注射剂的特点.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,注射剂的特点,注射剂的特点,第1页,概述,一、注射剂含义与特点,1,、概念：,将药品制成供注入体内灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液无菌粉末。,注射剂的特点,第2页,2,、特点,优点：,药效快速、作用可靠,适合用于不宜口服药品：,被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强,适合用于不宜口服病人：,不能吞咽、昏迷、严重呕吐,产生局部定位作用,缺点：,使用不方便、注射疼痛,易交叉污染、安全性差,制备过程复杂、质量要求高、成本高,注射剂的特点,第3页,注射剂分类与给药路径,按分散系统分：,溶液型：水针、油性注射剂,混悬型：只供肌注，不得,静脉,、,椎管,乳浊型：静脉营养乳剂,固体粉末型：粉针剂,注射剂的特点,第4页,（二）给药路径,静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，,所用注射剂不得添加抑菌剂。,椎管注射：注射剂渗透压和,pH,应与脊椎液相等，不,含微粒，量不超出,10ml.,肌肉注射：剂量,1,5ml,，刺激性太大药品不宜使用。,皮下注射：水溶液为主，剂量,1,2ml,。,皮内注射：剂量,0.2ml,以下，常见于过敏性试验或疾病诊疗。,其它路径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。,注射剂的特点,第5页,注射剂质量要求,无菌,无热原,澄明度,安全性（毒理）,渗透压,(,等渗）,pH,稳定性,其它（不溶性微粒、装量差异）,注射剂的特点,第6页,注射剂溶剂、附加剂,注射剂溶剂包含：,注射用水、,注射用油、,其它注射用非水溶剂。,注射剂的特点,第7页,（一）注射用水,原水,(,饮用水）,纯化水,注射剂用水,灭菌注射用水,纯化水,用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜制得供药用水，可作为配制普通药品制剂溶剂或试验用水，不得用于注射剂配制。,注射用水,为纯化水经蒸馏所得蒸馏水，作为配制注射剂用溶剂。（国外）,灭菌注射用水,为灭菌后注射用水，主要用于注射用灭菌粉末溶剂或注射液稀释剂。,注射剂的特点,第8页,注射用水质量要求,注射用水质量要求在,中国药典,年版中有严格要求。,普通蒸馏水检验项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合要求。,pH,为,5.07.0,氨含量 不超出,0.00002%.,经过热原检验。,制备后,12h,内使用,(,普通情况下配料使用新制注射用水），,24,小时内能够做清洗容器具用。,注射剂的特点,第9页,（二）注射用油,芝麻油、大豆油、茶油,避光密闭贮存,质检：,无异臭、无酸败、色泽、澄明、,碘值、酸值、皂化值,注射剂的特点,第10页,碘值,:,说明油中不饱和键多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注射用。,皂化值,:,表示油中游离脂肪酸和结合成酯脂肪酸总量多少，可看出油种类和纯度。,酸值,:,说明油中游离脂肪酸多少，酸值高质量差，也能够看出酸败程度。,考虑到油脂氧化过程中，有生成,过氧化物,可能性，故最好对注射用油中过氧化物加以控制。,注射剂的特点,第11页,注射用油精制方法,1.,中和游离脂肪酸,2.,油皂分离,3.,脱色与除臭,4.,灭菌,注射剂的特点,第12页,其它注射用溶剂,(1),乙醇,本品与水、甘油、挥发油等可任意混合。毒性：对小白鼠,LD,50,静脉注射为,1.973g/kg,，皮下注射为,8.285g/kg,。