当临床试验遇上新冠疫情.pdf

病例介绍患者，男性，63岁，既往有糖尿病病史，服用格列美脲、阿卡波糖控制血糖；高血压病史，未用药；2022年10月行前列腺等离子电切术；吸烟史30年，20支/天，已戒烟1个月；有肿瘤家族史，弟弟肺癌去世；体能评分（performance status，PS）1 分，已接种3针新冠疫苗。2022年10月患者因尿潴留、前列腺增生行前列腺手术术前准备时，发现胸部占位，遂于广东省人民医院就诊。20221029 行正电子发射断层显像计算机断层摄影术（positronemission tomographycomputed tomography，PET/CT）示左肺上叶前段（left upper lobe，LUL）肿块，糖代谢增高，考虑周围型肺癌，区域多组淋巴结，糖代谢增高，考虑转移性淋巴结（图1）。20221115活检病理结果示：低分化鳞状细胞癌，免疫组化结果：PDL1（22C3）（TPS评分：1%）；20221121高通量测序二代测序（nextgeneration NGS）结果示：ALK（阴 性），EGFR（阴 性），诊 断 左 上 肺 鳞 癌cT2aN2M0 A期。20221125签署知情同意书，入组CTONG1804项目Part阶段，治疗方案为：术前3个周期纳武利尤单抗+白蛋白结合型紫杉醇+卡铂三药联合新辅助治疗后评估手术，术后继续1年纳武利尤单抗辅助治疗。20221207 患者顺利完成新辅助第一周期第一天（cycle 1 day 1，C1D1）纳武利尤单抗360 mg+白 蛋 白 结 合 型 紫 杉 醇 184 mg+卡 铂 405 mg 治疗，20221214 完成 C1D8 白蛋白结合型紫杉醇184 mg 治疗。原计划 20221228 行 C2D1 治疗。20221217 患者出现发热，自测新冠抗原阳性；在家自行服用退烧药物后症状好转，20230102新冠核酸检测阳性；20230103 新冠核酸检测阴性，诊治时间轴见图2。循证医学2023年第23卷第2期The Journal of EvidenceBased Medicine，2023，Vol.23，No.2125循证医学2023 年第23卷第2期2讨论徐崇锐（肺内科主治医师）：汇报病史（略），提出讨论要点，该临床研究方案要求因任何原因的用药推迟达到7天以上，本次治疗即跳过，因此需要讨论20230104是否可以恢复试验药物治疗以避免超期？组内意见为现在新冠核酸阴性，是否可以1周后恢复治疗，但需要记录为方案违背。主要依据如下：（1）CTONG1804研究1是在2018年设计，当时没有预计到会有新冠疫情；研究设计时的考虑如果患者出现严重的肝肾功能或者血液学毒性，在1周内都无法恢复，那么就需要将治疗推迟。但目前新冠疫情与其他毒性有所不同，感染后可以在短期内痊愈。（2）该病例系A期病例，和晚期病例的姑息治疗有所不同，姑息治疗延期或取消治疗对疗效的影响有限，但新辅助治疗是以根治性治疗为目的，后续还需要进行根治性手术，延迟及取消治疗会给患者手术及后续治疗带来影响，最佳方案还是及时进行治疗。目前针对肿瘤患者合并新冠感染的治疗，美国疾病控制和预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）、美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）、国家综合癌症网络（National ComprehensiveCancer Network，NCCN）、欧 洲 医 学 肿 瘤 学 会（European Society for Medical Oncology，ESMO）都有指南25，比较一致的推荐是在新冠感染时需要中断抗肿瘤治疗，但对于什么时候可以重启治疗，并没有太多的证据及建议，一般的推荐是根据患者的一般情况、新冠感染的严重程度、新冠流行传播的情况、既往抗肿瘤治疗的疗效和安全性以及治疗的目标进行个体化的讨论，平衡新冠的风险和抗肿瘤治疗的获益而决定重启抗肿瘤的时机。周清（肺内科主任医师）：这个病例是我们最近在临床中遇到的常见情况，无论是临床试验还是临床实践，最近都有大量患者感染了新冠，对临床试验的进行带来了很大的影响，和多个临床研究的申办方进行过讨论，但讨论的结果也是新冠感染期间治疗需要暂停，什么时候恢复治疗，没有一个统一的标准，不同的研究、不同的药物、不同的医院、不同的研究者存在差异，申办方的建议也是根据每个病例的情况进行 case by case的讨论后决定。