非典型性和恶性血管球瘤11例临床病理及分子遗传学特征分析.pdf

网络出版时间：网络出版地址：非典型性和恶性血管球瘤 例临床病理及分子遗传学特征分析邓民英，罗荣奎，黄洁，孙琦，罗源龙，张曙，宋琦，徐磊，侯英勇摘要：目的探讨非典型性血管球瘤（，）和恶性血管球瘤（，）的临床病理学及分子遗传学特征。方法回顾性分析 例 的临床病理学、免疫表型及分子遗传学特征，行 、免疫组化染色及分子检测，并复习相关文献。结果男性 例，女性 例，发病年龄 岁，中位年龄 岁。肿瘤部位：胃体 例，胃窦、小腿和肺各 例，支气管 例，阴囊 例。肿瘤最大径 ，中位最大径 。例（）为典型固有球瘤，例为固有球瘤和球血管瘤混合分布。例呈浸润性生长，例呈实性片状，例见瘤栓，例见神经束侵犯，例见肿瘤性坏死，例见梭形细胞区域，例细胞重度异型，例核分裂 个 。免疫表型：（）、（）、型胶原（）、（）、（）、（）、（）、（）、（）、（）、（）、（）、（）、（）、（）和广谱 （）均阳性，、和 均阴性，增殖指数为 。例随访时间 个月，例分别于术后 、个月发生肝转移，例活检后 天因大咯血死亡，另 例无瘤生存。基因检测：例 突变，例 基因突变，例 基因突变。结论非典型性 和 表现为潜在和低度恶性生物学行为，部分形态学指标有鉴别价值。肝转移是常见现象，早期监控转移灶仍有手术切除肿瘤延长患者生存的机会。关键词：血管球瘤；非典型性；恶性；分子遗传学；免疫组织化学中图分类号：文献标志码：文章编号：（）：接受日期：基金项目：上海市科技委科研计划（、）、上海市临床专科建设项目（）作者单位：复旦大学附属中山医院病理科，上海 复旦大学附属中山医院厦门医院病理科，厦门 上海中医药大学附属普陀医院全科医疗科，上海 南通大学附属医院病理科，南通 作者简介：邓民英，女，硕士，医师。：侯英勇，女，博士，主任医师，博士生导师，通讯作者。：血管球瘤（，）是一种罕见的软组织肿瘤，在所有软组织肿瘤中占比不足 ，其是由类似正常血管球变异平滑肌细胞组成的间叶源性肿瘤 。大多数 为发生于四肢真皮或皮下组织的小型良性肿瘤。年 等 回顾性分析 例非典型性 或恶性血管球瘤（，），提出 的组织学诊断标准：（）肿瘤位于筋膜或内脏，最大径 ；（）可见非典型核分裂象；（）肿瘤细胞核呈中 高度异型，核分裂象个 。若肿瘤仅满足以下其中一项：（）仅部位较深；（）最大径 ；（）位置表浅但核分裂象 个 ，可诊断为非典型性 。若肿瘤细胞因退变出现明显核异型，缺乏核分裂或坏死，可诊断为奇异性或共质体性 。有学者认为对其生物学行为仍缺乏清晰的认识。本文报道 例非典型性 和 ，结合文献探讨非典型性 和 的临床病理学、免疫表型及分子遗传学特征及预后，以提高认识水平。材料与方法 临床资料收集 年 月 年 月复旦大学附属中山医院病理科诊断的 例非典型性 和 ，基本临床信息包括年龄、性别、部位、肿瘤大小、临床症状等。方法 及免疫组化所有标本（例为活检标本，例为手术切除标本）均经 中性福尔马林固定，常规脱水、石蜡包埋，厚切片，染色，镜下观察。免疫组化染色采用 两步法，所用抗体包括 、广谱 、（购自 公司），、（购 自 公 司），、（购自长岛公司），、（购自基因公司），（购自 公司），（购自北京中杉金桥公司），、型胶原（购临床与实验病理学杂志 ；（）自福州迈新公司），（购自 公司）。分子检测 例 甲醛固定石蜡包埋组织均 提 取 ，利 用 测 序 平 台 和 测序平台，分别采用 测序和 法对 基因进行测序。同时利用 检测平台对 例 进行扩增子测序（）。结果 临床特征 例 中男性 例，女性 例，发病年龄 岁，中位年龄 岁。肿瘤部位：胃体 例，胃窦、小腿和肺各 例，支气管 例，阴囊 例。肿瘤最大径 ，中位最大径 。例胃 患者表现为消化道出血等症状；例肺 患者表现为咯血；例小腿 患者表现为足底或肌肉疼痛；例支气管 患者表现为呼吸困难、咯血；另例患者为体检偶然发现。