高血压心肌纤维化的研究进展.pdf

MM微创医学2 0 2 3年第18 卷第5期Journal of Minimally Invasive Medicine,2023,18(5)555.微创医学论坛高血压心肌纤维化的研究进展一农欣欣潘兴寿*（1右江民族医学院研究生学院，广西百色市西百色市5330 0 0)熊本大学附属病院、新加坡国际管理学院等机构研修学习。主持和参与各级科研课题17 项，在省级以上刊物发表论文2 9篇。先后荣获广西壮族自治区人民政府科技进步三等奖、广西百色市人民政府科技进步一等奖、中国民族医药协会科技进步三等奖等。主要社会任职：中国民族卫生协会卫生健康技术推广心血管内科专家委员会常务委员、中国健康协会健康科普专业委员会委员、中国心脏联盟心血管疾病预防与康复专业委员会广西联盟副主任委员、广西预防医学会心血管疾病防治专业委员会副主任委员、广西预防医学会老年病防治专业委员会副主任委员、国家放射与治疗临床医学研究中心介入医学创新联盟广西联盟常务理事、广西医师协会心血管内科医师分会常务委员、广西医师协会健康促进医师分会常务委员、广西医师协会高血压专业委员会委员、广西医学会心血管病学分会委员、广西医学会心身与行为医学分会委员、右江民族医学院学报编委、右江医学编委。【关键词】高血压；心肌纤维化；发病机制;研究【中图分类号】R544.1【文献标识码】A【文章编号】16 7 3-6 57 5（2 0 2 3）0 5-0 555-0 5D0I:10.11864/j.issn.1673.2023.05.01高血压是一种全球性慢性疾病，主要表现为体循环血压增高,据2 0 2 3年中国高血压防治指南1 显示，我国成人高血压患病率为2 7.5%左右,虽然近年来我国对高血压患者的知晓、治疗及控制方面已取得一定进展,但总体预防和治疗的效果仍然较差。高血压通常被认为是心脑血管疾病的重要且独立的危险因素。持续高血压对心肌细胞和间质组织产生的不可逆性结构和功能改变，最终可演变为心肌纤维化【基金项目：广西自然科学基金项目（编号：2 0 19JA140159）；2023年右江民族医学院研究生创新计划项目（编号：YZCXJH2023001)*通信作者533000；2 右江民族医学院附属医院，广潘兴寿，主任医师，教授，硕士研究生导师，右江民族医学院附属医院心血管内科二病区主任。长期从事临床工作，积累了丰富的临床经验，尤其擅长心力衰竭、心律失常、冠心病、高血压病等心血管疾病的诊治，熟悉心内科各种仪器操作，熟练掌握冠心病、心瓣膜病、心律失常等疾病的介入手术。基于高血压发生机制及病理生理发展的复杂性和本地区高血压发病率较高的特点，以高血压代谢紊乱与动脉硬化发生机制为研究方向,开展了高血压胰岛素抵抗患者的血栓前状态变化、应激反应、血脂协同关系、与代谢综合征关系、肿瘤坏死因子等高血压代谢紊乱机制的相关研究。曾到中山大学附属第一医院、日本1高血压MF的病理机制1.1肾素-血管紧张素-醛固酮系统肾素-血管紧张素醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)是调节血压及水、电解质平衡的神经内分泌体系，其效应因子包括肾素、血管紧张素（a n g i o t e n s i n ，A n g II）及醛固酮（aldosterone,ALD)（my o c a r d i a l f i b r o s i s，M F）。M F是高血压心脏病的主要病理基础之一,也是导致心功能不全和心血管事件发生的重要原因之一2 。基于此,本文就高血压 MF的发病机制及目前的治疗策略进行探讨,以期对高血压MF的深人研究及临床治疗提供参考。556.等3。RAAS 的激活是高血压MF的主要原因,其中AngI和 ALD 是高血压 MF 中的主要效应因子,对心肌纤维产生重要的生物学作用。研究4 表明Ang II可通过结合Ang的1型受体而促进炎症反应，诱发成纤维细胞增生，激活胶原蛋白生物合成路径和抑制胶原蛋白降解路径，从而促进心肌成纤维细胞大量繁殖，加强I、型胶原蛋白合成而导致MF的发生5。事实上,ALD和Ang在高血压MF的发生发展中起着相似的作用,如促进成纤维细胞增殖、促进炎症反应，而ALD主要通过盐皮质激素受体介导心脏纤维化。