有的临床研究申办方鉴于尽量减少停药对于临床研究结果的影响，建议在新冠感染10天后可以考虑恢复治疗，但这个标准并没有太多的依据，有的新冠病例在1周左右可以转阴，但也有2周依2022-10-29 PET-CT:demonstrated left upper lobetumor with multiple stationlymph nodes metastasis.No brain metastases wereidentified by MRI2022-11-08 biopsy result wassquamous carcinoma with PD-L1low expression(1%)and EGFR/ALK negative by NGSDiagnosis:LUL squamouscarcinoma,cT2aN2M0A2022-11-25 enrolled inCTONG1804 trialC2D1 therapy was plannedon 2022-12-28.He suffered from fever on2022-12-17 and Covid-19test positive.The symptomsrelieved on 2022-12-262023-01-03 Covid-19 testnegative2022-12-07 C1D1nab-paclitaxel+carboplatin+nivolumab2022-12-14 C1D8nab-paclitaxel2022-102022-112022-122023-01图2诊治时间轴Fig.2Timeline of the treatment126然保持阳性的病例。最终的结果依然是要根据具体病例新冠感染的严重程度，恢复的情况而决定。结合这个病例的情况，他下一步的治疗方案是化疗加免疫治疗，目前新冠病毒感染有 2 周时间，核酸检测刚刚转阴，如果按照方案，本周期治疗被跳过，那么患者将在转阴 2 周后接受下一周期治疗。我认为，患者在转阴后 1 周可以考虑恢复给药，虽然这会是一个轻微的方案违背，但可以尽量降低停药对于患者和临床研究带来的影响，不过我们也想听听大家对于这个问题的看法。廖日强（肺外科副主任医师）：首先应该评估一下患者新冠的严重程度，从症状上看这个病例是轻症的，但建议复查胸部CT评估肺部是否有病毒性肺炎的情况。我们外科近期的经验是，有的病例可能新冠症状很轻微，2周后也恢复了，但术前复查 CT 还是发现存在病毒性肺炎。因此恢复治疗前建议明确一下肺部的情况。涂海燕（肺内科副主任医师）：这个病例也建议复查胸部CT，有的病人恢复后复查CT会发现还是有病毒性肺炎的表现，说明身体还是在恢复期。Nature 文章中对44例患者的尸检结果显示，有些病例在感染7个月后依然有病毒在体内6，所以核酸的检测也不能完全代表体内的病毒情况。此外还是需要完善C反应蛋白（Creactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）检查，排除是不是合并有感染的可能。周清：现在是可以完善进一步的检查，但带来的新的问题是很多症状好转，新冠核酸和抗原转阴的病人，在 CT 上依然存在病毒性肺炎的表现，那么新冠康复是以什么作为标准，是病原学检查的转阴，还是影像学上的病灶吸收，如果是后者，那么康复的时间会很长，抗肿瘤的治疗也会中断很久。汪斌超（肺内科副主任医师）：这个问题还是需要根据每个病例的不同情况来决定，如果患者是姑息治疗，那么治疗延迟或者取消对疗效可能不会有大的影响，但这个病例是根治性的治疗，是有机会存活5年以上的，如果抗肿瘤治疗的延迟或者取消，进而导致治疗的失败，那是非常遗憾的。评估风险与获益，这个病例恢复良好的话，转阴后1周是可以恢复治疗，这个时候的轻微方案违背也是可以接受的。涂海燕：除了CRP、PCT以外，淋巴细胞亚群、细胞因子、白介素6（interleukin6，IL6）也建议检查一下，新冠感染后期，就会进入炎症反应期，这些可以对体内的感染情况提供依据。汪斌超：淋巴细胞持续降低，也可以作为体内病毒感染的参考指标。杨学宁（肺外科主任医师）：最近术后随访患者感染新冠病毒康复后，复查胸部CT的结果显示很多病例都存在肺部的改变，不过大部分症状都比较轻，甚至无症状。在治疗上，接受靶向药物治疗的患者很多都在继续服药，总体来说靶向药物的副作用、对机体免疫功能的影响较小，所以可以考虑不停药。但化疗和免疫治疗还是会有影响，所以一般建议需要暂停。恢复给药要结合患者的具体情况，这个患者肿瘤有根治的机会，在临床上可以积极一点。我们也可以开展一些研究，包括CT、IL6等指标，看看有没有办法能够筛选出那些还没有完全从新冠病毒感染中恢复、继续抗肿瘤治疗存在风险的病例。吴一龙（肿瘤学教授）：目前新冠病毒感染很普遍，对于临床试验有着非常大的影响。很多临床研究都面临着这个问题，新冠病毒感染的受试者该如何处理，目前的推荐都是需要 case by case的讨论，但 case by case 其实就是没有统一的标准，Lancet Oncol 发表过一项新冠感染癌症患者的处理共识7，一般认为如果是口服抗肿瘤药物，对全身免疫系统的影响不大，那么可以考虑继续使用，但如果是化疗，那么会对免疫系统存在一定的影响，例如会可能出现白细胞、粒细胞的减少等等，所以需要慎重。免疫治疗和新冠感染之间的影响目前尚不明确，但总体来说也比较慎重。目前这个病例，我们不是要考虑是否手术，而在于是否恢复全身治疗。在座的大多数医生都已经感染过新冠病毒，我们自己可以对感染的病程有一个清晰的体会，从我自己感染的过程上来看，感染后的第一周是症状比较明显的，一周后转阴，第二周症状开始逐渐恢复，虽然病毒抗原可能已经转阴，但并不代表体内的病毒完全清除，如果这时候免疫系统受到影响，很可能病毒会再次活跃。