高血压肾病的研究进展.pdf

心血管康复医学杂志2 0 2 3 年8 月第3 2 卷第4期ChinJCardiovascRehabilMed，A u g u st2 0 2 3，V o l.3 2 No.4383高血压肾病的研究进展李永光，裴德根，刘睿涵，谢宇楠，林青扬，陈文佳摘要：高血压肾病发病机制复杂，包括血管、肾小球、肾小管间质损伤等，并受遗传、环境等因素影响，因此探究其发病机制对于高血压肾病的诊断、预防及治疗意义重大。在治疗方面，高血压肾病出现了新兴的诊疗方法，并达到了一定的效果。但在降压靶目标的确定上仍存在争议。因此，现就高血压肾病的定义、损伤机制及治疗研究进展做一综述。关键词：高血压；肾病；治疗文章编号：10 0 8-0 0 7 4（2 0 2 3）0 4-38 3-0 5Doi:10.3969/j.issn.1008-0074.2023.04.14Research progress of hypertensive nephropathy/LI Yong-guang,PEI De-gen,LIU Rui-han,XIE Yu-nan,LINQing-yang,CHEN Wen-jia/Department of Cardiology,First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin,Heilongjiang,150001,ChinaCorresponding author:CHEN Wen-jia,E-mail:Abstract:Hypertensive nephropathy(HTN)possesses complex pathogenesis,including vascular,glomerular and tu-bulointerstitial injury etc,which is affected by genetic,environmental and other factors.Therefore,it is of greatsignificance to explore its pathogenesis for the diagnosis,prevention and treatment of HTN.In terms of treatment,a new method of diagnosis and treatment of HTN has emerged,and achieved certain results.However,there is stillcontroversy on the determination of pressure lowering target.Therefore,the present article reviews research pro-gress of the definition,injury mechanism and treatment of HTN.Key words:Hypertension;Nephrosis;TherapySupported by fund project:National Natural Science Foundation(81800419);2018中国高血压指南显示，我国成年人群中约有27.9%患有高血压1，而高血压引起的心、脑、肾、眼等靶器官损害是导致高血压高致残、致死率的主要原因，其中肾脏是高血压最常累及的靶器官之一，且确诊时通常已是中晚期，治疗难度高，预后较差2 。鉴于目前人口老龄化和生存率的提高，高血压占成年人口的40%左右，预计高血压肾病及进展为终末期肾病的发生率在未来几十年将进一步增加。因此，积极探究高血压肾病的发生发展机制，尽早干预治疗迫在眉睫。1高血压与肾脏损害近年来，越来越多的循证医学证据证实高血压是导致肾脏疾病的独立危险因素之一。在2 0 19 年进行的一项纳人14854名参与者的前瞻性研究中，将参与者分为高血压和正常人群，随访30 年，发现与血压正常人群相比，基线高血压人群的年肾小球滤过率下降更严重3。同样的，2 0 2 0 年韩国的一项纳人了10 50 万名受试者的大规模临床研究4 观察血压升高对肾功能的影响，研究发现收缩压在110 140mmHg，每升高10 mmHg会使慢性肾脏病（CKD）的发生风险增加35%，并且较高收缩压患者更有可能出现蛋白中图分类号：R544.1尿。由此可见血压升高与肾脏损害有着密不可分的关系。目前对高血压肾病的诊断仍存在困难，至今尚未有权威指南对高血压肾病的诊断有统一标准，而常将其作为一种推定诊断，即原发性高血压发生510 年后出现的肾损害称为高血压肾病，而与其他类型肾脏疾病相鉴别的主要依据是病理活检。2高血压肾病的病理生理机制高血压肾病的发病机制复杂，从19 18 年对肾硬化症的开创性描述开始，迄今已经发表了大量关于高血压肾病的研究。目前认为长期血压升高对肾脏血管、肾小球和肾小管间质均产生影响，可以引起小叶间和传人小动脉玻璃样变和硬化以及肾小球和肾小管间质的斑片状纤维化5。近年随着组织学和分子生物技术的广泛开展，高血压对肾小管间质纤维化以及基因易感性的研究有了新的进展。