基质金属蛋白酶9（MMP-9）等途径，来抑制炎症因子的产生和释放，从而保护多糖包被、降低血管通透性28。TNF-抑制剂（如依那西87山东医药2023 年第 63 卷第 23 期普）：该类药物可作用于TNF-转化酶，从而发挥抑制效果，减轻炎症反应，从而减轻LPS介导的多糖包被组分脱落。蛋白酶抑制剂（如多西环素、抗凝血酶）：该类药物可减轻炎症反应和缺血再灌注损伤引发的多糖包被降解。3.5控制血糖血糖会刺激多糖包被的脱落，糖尿病患者血浆HA和透明质酸酶水平明显升高，而控制血糖后活性氧明显减少，多糖包被的氧化损伤也明显减轻29。3.6直接补充人工合成的多糖包被和多糖成分已有工艺研发纳米级糖材料，即通过“精确多糖包被编辑”来合成糖材料，用以补充多糖包被的成分和功能。研究表明，人工合成的硫酸乙酰肝素可恢复被破坏的多糖包被，而外源性透明质酸（HMW-HA）具有恢复受损多糖包被功能和增强内皮多糖（EG）屏障完整性的作用30。3.7外源性超氧化物歧化酶过氧化氢酶此类药物可以快速抑制超氧自由基，杀死细菌，减轻内皮细胞表面损伤31。3.8抗氧化剂HA 降解产物可以诱导活性氧产生，VANDENBERG 等32发现输注抗氧化剂 N-乙酰半胱氨酸和丙半胱氨酸能够抑制高血糖诱导的多糖包被脱落。综上所述，多糖包被脱落会破坏细胞间的紧密连接，增加肺泡毛细血管通透性，从而引发肺水肿，加重患者病情，导致病死率升高；多糖包被可能成为诊断ARDS和判定病情严重程度的生物标志物，保护多糖包被可能成为临床治疗ARDS的新方向。多糖包被可作为ARDS诊断、病情判断以及预后评价的生物学指标，同时为ARDS的治疗提供了新思路。参考文献：1BELLANI G，LAFFEY J G，PHAM T，et al.Epidemiology，patterns of care，and mortality for patients with acute respiratory distress syndrome in intensive care units in 50 countries J.JAMA，2016，315（8）：788-800.2JOHNSON E R，MATTHAY M A.Acute lung injury：epidemiology，pathogenesis，and treatment J.J Aerosol Med Pulm Drug Deliv，2010，23（4）：243-252.3刘委宏，刘阳，张飞虎，等.多糖包被脓毒症诊断和治疗的新靶点 J.中华急诊医学杂志，2021，30（11）：1398-1402.4OCHS M，HEGERMANN J，LOPEZ-RODRIGUEZ E，et al.On top of the alveolar epithelium：surfactant and the glycocalyx J.Int J Mol Sci，2020，21（9）：3075.5HAWGOOD S，POULAIN F R.The pulmonary collectins and surfactant metabolism J.Annu Rev Physiol，2001，63：495-519.6BECKER B F，CHAPPELL D，BRUEGGER D，et al.Therapeutic strategies targeting the endothelial glycocalyx：acute deficits，but great potential J.Cardiovasc Res，2010，87（2）：300-310.7VANDERZEE P，RIETDIJK W，SOMHORST P，et al.A systematic review of biomarkers multivariately associated with acute respiratory distress syndrome development and mortality J.Crit Care，2020，24（1）：243.8HAEGER S M，LIU X，HAN X，et al.Epithelial heparan sulfate contributes to alveolar barrier function and is shed during lung injury J.Am J Respir Cell Mol Biol，2018，59（3）：363-374.9OKADA H，YOSHIDA S，HARA A，et al.Vascular endothelial injury exacerbates coronavirus disease 2019：The role of endothelial glycocalyx 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ischemiaJ.Circulation，2007，116（17）：1896-1906.16PLATTS S H，LINDEN J，DULING B R.Rapid modification of the glycocalyx caused by ischemia-reperfusion is inhibited by adenosine A2A receptor activationJ.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2003，284（6）：2360-2367.17RUBIO-GAYOSSO I，PLATTS S H，DULING B R.Reactive oxygen species mediate modification of glycocalyx during ischemia-reperfusion injuryJ.