胆道闭锁无创整合诊断的研究进展.pdf

胆道闭锁是新生儿梗阻性黄疸的最常见原因，是一种以肝内外胆管炎症和进行性肝纤维化为特征的严重肝胆疾病，很多患儿最终需要接受肝移植治疗。早期行肝门空肠吻合术可显著改善近期预后，否则会丧失最佳治疗时机或很快发展为终末期肝病，导致不得不提早行肝移植。因此胆道闭锁的尽早诊断、及时治疗对提高患儿自体肝生存率极其重要。目前术中胆管造影及肝组织病理活检是公认的胆道闭锁诊断金标准，但该诊断方法不仅有创，而且常需要经验丰富的小儿外科和病理科医师才能做出判断，不是临床早期诊断的首选。因此寻找简单易行、方便可靠、可定量化的早期诊断方法一直是业界不断探寻的目标。本文围绕近年来胆道闭锁早期临床筛查、无创整合诊断进行综述，以期为胆道闭锁患儿早期临床决策提供帮助。1胆道闭锁的产前诊断随着医学的发展以及产前诊断技术的不断进步，患儿的先天性结构畸形很多在产前检查时即可被发现，彩色超声或磁共振成像一般可以发现胆囊的异常，从而引起患儿父母及医务工作者的足够重视。Napolitano 等1通过 Meta 分析总结出胎儿期胆道闭锁的特点：胆囊不可见、肝门囊肿、内脏异位和胆囊壁不规则。同时也指出：由于产前诊断非常困难，在胎儿期确诊胆道闭锁相当罕见1。彩色超声是最普通的产前检查手段，胎儿期彩色超声要重视高危胆囊2的发现，高危胆囊是指：妊娠期间胎儿胆囊不可见；胆囊最大管腔长度 1.4 cm；虽然最大管腔长度 1.4 cm，但最大管腔宽度 0.4 cm；宽长比 2周，早产儿3周），或者黄疸退而复现的患儿，如伴有粪便颜色变浅甚至白陶土色、尿液颜色加深甚至浓茶色则须高度怀疑胆道闭锁。若发现以上异常征象，需要做以下筛查。2.2根据粪便比色卡筛查粪便比色卡（stool color card，SCC）是附带有正常新生儿粪便颜色（黄色到绿色）和异常粪便颜色（白陶土色到浅黄色）的卡片，SCC的筛查具有普及度广、简便易行、经济实惠、早期识别、非侵入性等特点。SCC于1994年7在日本枥木县被首次使用，随后中国台湾地区8、大陆部分地区逐渐推广使用。我国深圳地区9应用SCC筛查胆道闭锁后，缩小了诊断年龄，从而在术后并发症、退黄率和2年自体肝生存率方面均有获益。汤悦等10对SCC筛查胆道闭锁进行Meta分析发现，灵敏度为84%(95%CI：76%90%），特异度100%（95%CI：100%100%）。近年来，随着信息化、大数据、人工智能及深度学习等时代的发展，SCC的应用更加广泛，普及度进一步提高。如万志勇和周小安11提出了一种基于卷积神经网络中GoogleNet InceptionV3 模型早期识别婴儿粪便的方法，识别准确率较高。值得注意的是，并非所有患儿在早期都表现为较明显的白陶土样大便，需利用多项诊断方法进行整合诊断。2.3根据血清生化指标筛查2.3.1胆红素胆红素作为肝功能指标之一，大多数医疗机构均可实施，具有简便、经济、可操作性强、非侵入性等特点。胆道闭锁患儿血液中总胆红素（total bilirubin，TBil）及直接胆红素（direct bilirubin，DBil）的含量均明显增高，而生理性/母乳性黄疸患儿则表现为间接胆红素（indirect bilirubin，IBil）的升高为主。最近一项筛查研究表明，对出生后60 h内的新生儿经足跟血测定胆红素水平，如超过95百分位数时则在2周内复查，如仍然升高或17.1 mol/L，则为阳性。结果显示，筛查灵敏度为100%（95%CI：56.1%100%），特异度为99.9%（95%CI：99.9%99.9%）12。李明明等13根据DBil、谷氨酰转肽酶、性别、体质量和白陶土色大便5个因素建立综合模型并加以验证，发现该模型针对胆道闭锁区分性好，诊断准确度高。值得注意的是，有研究表明，部分胆道闭锁患儿并不是一开始就表现为DBil增高，日龄20 d的患儿逐渐出现DBil增高，可疑患儿的随访复查对胆道闭锁的早期诊断非常重要14。