基金项目：国家自然科学基金（8 18 0 0 419）作者单位：哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科，黑龙江哈尔滨150 0 0 1通讯作者：陈文佳，E-mail：c h e n w e n j i a 0 7 2 5 16 3.c o m文献标识码：A3842.1小血管损伤与高血压肾病持续的血压升高可以引起肾脏入球小动脉结构发生变化。随着高血压的进展，肾脏入球小动脉中平滑肌细胞可以逐渐转换至成纤维细胞，并且进一步迁移至内膜层，分泌胶原诱导内膜增厚。同时高血压还导致肾脏入球小动脉中膜变薄，在平滑肌细胞萎缩或缺失的部位，诱导透明物质蓄积。这种过程被称为肾脏入球小动脉的透明变性。2016年日本学者RyoZamamil6进行临床试验发现高血压合并肾小动脉透明质化与蛋白尿增加显著相关，肾小动脉透明物质堆积显著增加了高血压相关肾损害的发生。此外，Stanchev等7 也发现在高血压大鼠的肾脏中III 型胶原蛋白和V型胶原蛋白均处于高表达水平，脂质沉积更加严重，进而导致肾脏动脉硬化，引起肾小球内血流动力学改变以及脉搏波传导速度增加，损伤肾脏微血管，这一过程也支持了脉搏波传导速度是CKD的独立危险因素这一结论S。不仅如此，大量研究9 证实高血压患者交感神经活性显著亢进，血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System，RA S）过度激活也参与了肾脏血管的损伤。Liu等10 1研究发现高血压大鼠中血管紧张素II（A n g i o t e n s i n I I，A n g I I）激活可以通过miRNA介导的哺乳动物雷帕霉靶蛋白（mTOR）信号通路促进糖酵解和自噬激活，导致大鼠肾动脉内皮细胞损伤。由此可见，高血压对于肾脏血管的影响众多机制参与其中，仍有待于深人研究。2.2肾小球损伤与高血压肾病高血压与肾小球损伤之间的联系已被证实。临床研究111发现足细胞损伤与平均动脉压呈正相关，并且高平均动脉压对肾小球具有损伤优先靶向性。另外有学者12 发现高血压患者传人小动脉变窄会导致肾小球的部分缺血并逐渐减少滤过，剩余肾单位代偿性超滤和肥大，同时引起毛细血管被透明质物阻塞，导致肾小球周围细胞外基质积聚和局灶性节段性肾小球硬化。除此之外，高血压肾小球损伤还包括肾小球部分或全部塌陷，鲍曼间隙内细胞外物质堆积；肾小球扩张；肾小球包膜粘连，节段性瘢痕13，并且大量研究证实任何涉及肾脏血管的损伤最终都会转化为肾小球损害。2.3肾小管间质损伤与高血压肾病长期的血压升高可以导致肾脏免疫激活，引起肾小管间质纤维化。Jiong等14 发现高血压患者肾间质AnglI、补体C3表达升高和间质巨噬细胞浸润显著增加。AngII可以进一步使M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞转化，引起肾小管间质中炎症因子表达增加，最终导致肾脏纤维化15。另外Liu等16 通过小鼠AngII基因敲除发现AngII还能通过促进肾脏中Smurf2（Sm a d 特异性E3泛素蛋白连接酶2），Smad7以及TGF-（转化生长因子）/Sm a d 3活化，激活其下游的NF-kB（活化的B细胞的核因子k-轻链增强子）以及RhoA/ROCK通路，引起肾小管间质炎症因子浸润以及纤维化的发生。近年来，有研究者17 提出了新的高血压肾脏损伤机制：上皮向间充质转化（Epithelial tomesenchymal transforma-心血管康复医学杂志2 0 2 3 年8 月第3 2 卷第4期ChinJCardiovascRehabilMed，A u g u st2 0 2 3，V o l.3 2 No.4tion，EM T)。EM T 是指上皮细胞失去极性并通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程，主要表现为四种特征即：肾小管上皮细胞黏附丧失，平滑肌肌动蛋白从头合成，肾小管基底膜破裂，以及细胞迁移和侵袭。研究者18 已经证明补体C3在自发性高血压大鼠的肾间充质组织中高表达，并诱导EMT。另外，Hu等19 发现大鼠近端肾小管上皮细胞系在Ang培养下可以通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路诱导EMT。在高血压小鼠模型实验2 0 中，高血压可通过降低肾组织E-cad基因的表达，增加-平滑肌肌动蛋白、N-钙粘素和I型胶原表达导致EMT。由此可见，EMT是肾脏间质纤维化的重要途径，在高血压肾病中起着关键作用。2.4遗传易感性与高血压肾病高血压患者肾损害的发生与严重程度存在个体差异。Fan等2 1 通过大鼠研究发现，Add3基因能够通过编码-内收蛋白，进而减轻蛋白尿、肾小球损伤、肾纤维化程度，改善盐皮质激素和衰老引起的血压增高。同时，Liu等2 2 发现高血压或高血压性肾硬化患者的人肾脏活检标本中miR-214-3p水平上调，并且对miR-214-3p的特异性抑制可显著减轻盐敏感大鼠的盐诱导性高血压和尿蛋白。