,采取乙醇为注射用溶剂时浓度可高达,50%,，如氢化可松注射液。,可供肌肉或静脉注射，但浓度超出,10%,肌内注射就有疼痛感。,注射剂的特点,第13页,(2),甘油,本品与水或醇可任意混合。因为粘度，刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多药品含有较大溶解性特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。,毒性：对小白鼠,LD,50,皮下注射为,10ml/kg,，肌内注射,6ml/kg,，大白鼠静脉注射,LD,50,为,5,6g/kg,。,常见浓度普通为,1,50%,。,其它注射用溶剂,注射剂的特点,第14页,(3),丙二醇,即,1,2-,丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解各种挥发油。,在注射剂中，本品在普通情况下稳定，但高温下,(250,以上,),可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较广。,可供肌内、静脉等给药。采取丙二醇为溶剂有安定注射液。,毒性：小鼠腹腔注射,LD,50,为,9.7g/kg,，皮下注射,LD,50,为,18.5g/kg,，静脉注射,LD,50,为,5,8g/kg,。,常见浓度为,1%,50%,。,注射剂的特点,第15页,(4),二甲基乙酰胺,(Dimethylacetamide,DMA),本品为澄明中性液体，能与水、乙醇任意混合，如足叶噻吩甙注射液含有二甲基乙酰胺。,毒性：对小白鼠腹腔注射,LD,50,为,3.266g/kg,，但连续使用时，应注意其慢性毒性。,常见浓度,0.01%,。,注射剂的特点,第16页,二、注射剂附加剂,为了提升注射剂,有效性,、,安全性,与,稳定性,，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为,“,附加剂,”,。,附加剂在注射液中主要作用：,（,1,）增加药品理化稳定性,（,2,）增加主药溶解度,（,3,）抑制微生物生长,（,4,）减轻疼痛或对组织刺激性。,注射剂的特点,第17页,（一）渗透压调整剂,等渗溶液,（,isoosmotic solution,）,：与血浆渗透压相等溶液，属于物理化学概念,等张溶液,（,isototlic solution,）,：与血浆渗透压、红细胞膜张力相等溶液，属生物学概念,物理化学概念,=,血浆渗透压,可能会溶血,生物学概念,=,红细胞膜张力,不会溶血,注射剂的特点,第18页,低渗,注射液,-,红细胞胀破,-,溶血,高渗,-,萎缩,-,迟缓注射,脊髓腔内注射,-,必须等渗,注射剂的特点,第19页,pH,值调整剂,正常人体血液,pH,值为：,7.35-7.45,大剂量静脉注射,pH,值应靠近正常人体血液,pH,值,肌肉及皮下和小剂量静脉注射,pH,值为：,4.0,9.0,锥管注射,pH,值应靠近,7.4,常见,pH,值调整剂：,10,氢氧化钠、,10%,盐酸、枸橼酸，枸橼酸钠，乳酸，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，碳酸氢钠，碳酸钠等,注射剂的特点,第20页,增溶剂、湿润剂或乳化剂,增溶剂、湿润剂或乳化剂：,附加剂浓度范围,(%),聚氧乙烯蓖麻油,1,65,聚山梨酯,20 0.01,聚山梨酯,40 0.05,聚山梨酯,80(,吐温,80)0.04,4.0,聚维酮,0.21.0,聚乙二醇,-40,蓖麻油,7.0,11.5,卵磷脂,0.5,2.0,脱氧胆酸钠,0.21,普郎尼克,F-68 0.2,注射剂的特点,第21页,抗氧剂、金属螯合剂与惰性气体,螯合剂：,用量,EDTA2Na 