2.3.2 谷 氨 酰 转 移 酶（g a m m a g l u t a m y l transpeptidase，GGT）GGT主要存在于肝细胞内和肝胆管上皮细胞中，细胞由于炎性损伤及胆汁淤积，GGT入血增加，其指标升高可提示胆管损伤及胆管梗阻，是评价胆管系统损伤程度的敏感指标。由于GGT是常见的肝功能指标，几乎所有的医疗机构均能进行肝功能检测，这使得GGT也具备了非侵入性、简便经济、可及性高的特点。段星星等15对75例胆道闭锁患儿和121例胆汁淤积性非胆道闭锁患儿的临床资料分析后发现，GGT的诊断效能较高，以187.7 U/L为截断值，AUC为0.831，灵敏度、特异度分别为 80.0%和75.2%。Weng等16的一项双中心回顾性研究发现，以350.0 U/L为截断值，GGT在诊断胆道闭锁时AUC为0.724（95%CI：0.6900.754），灵敏度和特异度分别为 59.3%、85.4%。李明明等17通过对350例胆汁淤积患儿按年龄进行分组研究GGT值后发现，不同年龄段胆道闭锁组患儿的GGT值均高于非胆道闭锁组，不同年龄段选取不同GGT诊断效能较不区分年龄段诊断效能有所提高。若不区分年龄段，以305 U/L为截断值，AUC为0.851发育医学电子杂志 2023 年 7 月 第 11 卷 第 4 期 J Dev Med(Electronic Version),Jul.2023,Vol.11,No.4303（95%CI：0.8030.882，灵敏度、特异度及准确度分别为68.3%、87.7%和74.2%）。区分年龄段以后，以305 U/L为截断值，30 d的患儿AUC为1.000（95%CI：0.6641.000，灵敏度、特异度和准确度均为100%）；以236 U/L为截断值，3060 d的患儿AUC为0.847（95%CI：0.7870.895，灵敏度、特异度及准确度分别为71.5%、87.9%和76.6%）。张瑞丰等18的研究也表明，GGT对胆道闭锁有良好的诊断价值，尤其是23月龄的患儿。李明明等19还对GGT1.43 ng/L为截断值时，灵敏度为97.3%，特异度为83.2%。Jiang等23以MMP-7水平10.37 ng/L为截断值时，灵敏度为95.2%，特异度为93.1%。2021年谌亚星等24以血清MMP-7水平12.8 ng/L为截断值时，AUC为0.982（95%CI：0.9700.996，灵敏度和特异度分别为98.6%、92.7%），且单独MMP-7与联合包括MMP-7在内的数种诊断指标在诊断效能方面差异不大。Chi等25一项多中心前瞻性研究显示，以MMP-7水平26.73 ng/L为截断值，在胆道闭锁新生儿中AUC为0.954，在胆道闭锁婴儿中AUC为0.983。造成截断值差异明显的原因目前尚不清楚，可能是血清标本的保存或试剂盒本身差异造成的。可以肯定的是，MMP-7作为诊断胆道闭锁的一种方法，其具有诊断效能高、非侵入性、可定量和简单方便等特点。诊断截断值的不同会直接影响到诊断结果的灵敏度、特异度等，相信在未来大样本多中心的研究努力下，采取相对统一的研究标准可以得出更为准确、灵敏度与特异度兼备的MMP-7诊断截断值。2.3.5-淀粉样蛋白（amyloid-，A）A是一段长3943个氨基酸残基的多肽，分子量约为4 ku，由淀粉样蛋白前体蛋白裂解产生。它循环于血液、脑脊液和脑间质液中，大多与伴侣蛋白分子结合或因其疏水性而沉积在某处，少数以游304发育医学电子杂志 2023 年 7 月 第 11 卷 第 4 期 J Dev Med(Electronic Version),Jul.2023,Vol.11,No.4离状态存在。神经斑块形式的A沉积一直是阿尔茨海默病的神经病理学标志26。