除循环内RAAS系统之外，Ang及ALD 还可通过自分泌及旁分泌途径对心脏组织产生局部纤维化。1.2信号通路1.2.1TGF-/Smad信号通路转化生长因子（t r a n s f o r mi n g g r o w t h f a c t o r-,TGF-）是一种多功能的细胞因子,在细胞生长、分化、凋亡以及细胞外基质（e x t r a c e llu la r m a t r ix,EC M）合成等多种生物学过程中发挥着关键作用6 。TGF-家族成员包括TGF-1、TGF-2、T G F-3 等多种亚型,其中 TGF-1是与组织纤维化关系最密切的细胞因子,TGF-1 在高血压 MF中通过促进胶原合成和沉积、抑制胶原降解酶活性以及促进心肌细胞肥大和增殖等途径,参与MF的发生和发展。TGF-/Smad信号通路主要有以下3个传导过程：（1)TGF-与细胞表面受体结合,形成异源三聚体；（2)异源三聚体通过激活R-Smad 蛋白,将信号传递至细胞质内；（3）当R-Smad 和Co-Smad融合时，其被转移至细胞核内并与靶基因融合,以调控蛋白合成来促进MF产生。Smad7是TGF-1/Smad信号通路的负调控因子,Xiao等7 探讨TGF-1/Smad7信号通路在MF中的调节作用,结果发现通过给予外源性Smad7 或基因治疗过表达 Smad7 可减少高血压大鼠的 MF,提示 Smad7 可能是一种抑制高血压大鼠 MF的因子。Li等8 研究发现，吡非尼酮通过抑制TGF-1的表达和 Smad3的磷酸化,阻断了 TGF-1/Smad3信号传导，从而减轻心肌纤维化过程中的胶原沉积和心肌细胞的异常增生。此外,TGF-1 与microRNA(miR)之间存在复杂的调控关系，Zhang等9 研究发现,miR-29b通过抑制TCF-1水平预防AngI诱导的MF。m iR-2 9b 的过表达能够抑制心肌纤维化的进展，miR-29b通过靶向TGF-/Smad3信号Journal of Minimally Invasive Medicine,Oct.2023,Vol.18,No.5通路中的Smad3基因,在转录和翻译水平上抑制其表达。这导致TCF-/Smad3信号通路的活性降低，从而抑制心脏纤维化的进程1.2.2Wnt/-catenin信号通路一类具有进化保守的发育信号途径，在胚胎发育、损伤修复和组织稳态方面发挥着不可或缺的作用。Wnt蛋白在成年心脏组织中相对沉默,但在高血压性心脏病中Wnt/-catenin信号通路可能被异常激活。这种激活可能与Wnt蛋白的过度分泌或受体的异常表达有关。激活的Wnt/-catenin信号通路可增加-catenin 的稳定性使其进人细胞核内与转录因子相结合,进而调节靶基因的表达。Zhao 等10 研究发现，Wnt/-catenin信号通路在介导高血压引起的心脏肥大和MF中起重要作用。因此，调节Wnt/-catenin信号通路可能成为治疗高血压MF的潜在策略。1.3氧化应激氧化应激是指体内产生的氧自由基超过了抗氧化系统的清除能力，而引起细胞氧化损伤的过程；高血压引起的长期压力负荷使心肌组织耗氧量增加，心肌组织处于相对缺氧状态，由此引发一系列的病理反应。氧化应激的主要因素是活性氧(reactive oxygen species,ROS的产生，而ROS来源于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、黄嘌呤氧化酶、一氧化氮合酶、线粒体细胞色素。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶作为心脏中ROS产生的主要来源，在信号转导依赖性ROS 中发挥重要作用12 。AngII的促纤维化作用可能是通过ROS 介导的,Chen 等4研究发现,利拉鲁肽(胰高血糖素样肽1受体激动剂)可通过抑制AT1R的活性减少ROS的产生。通过抑制AT1R介导的ROS产生，有助于缓解氧化应激并延缓MF的进展。此外，利拉鲁肽可通过调控PI3K/Aktl和AMPKa信号传导抑制心脏重塑。因此,利拉鲁肽在MF中起多因素作用。