0.01,0.05,抗氧剂：,用量,亚硫酸钠,0.1,0.2,亚硫酸氢钠,0.1,0.2,焦亚硫酸钠,0.1,0.2,硫代硫酸钠,0.1,注射剂的特点,第22页,抑菌剂,抑菌剂：,用量,%,苯甲醇,1,2,对羟基苯甲酸丁酯、甲酯,0.01,0.015,苯酚,0.25,0.5,三氯叔丁醇,0.25,0.5,硫柳汞,0.001,0.01,注射剂的特点,第23页,其它附加剂,1.,局部止痛剂,2.,助悬剂,3.,延效剂,注射剂的特点,第24页,注射剂制备,一、注射剂车间生产工艺与管理,药品管理法及相关法律,GMP,，药品质量生产管理规范,科学化、规范化、符合生产需要,注射剂的特点,第25页,（一）液体安瓿剂生产工艺流程,注射剂的特点,第26页,注射剂生产车间划分：,普通生产区,：无洁净度要求,控制区,：洁净度为,10,万级或大于,10,万级,洁净区,：洁净度为,100,级,100,级或,1,万级,控制区要求温度,18,28,，相对湿度,50%,65%,。,洁净区要求温度,18,24,，相对湿度,45%,65%,。亮度不应低于,300Lx,，噪声不得超出,80,分贝。,注射剂的特点,第27页,注射剂生产环境要求,（,1,）温度和湿度：,18,244565%RH,（分装）,（,2,）压力差：正压但激素类保持负压,（,3,）照度：,300lx,（,4,）新鲜空气量：分装间换气次数,20,次,/,小时,注射剂的特点,第28页,（三）注射剂生产管理,洁净度等级,尘粒最大允许数,/m3,微生物最大允许数,0.5m,5m,浮游菌,/m3,沉降菌,/,皿,100,3,500,0,5,1,10 000,350,000,2,000,100,3,100000,3,500,000,20,000,500,10,300000,10,500,000,60,000,15,1.,洁净室管理,注射剂的特点,第29页,注射剂的特点,第30页,二、注射剂容器、处理方法,1.,容器种类、式样,玻璃、塑料、,有颈安瓿、粉末安瓿，容积通常为,1,、,2,、,5,、,10,、,20ml,等,无色、棕色,易折安瓿,注射剂的特点,第31页,2.,安瓿质量要求与注射剂稳定性,高温灭菌、长久贮存,碱性药品（磺胺嘧啶）,-,侵蚀玻璃,-,小白点、脱片、混浊,耐热性差,-,爆裂,清洁度差,-,澄明度不合格,注射剂的特点,第32页,安瓿质量要求,（,1,）无色、透明,（,2,）膨胀系数低,（,3,）物理强度高,（,4,）化学稳定性高,（,5,）熔点低,（,6,）无气泡、麻点、,注射剂的特点,第33页,3.,安瓿检验,物理检验,：主要检验安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，详细要求及检验方法，可参考中华人民共和国国家标准,(,安瓿,),。,化学检验,：玻璃容器耐酸性、耐碱性检验和中性检验，可按相关要求方法进行。,装药试验,：必要时尤其当安瓿材料变更时，理化性能检验虽合格，尚需作装药试验，证实无影响方能应用。,注射剂的特点,第34页,安瓿处理方法,灌水、蒸煮、洗涤、干燥、灭菌,洗涤方法：,（,1,）甩水洗涤法：三次，,5ml,（,2,）加压喷射气水洗涤法,（质量高）,气,-,水,-,气,-,水,-,气（,4-8,次），大安瓿 最终一遍：滤过注射用水,注射剂的特点,第35页,（二）安瓿洗涤,洗涤方法：,（,3,）超声洗涤,（,4,）洁净空气吹洗法,（,5,）密封安瓿,注射剂的特点,第36页,2.,安瓿干燥、灭菌,干燥：,120-140 C,灭菌：,180 C,干热灭菌,90,分钟（无菌操作、低温灭菌安瓿）远红外隧道式干热灭菌：,250-350C24,小时内使用,3.,当前用清洗灭菌设备,注射剂的特点,第37页,三、注射剂配制,（一）原料质量要求、投料计算,符合药典：,注射,原料标准,小样试制,投料：两人查对,结晶水，含量下降，,注射剂的特点,第38页,（二）配制用具选择、处理,大量生产用,夹层配液锅,，同时应装配轻便式搅拌器，夹层锅能够通蒸汽加热也可通冷水冷却。