除此之外，miRNA-433、m iRNA-2 1、m iRNA-10 3a-3p 等也被证实具有促进高血压肾脏纤维化的作用。Morris等2 3 进一步通过对来自不同种族的312 46 8 例个体的研究，发现了93个与肾小球滤过率相关的基因，并且描述了与其相关联的12 7 个不同的信号，极大地丰富了CKD与遗传易感性之间的内涵。近年来，随着全基因组关联研究的不断开展，表观遗传现象在高血压肾病中的作用越来越被重视，为高血压肾病机制的研究开拓了更宽阔的领域。3高血压肾病的诊疗高血压是导致CKD最常见原因之一，目前众多指南认为高血压肾病的主要治疗原则为严格控制血压达标，无禁忌证下首选血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）药物降低蛋白尿延缓肾病进展。3.1高血压肾病降压靶值与单纯原发性高血压患者相比，高血压合并CKD患者的血压控制更为严格。2 0 12 年改善全球肾脏病预后组织（K D I G O）慢性肾脏病指南2 4I建议蛋白尿患者血压控制目标为 130/8 0 mmHg。而2 0 16 年中国肾性高血压管理指南、2018年中国高血压防治指南建议与其相近，当尿白蛋白30mg/d时，血压控制目标应 140/9 0 mmHg，尿白蛋白在3030 0 m g/d 或更高时，血压应 130/8 0 mmHg。2 0 18 年加拿大高血压指南和2 0 17 年美国心脏病学会（ACC）美国心脏协会（AHA）指南则建议将高血压合并CKD患者降压目标分别定为140/9 0 mmHg和130/8 0 mmHg。而2 0 19 年日本高血压指南相较于2 0 14年版本，将目标值从140/90mmHg降至130/8 0 mmHg，这一调整主要是依据收缩压干预试验（SPRINT）研究和常规与强化收缩压控制的随机研心血管康复医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第4期ChinJCardiovascRehabilMed，A u g u s t2 0 2 3，V o l.32 No.4究（CardioSis），这两项研究分别将降压目标值设定为120mmHg和130 mmHg，结果显示严格的血压控制能显著降低高血压患者的复合终点事件发生率，全因死亡率、心血管死亡率。不仅如此，娄经风等2 5 进行的一项纳入8 12 2 例高血压合并CKD患者的荟萃分析显示，强化降压同样能够显著降低心血管病死亡率、全因死亡率及综合心血管事件发生率。因此，2 0 2 0 年新发布的KDIGO肾小球疾病临床实践指南实行了更严格的降压标准，与2 0 12 版相比摒弃了糖尿病及蛋白尿的限制，推荐成人收缩压控制目标值为120mmHg。但是没有确凿证据表明积极降低血压可以减缓非蛋白尿性慢性肾脏病的进展，如肾脏疾病改良疾病研究（M D RD）和非裔美国人肾脏疾病和高血压研究（AASK）显示，强化降低血压并没有减缓CKD的进展，尽管有学者2 6 认为，在有显著蛋白尿的患者亚群中，强化降压可能有利于减缓CKD的进展。由于SPRINT研究招募的人群疾病特点具有地区性，MDRD研究参与者主要是白人，AASK研究仅限于黑人，且MDRD和AASK研究都没有将收缩压定在12 0 mmHg以下。所以上述研究结果是否可以被普遍认可，是否适用于中国国情仍有待确定。目前为止，国内外没有大型随机试验表明强化降压对无显著蛋白尿的患者肾脏疾病的进展有好处，但也没有提供实质性损害的证据。所以CKD患者目标血压值仍存在争议，需要更多的临床研究进一步探讨。3.2降压药物ACEI/ARB、钙通道阻滞剂、受体阻滞剂、利尿剂都可以作为高血压合并CKD患者常用的降压药物。其中大部分指南建议针对高血压合并蛋白尿CKD患者首选ACEI/ARB治疗。研究2 7 表明，这类药物能够改善肾小球血流动力学，恢复肾小球屏障功能，有效减少蛋白尿和延缓CKD的进展。Zheng等2 8 进行的一项多中心纵向队列研究，纳入了2 6 39 例CKD15期和高血压患者，分为ACEI治疗组，ARB治疗组及未经两种药物治疗的对照组，随访一年后发现ACEI单药治疗组或ARB单药治疗组相比于对照组，患者的CKD进展显著降低，但ACEI组和ARB组间无统计学意义。不仅如此，Ye等2 9 发表的一篇涉及10 9 8 例患者的荟萃分析显示，在血压正常的CKD患者中，ACEI,ARB或其组合的所有治疗策略在降低蛋白尿方面的疗效均显著高于安慰剂，这一结果提示ACEI/ARB药物对高血压肾损伤的保护作用在一定程度上可能不依赖于血压的降低。近年来，新的药物沙库巴曲缬沙坦得到了更加广泛的关注。它是一种新型的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，可抑制脑啡肽酶和血管紧张素受体。其不仅能够有效控制血压，对于高血压肾脏靶器官损害也有显著的改善。一项双盲PRARDIGM-HF（前瞻性比较沙库巴曲缬沙坦和ACEI，以确定对全球死亡率和心力衰竭发病率的影响）试验30 在II、I I I 或IV级心力衰竭和射血分数 40%的患者中表明，在降低心力衰竭死亡和住院风险方面，沙库巴曲缬沙坦优于ACEI。