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2006，290（6）：2247-2256.18陈城，崔静，纪小奇，等.维生素C联合乌司他丁对脓毒症伴ARDS患者血管内皮功能的保护作用研究 J.临床和实验医学杂志，2023，22（6）：579-583.19黄云龙，万林骏，廖庚进，等.多糖包被损害评估重症胰腺炎呼吸窘迫综合征发病风险 J.昆明医科大学学报，2020，41（6）：100-104.20SCHMIDT E P，LI G，LI L，et al.The circulating glycosaminoglycan signature of respiratory failure in critically ill adults J.J Biol Chem，2014，289（12）：8194-8202.21李君.肺泡上皮细胞多糖包被及紧密连接在ARDS中变化及机制 D.济南：山东大学，2021.88山东医药2023 年第 63 卷第 23 期青年肺癌的诊断、分子遗传学特点及治疗研究进展李梦琦，杨丽重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，重庆400016摘要：肺癌是全球范围内引起癌症相关死亡中最为常见的原因之一。近年来青年肺癌的发病率逐渐上升，不同于中老年患者，青年肺癌患者有其特有的疾病特点，但目前关于这一特殊群体的研究报道较少且存在差异。青年肺癌女性高发，病理类型以腺癌为主，大多数无吸烟史及肿瘤家族史，病理分期存在差异。相较于X线检查，低剂量CT（LDCT）有助于提高肺癌的检出率。在肺癌筛查过程中，临床医生不能因患者无吸烟史而忽略该部分人群。基因易感性可能是青年人群罹患肺癌的风险因素之一，青年人群有着较高的间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排率，但研究认为不同年龄青年肺癌患者的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变率存在差异，但就EGFR的具体突变形式来看，青年肺癌患者19号外显子缺失比例较高，而老年患者21号外显子L858点突变比例较高。对于早期青年肺癌患者，手术切除是首选，亚肺叶切除术治疗早期肺癌的有效性和安全性不亚于肺叶切除术，青年肺癌患者对靶向治疗的反应可能较好，关于青年肺癌患者的预后仍存在争议。了解青年人群的疾病特点，提高临床医务工作者对这一群体的重视程度，有助于达到早诊早治、改善患者预后的目的。关键词：临床特征；筛查；基因突变；预后；青年；肺癌doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.23.023 中图分类号：R734.2 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）23-0089-04肺癌是全球病死率居第一位的恶性肿瘤，其发病率、病死率均居我国恶性肿瘤的第一位1-2。肺癌主要发生在中老年人群，随着人们健康意识的提升及体检的普及，以及近年来新型冠状病毒（COVID-19）的流行，肺癌检出率逐年上升，且发病人群越来越趋于年轻化。目前大部分国外肺癌筛查指南建议将肺癌筛查的起始年龄定为5055岁，中国肺癌筛查与早诊早治指南以及肺结节诊治中国专家共识均建议我国肺癌筛查的起始年龄为40岁3-6。因此，目前临床上大多关注于中老年肺癌人群，通常认为年龄低于40岁的青年人群不是肺癌高危人群，也没有纳入常规体检筛查。但对于年龄低于40岁的青年肺癌基金项目：国家自然科学基金青年科学基金资助项目（82203181）；重庆市科学技术局川渝联合实施重点研发项目（CSTB2022TIAD-CUX0001）；重庆医科大学未来医学青年创新团队项目（W0102）。通信作者：杨丽（E-mail：）22胡淑玲，杨毅，邱海波.多糖包被在ARDS中的作用 J.中华医学杂志，2014，94（23）：1832-1834.23中华医学会重症医学分会.急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断与治疗指南（2006）J.中华内科杂志，2007，46（5）：430-435.24陈铭铭，马晓春.脓毒症与内皮细胞损伤：多糖包被的作用值得关注 J.中华内科杂志，2020，59（6）：418-420.25LINDBERG-LARSEN V，OSTROWSKI S R，LINDBERG-LARSEN M，et al.The effect of pre-operative methylprednisolone on early endothelial damage after total knee arthroplasty：a randomised，double-blind，placebo-controlled trialJ.Anaesthesia，2017，72（10）：1217-1224.26CHAPPELL D，JACOB M，HOFMANN-KIEFER K，et al.Hydrocortisone preserves the vascular barrier by protecting the endothelial glycocalyx 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