1.4炎症反应高血压可以诱导不同类型的炎症反应,炎症是一种有助于适应异常状况并恢复体内平衡的反应，但是失调的炎症反应会导致心肌损伤，最终导致进行性心室功能障碍和不良心室重构13。炎症反应和高血压 MF之间存在密切关系,高血压可刺激心肌细胞和炎症细胞释放多种细胞因子,如肿瘤坏死因子-、白介素-1 和 TGF-等,这些细胞因子能够触发炎症反应，激活肌成纤维细胞产生胶原蛋白，导致MF14。免疫细胞的数量和激活程度与MF 的程Wnt/-catenin是MM微创医学2 0 2 3年第18 卷第5期Journal of Minimally Invasive Medicine,2023,18(5)度呈正相关。NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(nod-like receptor pyrin domain-containing 3,NLRP3)炎症小体可以被活化并释放出炎症介质，从而引发炎症反应,并促进MF 的发展。Lu等15 研究发现,活血千阳祛痰方可能通过抑制NLRP3炎症小体信号通路来发挥其抗心肌纤维化的作用,可能是治疗肥胖高血压导致心肌纤维化的潜在药物。1.5ECM的动态平衡MF的主要特征是心脏中成纤维细胞过度增殖和细胞外基质（extracellularmatrix，ECM)过度沉积,是高血压常见病理特征。心肌ECM主要由纤维状胶原组成,以I型胶原和型胶原为主，心脏成纤维细胞调节ECM合成和降解的平衡16 。基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase,MMPs)是一类具有降解ECM中各种蛋白质能力的蛋白水解酶。而金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitorof matrix metalloproteinases,TIMPs)是 MMPs 的特异性阻断因子,两者均由纤维细胞合成和分泌,TIMPs 与MMPs间的相互作用是ECM稳态的关键。在正常情况下,MMPs/TIMPs处于动态平衡中，但在病理条件下,MMPs过度表达,而TIMPs则下调17 。当心脏组织中MMP和TIMP的比例失衡,则导致心脏ECM的沉积。在心肌中,MMP-2/9是ECM的主要调节剂。研究18 表明，碱性成纤维细胞生长因子可以上调TIMP-1表达并下调血管周围空间成纤维细胞中的MMP-9活化,从而抑制高血压性心肌纤维化的进展。Fu等17 研究结果显示,ICSI能改善心肌间质及血管周围的胶原蛋白沉积,减少胶原蛋白I和-SMA的表达;ICS I（8 m g/k g 和 16 mg/kg)下调 MMP-2 和MMP-9的表达并上调TIMP-1的表达,对MF具有治疗作用。1.6RNA1.6.1miRNAmiRNA是一类长2 0 2 5个核苷酸的小分子非编码 RNA19,通过与靶基因的mRNA 结合,参与转录后调控机制,从而影响基因表达2 0 。研究发现部分miRNA在高血压MF过程中起着重要作用，Watanabe等2 0 研究结果显示抑制miR-21的表达可以调控PDCD4 和AP-1、T G F-1之间的信号通路预防心脏重构。Song 等2 1 表明,miR-122-5p通过调节elabela/apelin-ACE2-GDF15信号传导而加剧高血压大鼠的MF 和功能障碍。袁淑菁等2 2 的研究结果显示，心脏成纤维细胞（cardiac fibroblasts，C Fs）转染557.miR-27b-3p后发现纤维化相关基因的表达显著增加，提示miR-27b-3p对 CFs纤维化表型有促进作用,miRNA经多条信号通路对高血压MF进行调控。1.6.2长链非编码RNA长链非编码RNA（l o n gnoncodingRNA,lncRNA）是一类长度大于2 0 0 个核苷酸的非编码 RNA,无编码蛋白质的能力,但在细胞调控中发挥重要作用2 3。IncRNA可与DNA、RNA 或蛋白质相互作用，从而调节基因的转录和翻译过程2 4。