例有吸烟史，例有饮酒史，例有高血压史，例有甲状腺恶性肿瘤病史。病理检查 眼观胃肿瘤位于胃壁黏膜或黏膜下，发生肝转移时，切面灰白、灰红色，质软 韧（图 ）。肺肿瘤位于肺实质内，灰白色，质嫩，界尚清，周围肺部分区似呈黏冻状。阴囊肿瘤表现为灰黄、灰褐色区，中央似出血，皮肤表面破溃。支气管和小腿肿瘤均为灰白、灰红色破碎组织。镜检低倍镜下，例胃部肿瘤中 例浸润肌层，例浸润浆膜下层。例小腿肿瘤位于周围横纹肌内，例浸润周围脂肪组织。例肺部肿瘤浸润支气管壁全层、肺实质及周围脂肪组织。另外 例因标本破碎或无层次结构，无法评估浸润层次。例（）呈浸润性生长，其中 例肿瘤内部呈实性片状生长，血窦不丰富。例（）呈膨胀性生长。例（）因组织破碎且周围无正常组织，生长模式不能评估。例（）表现为典型固有球瘤，由形态一致的圆形细胞组成，呈片状分布在血管之间或呈环状围绕在血管周围（图 ）。例由球血管瘤和固有球瘤混合组成。例（）显示间质黏液样变，范围为 。例（）部分区可见梭形细胞区域，范围为 。高倍镜下，例呈细胞轻度异型，例呈细胞中度异型，例为细胞重度异型。核分裂计数上，有丝分裂活性为 个 （平均 个，中位数 个），例（）个 ，例（）个 ，例（）未见明确核分裂象。例（）可见非典型核分裂象（图 ）。仅 例（）见神经束侵犯。例（）见脉管内瘤栓（图 ），例（）见局灶肿瘤性坏死（图 ，表 ）。免疫表型 （）、（）、型胶原（）、（）、（）、（）、（）、（）、（）、（）、（）（图）、（）、（）、（）、图 胃血管球瘤肝转移，肿瘤呈结节状，切面灰白、灰红色图 肺固有球瘤，肿瘤围绕血管呈实性片状排列图 肺恶性血管球瘤，可见非典型核分裂象图 胃血管球瘤，可见脉管内瘤栓图 部分可见肿瘤性坏死图 肿瘤细胞弥漫表达 ，两步法临床与实验病理学杂志 ；（）表 例非典型性血管球瘤和恶性血管球瘤的临床病理特征及免疫表型病例年龄（岁）性别发病部位最大径（）生长方式实片状生长细胞异型性核分裂象（个 ）非典型核分裂象脉管瘤栓神经束侵犯肿瘤性坏死梭形细胞区域间质黏液样变 组织学类型切除方式随访及预后 女 左小腿 浸润性无轻度 无无无无无无 固有球瘤分块切除 个月，无瘤生存 女 支气管 无重度 无无无有有，无 固有球瘤活检术后 天，因大量咯血死亡 男胃体 浸润性无轻度无有无无无无 固有球瘤整块失访 女 右小腿 浸润性无中度有无无无无 有，固有球瘤整块 个月，无瘤生存 女胃体 膨胀性无轻度无无无无无有，固有球瘤整块 个月，无瘤生存 男左肺 浸润性有中度有有无有有，无 固有球瘤整块术后 个月，肝 转 移 灶 切除；个月无瘤生存 男右肺 浸润性有中度 有有有有有，无 固有球瘤整块 个月，无瘤生存 女胃体 浸润性有中度有无无有有，无 固有球瘤整块术后 个月肝 转 移 灶 切除；个月无瘤生存 男阴囊 膨胀性无中度 无无无有无无 球血管瘤 固有球瘤整块 个月，无瘤生存；术后 个月头顶多发 女胃窦 浸润性无轻度无有无无无 有，固有球瘤整块 个月，无瘤生存 女胃窦 浸润性无轻度无无无无无 有，固有球瘤内镜下整块胃全层切除 个月，无瘤生存：因组织破碎且周围无正常组织 （）和广谱 （）阳性，、和 均阴性，增殖指数为 。分子遗传学特征 例行 测序及 法检测，例发现 基因第 外显子第 位密码子 杂合性突变为 ，其中 例被高通量测序检测证实，另 例因建库不佳未能检测（图）。另外例行高通量测序检测，发现例 基因第外显子突变，为 错义突变；例 基因第 外显子突变，为 同义突变。治疗及预后本组中 例（）肿瘤行整块切除，例小腿肿瘤行分块切除，例行支气管肿瘤活检，例胃部肿瘤行全麻内镜下胃全层切除术。例获得随访，随访时间 个月。例于术后 个月发现局限多病灶肝转移，再次行手术切除，首次术后随访 个月，尚存活。例于术后 个月发现局限多病灶肝转移，再次行手术切除，首次术后随访 个月，尚存活。例活检后 天因大咯血死亡。另外 例存活，无复发、转移（表 ）。