Babu等27于2020年提出，A也会积聚在胆道闭锁患者的肝脏以及恒河猴轮状病毒A感染的胆道闭锁小鼠模型和胆道闭锁类器官中。Lyu等28研究发现，血清中A可作为辅助生物标志物诊断胆道闭锁，单独应用A40/A42诊断胆道闭锁，其诊断效能一般（AUC为0.545，95%CI：0.2510.840），A42/A40和GGT的组合可进一步提高胆道闭锁预测的效率（AUC为0.955，95%CI：0.8331.000）。而在 A42/A40 和 GGT 的组合中加入其他肝功能参数之一（如DBil、TBil等）可以进一步增强区分胆道闭锁性胆汁淤积和非胆道闭锁胆汁淤积的能力（AUC为1.000，95%CI：1.0001.000）。此外，Lyu等28还发现，年龄与血浆A相关指标无相关性，这表明年龄可能不是其血浆水平的决定因素。这对应用A42/A40进行定量诊断胆道闭锁具有重要意义。A在胆道闭锁领域的研究刚刚起步，目前多停留在动物实验、类器官模型和少量临床试验中。根据已取得的成就来看，研究前景十分广阔。2.3.6RNA微小RNA（microRNA，miRNA）由约22个核苷酸组成，转录后调节基因表达29。miRNA在多种疾病的发生、发展中起着重要作用。Chen等30的研究表明，血清中miRNA的水平是稳定的，可重复的，并且在同一物种的个体之间是一致的。Dong等31研究表明，miRNA-4429和miRNA-4689在诊断胆道闭锁的AUC分别为0.789（95%CI：0.5900.921，灵敏度为83.33%，特异度为80.00%）和0.722（95%CI：0.5180.876，灵敏度为66.67%，特异度为80.00%）。环状RNA（circRNA）是一种新型的非编码RNA，可调节多种疾病的发病机制。Zhang等32通过对胆道闭锁和胆总管囊肿组织样本进行circRNA测序分析发现，在胆道闭锁中数种circRNA表达水平明显改变，circRNA诊断胆道闭锁的灵敏度和特异度均较高，AUC为0.8008。3影像学筛查3.1超声检查超声检查是具有非侵入性、简便、经济、可重复、高效的诊断方法，广泛应用于胆道闭锁患儿的早期诊断。三角形条索（triangle cord，TC）征和胆囊畸形是超声诊断胆道闭锁的重要依据。根据胆道闭锁的发生特点，超声显示下可见TC征：即左右肝管汇合部有纤维斑块，不可见胆总管，肝脏汇管区水肿，呈条索样高回声，出现三角形的形状。胆囊形态异常可表现为：胆囊长径19 mm、胆囊空瘪或形态僵硬、胆囊缺如、轮廓不清、进食4 h后无收缩。影像学表现为：胆囊壁僵硬，厚薄不均，黏膜不连续且不光滑。受到超声检查主观性较强特点的影响，只有经验丰富与观察细致兼备的医师才能发现该异常。Choochuen等33提出通过超声测量胆囊长宽比（length-to-width ratio，LTWR）来定量诊断胆道闭锁，以4.1为截断值，AUC为0.65，灵敏度为71.7%，特异度为58.3%，诊断价值尚可。进一步研究发现，胆囊LTWR4.1、肝动脉直径1.2 mm和门静脉直径4.4 mm三者联合诊断胆道闭锁的可靠性最高，特异度为98%，区分性强。胆囊LTWR易于识别，可以定量，重现性好，是早期诊断胆道闭锁的良好手段。值得注意的是，超声检查中未见TC征并不能完全排除胆道闭锁，Zhou 等34认为原因如下：部分胆道闭锁患儿超声下无TC征；TC过小时难以辨认；医师经验不足。TC征用于诊断胆道闭锁的灵敏度为 86.8%，特异度为90.3%。胆 囊 收 缩 功 能 可 依 据 胆 囊 收 缩 率（postprandial gallbladder contractility，PGC）来判断。正常人餐后2 h胆囊呈收缩状态，囊壁增厚，可显示黏膜与黏膜下肌层形成的双层回声。通过测量患儿空腹、哺乳后2 h胆囊的各项指标计算胆囊收缩率，从而判断胆囊收缩情况。