在高血压MF中,某些IncRNA可能通过抑制或激活特定基因的转录而影响心脏细胞的增殖、分化和纤维化;lncRNA H19 在 MF 患者和活化的 CFs 中表达显著升高,升高的H19 调控下游的双特异性磷酸酶5,从而促进细胞外信号调节激酶1/2 的磷酸化,加速CFs增殖。当lncRNA TUG1表达上调时，CFs的比例增加，MF亦显著增加，上调lncRNANRON 的表达可抑制 CFs 的增殖。在 MF 患者和活化的CFs组织中，IncRNA GAS5的表达降低，沉默lncRNA GAS5 可促进CFs 的增殖和活化2 4。Li 等2 3研究结果提示,IncRNAMALAT1通过抑制MyoD转录而促进高血压大鼠的MF。1.6.3环状 RNAcircRNA)是一种非编码 RNA,其序列形成一个闭环结构,其环状结构稳定,不易被核酸酶降解。circRNA调节基因表达并编码蛋白质，在心血管系统分子机制的调节中发挥着重要作用2 5。circeRNA可与miR结合,从而影响靶基因的表达及 MF的病理过程。袁淑菁等2 2 研究发现circRNA_005647在AngII诱导的纤维化小鼠心肌和Ang诱导的CFs中表达增强。CircRNA_005647可下调小鼠CFs中纤维化相关基因的表达,而miR-27b-3p可以减弱circRNA_005647对CFs中相关纤维化基因表达的抑制作用。2高血压MF的治疗现状高血压可导致进行性心肌间质纤维化和血管周围纤维化加重，纤维化区域的间质胶原沉积可引起心电传导异质性增加,导致收缩和舒张功能障碍，进而诱发慢性心力衰竭、恶性心律失常和猝死。因此,抑制MF 对高血压性心脏病的治疗具有积极意义2 2 。高血压 MF的治疗依赖于控制血压和抗纤维化等措施，口服药物是当前的主要治疗手段，但治疗高血压MF的药物仍存在一定局限性。环状 RNA（c i r c u la r RNA,558.2.1控制血压长期压力负荷可从多方面导致MF发生，包括RAAS系统激活、氧化应激、炎症反应等，故控制血压可在一定范围内减缓MF进程。目前临床上控制血压的药物主要有血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)、血l管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptorblocker，ARB）、受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂。ACEI与ARB主要作用于RAAS系统,其中ACEI抑制循环中 Ang II 的生成,而发挥降血压作用;ARB 通过阻断血管紧张素受体而有效降低血压,两者的常见禁忌证包括双侧肾动脉狭窄、妊娠和高钾血症。受体阻滞剂可选择性与肾上腺素能受体结合，通过减慢心率、降低心输出量、抗交感神经作用而降压，但受体阻滞剂对心肌的负面影响可加剧房室传导阻滞的风险。利尿剂通过控制液体潴留而达到控制血压的目的，但利尿剂易导致电解质紊乱。钙通道阻滞剂可通过阻断细胞膜上的钙通道，减少钙离子进人细胞内，从而扩张血管、降低血压，但部分患者会出现头晕、过敏反应等副作用。2.2抗MF高血压MF发病机制复杂,临床尚无确切的抗纤维化药物,但是对高血压所致 MF 的治疗有一些新的研究进展,尤其在中药方面。中医药是抗纤维化的西药的替代，其多机制、多靶点的调节作用已在实验研究中得到充分证明，中医药治疗高血压 MF是极具潜力的热点研究领域2 6 。Liu等2 7 研究发现,中药可通过以下途径治疗MF：（1）中药治疗可限制和减弱RAAS的过度激活和神经体液紊乱，从而抑制心血管疾病中一系列促纤维化程序反应；（2）中药治疗高血压心脏病的功效已得到充分证实,在各种体内模型中均有降压、抑制MF的作用;(3)中药通过调节CFs增殖和分化来减少心肌胶原沉积，从而促进CFs 的表型可塑性和转变；（4）中药具有广泛的抗炎作用，包括抑制局部心肌炎症反应和全身炎症，以及氧自由基的产生和脂质过氧化作用；（5）中药通过调控一系列促纤维化因子、细胞因子和心血管活性物质,包括TGF-1、Sm a d 3、A n g I I 和多种白细胞介素调节相关信号通路或转录因子的活性,从而减缓MF。