图 基因测序：正向测序 基因第 外显子第 位密码子 （，简写 ）杂合性突变为 （，简写 ）；反向测序临床与实验病理学杂志 ；（）讨论血管球是一种正常微小球性器官，位于真皮网状层下的微动脉和小静脉之间，可调节体温 。多以良性为主，罕见，不足所有 的 。年 和 报道首例非典型浸润性 。为总结非典型性 和 的诊断依据，等 提出恶性、奇异性、恶性潜能未定 的诊断标准。最新 软组织和骨骼肿瘤分类表明，当满足以下任何一项即可诊断：（）细胞明显异型，伴任何水平的核分裂象；（）非典型核分裂象 。然而，等 提出现有 评判标准对皮肤 的适用性有待探讨，且皮肤 比深部脏器 临床进展更惰性。本组 例若按照 等标准，例诊断为 ，例诊断为非典型性 。若按照 标准，例诊断为 ，例诊断为非典型性 。因 例肿瘤位置深，均位于胃部，且肿瘤最大径均 ，所以按照 等的标准均诊断为 ，按照 （）标准均诊断为非典型性 ，追踪随访情况，例失访，例分别于术后 、个月仍存活。等 分析 例胃 ，表明肿瘤最大径 与疾病不良结局有一定关系。作者提出虽然胃部为深部内脏器官，但发生于胃部的 预后较好。本组 例胃 与文献报道一致，预后较好。例胃 于术后 个月发生肝转移。这也反映 评判标准存在一定的局限性，深部组织的标准可能不太适用于胃 。在多种肿瘤中，脉管侵犯多与不良预后结局相关。但 等 认为脉管侵犯不是胃 的不良生物学指标。本组 例胃 见脉管内瘤栓，例失访，例术后 个月无复发或转移。脉管侵犯在胃 中的意义有待进一步研究。本组 例获得随访，例发生肝转移，肿瘤最大径 ，分别位于肺和胃体，组织学类型为固有球瘤，细胞中度异型，核分裂象 个 ，且见非典型核分裂象。按照上述 个标准均诊断为 。对 例进行形态学评估，发现以下 个指标：浸润性生长、细胞重度异型、核分裂象（个 ）、脉管瘤栓和肿瘤性坏死，当其具有个以上参数时，可能与不良结局有一定的相关性。其中 例虽含有 项高风险指标，但因其随访时间较短，尚待进一步观察，从而推测上述形态学参数是肿瘤发生转移的高风险指标。不同病例出现高风险指标的数目不一致，但无论是诊断非典型性 和 的单一指标或综合性指标，都不足以进行预后分层，推测可能与病例数较少或随访时间不充分有关。也从一定程度上反映该肿瘤生物学行为相对惰性，进展缓慢，临床病理指标的个数不足以对生物学行为进一步分层。目前关于 的分子遗传学尚未完全明确。约 可检测到 融合基因 。等 发现 例 突变，例 突变。等 表明 突变可能与预后有关，但尚需进一步研究验证。等 报道 例颈部 ，发现 缺失。本组 例免疫组化标记 阳性，通过基因检测验证，呈一致性表达。与 等 报道病例相似，例为女性，均发生于四肢肢端，增殖指数为 ，随访 例均健康存活。推测可能病例数较少，其在非典型性 和 中的意义还需进一步探讨。高通量测序技术发现 和 基因突变，但其在 中的作用机制尚无报道，意义不详，鉴于 例为 且均发生肝转移，推测可能与肿瘤进展有关系。综上，非典型性 和 较为罕见，肿瘤细胞多围绕周围毛细血管，呈巢状、结节状生长，结合免疫组化 、型胶原等可与神经内分泌肿瘤、胃肠间质瘤、孤立性纤维性肿瘤、平滑肌肿瘤等鉴别。少部分可出现 、和 基因突变。本组病例中多项综合性指标可与良性 鉴别。非典型性 和 多表现为潜在和低度恶性生物学行为，需对患者进行长期随访，以及时监控转移灶，获得再次治疗的机会。参考文献：，：，：，（）：杨倩倩，郭凌川，干文娟，等胃血管球瘤 例临床病理分析 临床与实验病理学杂志，（）：，（）：，：（），临床与实验病理学杂志 ；（）（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（，；，（），；，；，），（），（），（），（），（），（），（），（），（），（），（），（），（），（），（），（），（），（），（），：；临床与实验病理学杂志 ；（）