刘绍玲等35将PGC50%定义为胆囊收缩功能不良，胆道闭锁患儿胆囊收缩功能不良发生率明显高于非胆道闭锁患儿。二维剪切波成像（two-dimensional shear wave 发育医学电子杂志 2023 年 7 月 第 11 卷 第 4 期 J Dev Med(Electronic Version),Jul.2023,Vol.11,No.4305elastography，2D SWE）是超声诊断的新方法，在超声波脉冲推动下产生剪切波，由高帧频的 B 模式图像作为导向，可实时显示肝脏硬度变化程度并量化评估肝脏硬度。刘琴等36的研究表明，胆道闭锁与胆汁淤积患儿的肝脏弹性存在差异，实时剪切波弹性成像技术可通过检测其肝脏硬度值（liver stiffness measurement，LSM），辅助鉴别诊断。Duan等37对138例90 d日龄以下的胆汁淤积症患儿进行研究，发现2D SWE用于诊断胆道闭锁诊断效能较高，以12.35 kPa为截断值，AUC为0.937（95%CI：0.8940.978，灵敏度和特异度分别为84.3%和89.7%）。此外该研究还发现，2D SWE与异常胆囊联合诊断胆道闭锁时，AUC为0.902（95%CI：0.8490.975），灵敏度为80.4%，特异度则高达100%，这为早期排除胆道闭锁诊断提供了有力证据支持。姜璟等38对30篇超声文献进行Meta分析后发现，相较于胆囊形态、胆囊大小、胆总管有无和肝动脉直径，TC征对诊断胆道闭锁有明确优势，AUC为0.97（95%CI：0.950.98）。姜璟等39的Meta分析发现，剪切波弹性成像诊断胆道闭锁拟合集成ROC曲线（summary ROC curve，SROC）显示AUC为0.90（95%CI：0.880.93），灵敏度为84%（95%CI：72%92%），特异度为83%（95%CI：70%91%）。段星星等15对75例胆道闭锁患儿和121例非胆道闭锁胆汁淤积性患儿的临床资料分析后发现，LSM的诊断效能较高，以10.95 kPa为截断值，AUC为0.926，敏感度和特异度分别为 77.3%、95.9%。同时指出，将 LSM与GGT并联时，敏感度提升至94.7%；二者串联时，特异度提升至 100%15。二者联合可在一定程度上改善诊断的敏感性或特异性，从而尽可能减少漏诊或误诊，具有较好的应用价值。Wagner等40的Meta分析也表明，LSM是诊断评估和监测胆道闭锁肝门空肠吻合术预后的良好指标。肝包膜下血流：胆道闭锁患儿的肝纤维化程度持续加重，肝包膜下可出现增生血管，超声检查时探测到肝包膜下持续存在的血流信号，称为肝包膜下血流阳性。刘晓云等41的一项回顾性分析发现，肝包膜下血流用于诊断胆道闭锁的敏感度和特异度分别为87%和60%，联用胆囊异常共同诊断敏感度和特异度分别为84%和82%，诊断性能有进一步提高。陈功等42的一项Meta分析发现肝包膜下血流诊断胆道闭锁的诊断效能较高，AUC为0.98（95%CI：0.960.99），敏感度为95%（95%CI：0.880.98），特异度92%（95%CI：0.850.96），建议将肝包膜血流信号纳入B超常规辅助诊断胆道闭锁项目中。此外，胆道闭锁患儿常常患有胆道闭锁并脾发育异常综合征（biliary atresia splenic malformation，BASM），表现为多脾、脾发育不良，同时伴有十二指肠前门静脉、下腔静脉缺如、内脏反位和心脏畸形等。Koob等43报道了胆汁淤积症背景下的多脾综合征要素对胆道闭锁诊断的敏感度低，但特异度高。3.2核素显像陈学忠等44报道，改良法核素肝胆动态显像和超声检查二者联合应用时，诊断胆道闭锁效能较高，AUC为0.872，敏感度、特异度及准确度分别为 89.7%、84.7%及94.1%。