3总结及展望长期高血压会引起心肌组织内胶原组织比例失衡，心肌僵硬度升高，继而使心室顺应性下降，心室收Journal of Minimally Invasive Medicine,Oct.2023,Vol.18,No.5缩与舒张功能受到影响，并最终引起心肌重构。目前,有关高血压MF机制的研究已取得一定进展,但其机制仍存在许多未解之谜，后续研究仍需深入探讨细胞信号通路中复杂的调控网络、纤维细胞转化的详细机制、ECM的完整组成和功能变化、炎症反应和免疫系统的细节调控以及血管内皮功能的精细调节等。未来可进一步探索MF的早期预警标志物,以便尽早干预和治疗;加强临床和基础研究的结合,将实验室研究成果转化为临床实践,从而提高MF的预防和治疗效果，最终改善患者预后参考文献1子孙恕,易松.2 0 2 3年中国高血压防治指南更新临床实践J.心电与循环，2 0 2 3,42(3）：2 0 3-2 0 6,2 12.21Nwabuo CC,Vasan RS.Pathophysiology of HypertensiveHeart Disease:Beyond Left Ventricular HypertrophyJ.Curr Hypertens Rep,2020,22(2):11.3Castoldi G,Carletti R,Ippolito S,et al.AngiotensinType 2 and Mas Receptor Activation Prevents MyocardialFibrosis and Hypertrophy through the Reduction 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Medicine,2023,18(5)9Zhang Y,Huang XR,Wei LH,et al.miR-29b as atherapeutic agent for angiotensin II-induced cardiacfibrosis by targeting TGF-/Smad3 signaling J.MolTher,2014,22(5):974-985.10 Zhao Y,Wang CH,Wang C,et al.An essential role forWnt/-catenin signaling in mediating hypertensive heartdiseaseJ.Sci Rep,2018,8(1):8996.11 Song X,Wang L,Liu M,et al.Atractylenolide IIameliorates myocardial fibrosis and oxidative stress inspontaneous hypertension ratsJ.Technol Health Care,2023,Jul 13 Online ahead of print .12 Worou ME,Belmokhtar K,Bonnet P,et al.Hemindecreases cardiac oxidative stress and fibrosis in a ratmodel of systemic hypertension via PI3K/Akt signallingJ.Cardiovasc Res,2011,91(2):320-329.13 Imanaka-Yoshida K.Tenascin-C in Heart Diseases-TheRole of Inflammation J.I n t J M o l Sc i,2 0 2 1,22(11):5828.14 Suthahar N,Meijers WC,Sillj HHW,et al.FromInflammation toFibrosis-MolecularandCellularMechanisms of Myocardial Tissue Remodelling andPerspectives on Differential Treatment 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