因此如果抗原转阴后立刻恢复治疗存在很大的风险。这个时候我不建议做太多的检查，检查徐崇锐，等.当临床试验遇上新冠疫情127循证医学2023 年第23卷第2期的结果并不能完全反应体内的病毒情况，这方面并没有太多的证据。至于什么时候恢复治疗，既然大多数的指南都建议case by case 的讨论，没有循证医学的证据可以借鉴，我建议广东省肺癌研究所能不能在这方面开展一些工作，拿出我们的数据来。这个病例目前我们是不能恢复化疗和免疫治疗，什么时候恢复，要根据患者新冠感染后康复的情况，如果症状好转了，我建议休息2周后再重启治疗，这样给患者免疫系统一个充分的时间。至于对后续治疗的影响，CTONG1804研究的设计是3个周期的新辅助治疗，现在这个病例第2个周期没有能够进行，我们可以在推迟第2周期治疗结束后复查胸部 CT 评估一下疗效及手术的可能性，然后再按照方案完成第3周期治疗。聂强（肺外科副主任医师）：那如果是手术的患者，一般建议新冠病毒感染后多久接受手术治疗呢？吴一龙：手术也是类似，如果新冠病毒感染后立刻手术，术后并发症的风险也很高，我也建议在症状好转后2周再考虑手术。我们应该对我们的病例进行总结，新冠感染后的症状如何，恢复的如何，就可以得到自己的经验。周清：那如果是靶向药物，感染新冠后是否要停药呢？吴一龙：靶向药物，我觉得从安全性的角度考虑还是停药比较好，但可以在转阴后 1 周恢复给药，不用等到2周时间。我们可以设计一下如何研究这类患者新冠感染后的恢复情况，虽然现在很多病人都康复了，但还是会有第二波第三波的疫情，这种经验总结非常重要。聂强：还有一个问题是疫情的传播状态会对手术产生很大的影响，医疗资源集中在新冠病毒感染的救治上，对于医院内常规手术的开展、抗肿瘤药物的治疗实施有非常大的影响，患者也无法及时到医院接受相应的治疗，临床试验的病例也受到了这样的影响。3MDT小结本例患者为临床研究患者，接受新辅助化疗+免疫治疗期间感染新冠病毒。MDT 讨论意见：肿瘤患者感染新冠病毒后重启抗肿瘤治疗的时机需个体化的讨论决定，本例患者可以在新冠病毒转阴后2周重启治疗。参考文献1Guangdong Association of Clinical Trials.A twoarm（phase 2）exploratory study of nivolumab monotherapy or in combinationwith nabpaclitaxel and carboplatin in early stage NSCLC inChinaEB/OL.（20190711）.https：/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04015778.2Centers for Disease Control and Prevention.Guidance forCOVID 19EB/OL.（2021 03 15）.https：/www.cdc.gov/coronavirus/2019ncov/communication/guidance.html.3National Institutes of Health.Coronavirusdisease2019（COVID19）treatment guidelinesEB/OL.（20230227）.https：/www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/.4National Comprehensive Cancer Network.COVID19 resourcesEB/OL.（20221028）.https：/www.nccn.org/covid19.5EuropeanSocietyforMedicalOncology.Cancerpatientmanagement during the COVID19 pandemic EB/OL.（202302 27）.https：/www.esmo.org/guidelines/cancer patient managementduringthecovid19pandemic.6STEIN S R，RAMELLI S C，GRAZIOLI A，et al.SARSCoV2 infection and persistence in the human body and brain atautopsy J.Nature，2022，612（7941）：758-763.7GARASSINO M C，WHISENANT J G，HUANG L C，et al.COVID19inpatientswiththoracicmalignancies（TERAVOLT）：first results of an international，registry based，cohort study J.Lancet Oncol，2020，21（7）：914-922.收稿日期 2023-02-27128