楚克涛等45发现，对于 99m Tc-EHIDA SPECT 肝胆显像肠道未出现放射性核素影像的黄疸患儿，99m Tc-MIBI肝胆显像对于婴儿肝炎综合征和先天性胆道闭锁的鉴别诊断价值有限。姜璟等38对32篇肝胆核素显像文献进行Meta分析后发现，灵敏度为98%（95%CI：95%99%），特异度为75%（95%CI：69%81%），特异度较低，对胆道闭锁误诊率很高。核素显像所需要的时间较长，且具有一定的放射性风险，同时影响检查结果判读的因素较多，在临床中应用受限。3.3磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP）MRCP是一种无创的胰胆管成像技术，毋须造影剂，能多方位及多角度地清楚显示患儿的肝内外胆管及肝门部结构，对于婴幼儿胆道疾病的诊断具有简便、安全的优点。吴慧莹等46对24例囊肿型胆道306发育医学电子杂志 2023 年 7 月 第 11 卷 第 4 期 J Dev Med(Electronic Version),Jul.2023,Vol.11,No.4闭锁患儿研究后发现MRCP均可见肝外胆总管区囊性结构，MRCP对于早期诊断胆道闭锁具有一定的价值。姜璟等38对7篇MRCP文献进行Meta分析发现，MRCP诊断胆道闭锁的诊断优势比（diagnostic odds ratio，DOR）为52（95%CI：7382），波动较大，诊断结果不够稳定。陈功等42基于7项MRCP诊断胆道闭锁准确性的Meta分析，认为MRCP诊断胆道闭锁特异度较低，为82%（95%CI：0.630.92），不推荐MRCP用于胆道闭锁的诊断。总之，根据目前研究，MRCP不用来作为胆道闭锁早期诊断的方法。4小结胆道闭锁的尽早诊断、及时治疗始终是影响预后的最重要因素。虽然诊断方法不少，但尚无灵敏度、特异度及准确度均较高的诊断方法。随着医学的发展，整合诊断技术的不断进步，尤其是血清学研究和基因研究的快速发展，相信临床利用多指标、多方法进行早期筛查和诊断胆道闭锁的能力会有进一步的提高。参考文献1 NAPOLITANO M,FRANCHI-ABELLA S,DAMASIO M B,et al.Correction to:Practical approach to imaging diagnosis of biliary atresia,Part 1:prenatal ultrasound and magnetic resonance imaging,and postnatal ultrasoundJ.Pediatr Radiol,2021,51(2):332-333.2 ZENG K,YANG Z,CHEN L,et al.Prediction of fetal biliary atresia based on second and third-trimester ultrasound characteristicsJ.Ultraschall Med,2023,44(3):307-317.3 杨林仙,黄卫飞,周静雅,等.胎儿期胆道闭锁的超声特征分析 J.临床超声医学杂志,2022,24(7):549-551.4 郭文静,王萍,铁红霞,等.产前超声诊断孕期胆囊未显示胎儿临床预后分析 J.中国计划生育和妇产科,2022,14(5):78-81,后插 3.5 BARDIN R,ASHWAL E,DAVIDOV B,et al.Nonvisualization of the fetal gallbladder:can levels of gamma-glutamyl transpeptidase in amniotic fluid predict fetal 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