Po lin a 等31 在盐敏感大鼠中发现，接受脑啡肽酶抑385制剂/沙坦和缬沙坦治疗的组中，肾髓质纤维化减轻，但单独使用脑啡肽酶抑制剂时不显著。最重要的是，蛋白尿仅在接受脑啡肽酶抑制剂/缬沙坦的大鼠中得到缓和。因此，沙库巴曲缬沙坦未来可能成为重要的高血压及其靶器官损害的药物治疗选择。3.3肾去交感神经治疗（Renal Denervation，RD N)RDN通过损伤沿血管外膜走行的支配肾交感神经纤维，阻滞传出和传入纤维达到控制血压的作用。与其相关临床研究主要有难治性高血压去肾神经支配研究（SYMPLICITYHTN）-1、SYM PLI C I T Y H T N-2 和 SYMPLICITY HTN-3。前两者均证明了RDN对高血压患者的有益影响，但研究方法及结果一直存在争议，因此在此基础上进一步开展了SYMPLICITYHTN3研究32 ，其纳入了535例患者，并引人了假手术对照组，结果表明RDN与假手术组相比降压效果没有显著的获益。而Gong等33 在高脂饮食诱发的高血压犬模型中，发现RDN降低了高血压犬血压水平，延缓了蛋白尿的进展，并抑制了肾脏重塑。同时，2 0 2 0 年发表了一项关于RDN的长期随访研究34，通过重复测定血浆肌酐来评估肾功能，发现血浆肌酐水平显示肾功能呈现恶化趋势。Weber的随机双盲实验35 结果显示，RDN降压效果优于对照组，且在服用降压药物后，降压效果更为显著。综合以上研究结果，目前RDN的降压效果以及对肾脏是否有益仍存在争议，可能对于部分特殊高血压是一种有效的非药物治疗方式。3.4压力反射激活疗法（Baroreflex activation therapy，BAT)BAT是通过电刺激颈动脉窦压力感受器，进而抑制心脏、血管和肾脏等的交感活性，提高副交感活性，从而降低血压。目前BAT多用于顽固性高血压的研究与治疗。Lip-phardt等36 研究发现BAT具有持续抑制高血压动物肾交感活性，增强肾脏排泄的功能。2 0 18 年Wallbach等37 纳人32例顽固性高血压患者，发现BAT能够显著降低尿蛋白质组分类器CKD273评分，这一结果提示BAT具有潜在的肾保护作用。不仅如此，有研究38 还发现针对已经行RDN仍无法控制血压达标的患者，BAT能够进一步降低其血压和减少蛋白尿。但目前BAT对肾功有益影响的详细机制尚无阐述，且其精确效果仍需要进一步研究评估。4总结综上所述，高血压与肾脏疾病密切相关，其发病机制复杂，包括肾小球、肾小管及其间质的损伤，以及遗传易感性等。深人探讨高血压肾病的发病机制，对于探索高血压肾病的有效治疗方法至关重要。除了传统药物治疗外，肾脏去神经治疗，压力反射激活等新的治疗方法也在不断研究开展，但高血压肾病合理的降压靶目标、新方法的安全性及有效性仍有待进一步研究。参考文献：i Wang Z,Chen Z,Zhang L,et al.Status of Hypertension in386China:Results From the China Hypertension Survey,2012-2015J.Circulation，2 0 18，137（2 2)：2 344-2 356.2罗勇，张彦鹏，丘创华，等。U-mALB联合全血hsCRP、血清CysC、血清 Hcy 检测在高血压肾病早期诊断中的应用J.检验医学与临床，2 0 2 0，17（2）：17 4-17 7，18 2.3 Yu Z,Rebholz CM,Wong E,et al.Association Between Hy-pertension and Kidney Function Decline:The AtherosclerosisRisk in Communities（A RI C)St u d y J.A m JK id n e y D is,2019，7 4(3)：310-319.4 Chang TI,Lim H,Park CH,et al.Associations of SystolicBlood Pressure With Incident CKD G3-G5:A Cohort Study ofSouth Korean Adults J.Am J Kidney Dis,2020,76（2):224-232.5 Piskorz D.Hypertensive Mediated Organ Damage and Hyper-tension Management.How to Assess Beneficial Effects of Anti-hypertensive Treatments?J.High Blood Press CardiovascPrev,2020,27(1):9-17.6 Zamami R,Kohagura K,Miyagi T,et al.Modification of theimpact of hypertension on proteinuria by renal arteriolar hyali-nosis in nonnephrotic chronic kidney disease J.J Hypertens,2016，34(11)：2 