,可用不锈钢配液缸，搪瓷桶等容器。,调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。,临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。每次配液后，一定要马上刷洗洁净，玻璃容器可加入少许硫酸清洁液或,75%,乙醇放置，以免长菌，用时再依法洗净。,注射剂的特点,第39页,（三）配制方法,稀配法,：将原料加入所需溶剂中,一次配成所需浓度，原料质量好可用此法。,浓配法,：全部原料药品加入个别溶剂中配成浓溶液，加热过滤，必要时也可冷藏后再滤过，然后稀释至所需浓度，溶解度小杂质在浓配时能够滤过除去。,配制所用注射用水其贮存时间不得超出,12,小时。,注射剂的特点,第40页,四、注射剂滤过,（一）滤器种类、选择,垂熔玻璃滤器、沙滤棒、微孔滤膜器、板框压滤器、,注射剂的特点,第41页,垂熔玻璃滤器：,吸附性低，不影响药液,pH,，易清洗，但价格高，易破。,3,号滤器用于常压、,4,号用于减压或加压，,6,号用于无菌滤过。,沙滤棒：,价廉易得，但易脱砂，对药液吸附性强，难清洗，适合用于大生产中初滤。注射剂生产中常见中号（,500300ml/min,）,板框式压滤机：,面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压缩各种物料过滤，尤其适合用于含少许微粒待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，轻易滴漏。,注射剂的特点,第42页,微孔滤膜,流速测定：常在一定压力下，以一定面积滤膜滤过一定体积水求得。,另外对于用于除菌滤过滤膜，还应测定其截留细菌能力。,注射剂的特点,第43页,微孔滤膜,微孔滤膜物理化学性质：,纤维素混合酯滤膜,(,商品名叫,MF-Millipore),在干热,125,以下在空气中是稳定，在,125,以上就逐步分解，故在,121,热压灭菌，滤膜不受影响。,聚四氟乙烯膜在,260,高温，也不受影响。,纤维素酯滤膜适合用于药品水溶液、稀酸和稀碱、脂肪族和芳香族碳氢化合物或非极性液体。它不适合用于酮类、酯类、乙醚,-,乙醇混合溶液，也不适合用于强酸和强碱。,聚四氟乙烯滤膜，强酸强碱及各种有机溶剂对它均无影响。,注射剂的特点,第44页,（二）注射液滤过,1,、滤过装置,（,1,）高位静压滤过：质量好、慢,（,2,）减压滤过,（,3,）加压滤过,注射剂的特点,第45页,（二）注射液滤过,（,2,）减压滤过,设备简单,压力不稳，滤层松动，影响质量,3,）加压滤过,设备复杂,压力稳，质量好，产量高,正压,-,无菌滤过,注射剂的特点,第46页,五、注射液灌封,1,、灌注药液,剂量准确、药液不粘瓶,增加装量：药典,2ml-2.15ml,试灌,2,、封口,100,级，灌马上封,-,降低污染,直立旋转拉丝式封口,不漏气、颈端圆整光滑、,无焦头、尖头、鼓泡,注射剂的特点,第47页,3,通气问题,N,2,CO,2,：不适合碱性药品，易爆,通气,-,灌药,-,通气,4,、注射液生产联动化,洁净度高，降低污染,注射剂的特点,第48页,六、注射液灭菌、检漏,（一）注射剂灭菌,主要为：,湿热灭菌法,灭菌效果,-,药品稳定性,F0 8,批号、色泽、品种不一样，,不能一起灭菌,配制,-,灭菌,12h,注射剂的特点,第49页,注射液灭菌、检漏,（二）检漏,污染、泄漏,抽真空,-,颜料溶液,注射剂的特点,第50页,注射液质量检验,（一）澄明度,白点、纤维、玻璃屑,（二）热原,1,、家兔法：与人一致,对热原反应,2,、鲎试验法：,变形细胞溶解物,+,内毒素,-,凝聚反应,操作简单、灵敏度高,（,10,倍）,特殊药品,（放射性、肿瘤抑制剂）,注射剂的特点,第51页,注射液质量检验,（三）无菌检验,（四）降压物质检验,:,以猫为试验动物。,（五）其它检验,注射剂的特点,第52页,