2 7 4-2 2 7 9.7 Stanchev S,Stamenov N,Kirkov V,et al.Differential collagenexpression in kidney and heart during hypertension JJ.BratislLek Listy，2 0 2 0，12 1(1):7 3-7 8.8J Townsend RR,Anderson AH,Chirinos JA,et al.Associationof Pulse Wave Velocity With Chronic Kidney Disease Progres-sion and Mortality:Findings From the CRIC Study(ChronicRenal Insufficiency Cohort)J.Hypertension,2018,71(6);1101-1107.9J Sata Y,Head GA,Denton K,et al.Role of the SympatheticNervous System and Its Modulation in Renal Hypertension J.Front Med(Lausanne),2018,5:82.1oJ Liu Y,Jiang Y,Li W,et al.MicroRNA and mRNA analysisof angiotensin II-induced renal artery endothelial cell dysfunc-tionJJ.ExpTherMed,2020,19（6):37 2 3-37 37.11 Naik AS,Le D,Aqeel J,et al.Podocyte stress and detach-ment measured in urine are related to mean arterial pressure inhealthy humans JJ.Kidney Int,2020,98(3):699-707.12 Hill GS,Heudes D,Jacquot C,et al.Morphometric evidencefor impairment of renal autoregulation in advanced essential hy-pertension JJ.Kidney Int,2006,69(5):823-831.13 Hill GS.Hypertensive nephrosclerosis J.Curr Opin NephrolHypertens,2008,17(3):266-270.14 Cui J,Wan J,You D,et al.Interstitial complement C3 activa-tion and macrophage infiltration in patients with hypertensivenephropathy?JJ.Clin Nephrol,2017,88(12):328-337.15 Harwani SC.Macrophages under pressure:the role of macro-phage polarization in hypertension J.Transl Res,2018,191:45-63.16 Liu Z,Huang XR,Chen HY,et al.Deletion of Angiotensin-Converting Enzyme-2 Promotes Hypertensive Nephropathy byTargeting Smad7 for Ubiquitin Degradation JJ.Hypertension,心血管康复医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第4期ChinJCardiovascRehabilMed，A u g u s t2 0 2 3，V o l.32 No.417 Yang J,Liu Y.Dissection of key events in tubular epithelial tomyofibroblast transition and its implications in renal interstitialfibrosisJ.AmJPathol,2001，159（4)：146 5-147 5.18 Chen L,Fukuda N,Matsumoto T,et al.Role of complement3 in the pathogenesis of hypertension J.Hypertens Res,2020，43(4)：2 55-2 6 2.19 Hu H,Hu S,Xu S,et al.miR-29b regulates Ang II-in-duced EMT of rat renal tubular epithelial cells via targetingPI3K/AKT signaling pathwayJJ.IntJMol Med,2018,42(1):453-460.20J Ferraz LR,Moreira BC,de Queiroz GSR,et al.Tissue-spe-cific transcriptional regulation of epithelial/endothelial and mes-enchymal markers during renovascular hypertension J.MolMed Rep,2019,20(5):4467-4476.21 Fan F,Geurts AM,Pabbidi MR,et al.A Mutation in-Ad-ducin Impairs Autoregulation of Renal Blood Flow and Promotesthe Development of Kidney Disease J.J Am Soc Nephrol,2020,31(4):687-700.22 Liu Y,Usa K,Wang F,et al.MicroRNA-214-3p in theKidney Contributes to the Development of Hypertension J.JAm Soc Nephrol,2018,29(10):2518-2528.23 Morris AP,Le TH,Wu H,et al.Trans-ethnic kidney func-tion association study reveals putative causal genes and effects onkidney-specific disease aetiologies J.Nat Commun,2019,10(1):29.24J Wheeler DC,Becker GJ.Summary of KDIGO guideline.What do we really know about management of blood pressure inpatients with chronic kidney disease?J.Kidney Int,2013,83(3):377-383.2 5娄经风，周玉庆，鄢光宇，等.强化降压对中老年慢性肾脏病患者心血管及肾脏事件影响的荟萃分析J.中华高血压杂志，2019,27(10)：9 51-9 57.26J Chang AR,Loser M,Malhotra R,et al.Blood Pressure Goalsin Patients with CKD:A Review of Evidence and GuidelinesJJ.Clin J Am Soc Nephrol,2019,14(1):161-169.27 Taal MW,Brenner BM.Renoprotective benefits of RAS inhi-bition:from ACEI to angiotensin II antagonists J.KidneyInt,2000,57（5):18 0 3-18 17.28 Zheng CM,Wang JY,Chen TT,et al.Angiotensin-convertingenzyme inhibitors or angiotensin receptor blocker monotherapy re-tard deterioration of renal function in Taiwanese chronic kidney dis-ease population J.Sci Rep,2019,9(1):2694.29 Ye H,Huo Z,Ye P,et al.Comparative proteinuria manage-ment of different angiotensin-converting enzyme inhibitors orangiotensin receptor blockers for normotensive patients withCKD:a Bayesian network meta-analysis JJ.Peer J,2020,8:e8575.30 McMurray JJ,Packer M,Desai AS,et al.Angiotensin-nepri-lysin inhibition versus enalapril in heart failure J.N Engl JMed,2014,371(11):993-1004.31 Polina I,Domondon M,Fox R,et al.Differential effects of2017,70(4):822-830.心血管康复医学杂志2 0 2 3年8 月第32 卷第4期ChinJCardiovascRehabilMed，A u g u s t2 0 2 3，V o l.32 No.4low-dose sacubitril and/or valsartan on renal disease in salt-sensitive hypertension J.Am J Physiol Renal Physiol,2020,319(1):F63-F75.32 Bhatt DL,Kandzari DE,ONeill WW,et al.A controlled trialof renal denervation for resistant hypertension J.N Engl JMed,2014，37 0（15):139 3-140 1.33 Gong L,Jiang F,Zhang Z,et al.Catheter-Based RenalDenervation Attenuates Kidney Interstitial Fibrosis in a CanineModel of High-Fat Diet-Induced Hypertension JJ.KidneyBlood PressRes,2019，44(4):6 2 8-6 42.34J Naduvathumuriyil T,Held U,Steigmiller K,et al.Clinicalbenefits and safety of renal denervation in severe arterial hyper-tension:A long-term follow-up study J.J Clin Hypertens(Greenwich)，2 0 2 0,2 2（10):18 54-18 6 4.35 Weber MA,Kirtane AJ,Weir MR,et al.The REDUCEHTN:REINFORCE:Randomized,Sham-Controlled Trial of387Bipolar Radiofrequency Renal Denervation for the Treatment ofHypertensionJ.JACC Cardiovasc Interv,2020,13（4):461-470.36Lipphardt M,Koziolek MJ,Lehnig LY,et al.Effect ofbaroreflex activation therapy on renal sodium excretion in pa-tients with resistant hypertension J.Clin Res Cardiol,2019,108(11):1287-1296.37 Wallbach M,Zurbig P,Dihazi H,et al.Kidney protectiveeffects of baroreflex activation therapy in patients with resistanthypertension J.J Clin Hypertens（G r e e n w ic h),2 0 18,2 0(10):1519-1526.38 Wallbach M,Halbach M,Reuter H,et al.Baroreflex activa-tion therapy in patients with prior renal denervation JJ.J Hy-pertens,2016,34(8):1630-1638.(收稿日期：2 0 2 1-0 12 1)GDF一15 在心血管疾病中作用的研究进展张秀华，马丹摘要：目前对心血管疾病（CVD）的研究发现，在病理或应激条件下，心肌细胞中生长分化因子（GDF）一15的表达和分泌增加，对抑制心脏重构及心肌凋亡起有益作用，有望成为CVD的临床治疗新靶点。而且研究表明GDF-15可预测CVD的发生发展，可作为诊断CVD及评估预后的新型生物标志物。本文就GDF-15在CVD中的作用的研究进展作一综述。关键词：心血管疾病；生长分化因子类；预测文章编号：10 0 8-0 0 7 4（2 0 2 3）0 4-38 7-0 5Doi:10.3969/j.issn.1008-0074.2023.04.15Research progress on role of GDF-15 in cardiovascular diseases/ZHANG Xiu-hua,MA Dan/Critical CareUnit,Department of Internal Medicine,First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin,Heilongjiang,150001,ChinaCorresponding author:MA Dan,E-mail:Abstract:Current studies on cardiovascular diseases(CVD)have found that under pathological or stress conditions,expression and secretion of growth differentiation factor(GDF)-15 increases in cardiomyocytes,which plays abeneficial role in inhibiting cardiac remodeling and myocardial