广西医疗机构中药民族药制剂研究技术要求.docx

广西医疗机构中药民族药制剂研究技术要求一、概述 医疗机构中药民族药制剂，是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。固定处方制剂系指处方固定不变，配制工艺成熟，并可在临床上长期适用于某一病症的制剂。民族药制剂，是指在民族医药理论指导下或自治区内少数民族传统上用于治疗某一疾病，且处方固定、工艺成熟的医疗机构自用制剂。下列情况不纳入医疗机构中药民族药制剂管理范围：1.中药、民族药加工成细粉，临用时加水、酒、醋、蜜、麻油等中药传统基质调配、外用，在医疗机构内由医务人员调配使用。2.鲜药榨汁。3.受患者委托，按医师处方(一人一方)应用中药传统工艺加工而成的制品。中药民族药制剂研究是指将原料通过制剂技术制成适宜剂型的过程，应根据临床用药需求、处方组成及剂型特点，结合提取、纯化等工艺，以达到药物“高效、速效、长效”，“剂量小、毒性小、副作用小”和“配制、贮藏、携带、使用方便”的要求。本技术要求主要根据医疗机构制剂注册管理办法（试行）的有关要求，结合中药、民族药制剂的特点制定。其目的是指导中药民族药制剂的研发，为中药民族药制剂配制工艺评价提供明确统一的研究技术要求。配制工艺的科学合理，直接关系到制剂的安全有效，并与制剂质量的可控和稳定密切相关。现代制剂技术迅速发展，新方法与技术不断涌现，不同的方法与技术所应考虑的重点，需进行研究的难点，要确定的技术参数，均有可能不同。因此，应根据制剂的具体情况，借鉴传统组方、用药理论与经验，结合生产实际进行必要的研究，以明确具体工艺参数，做到剂型选择合理、配制工艺可行，工艺参数明确、质量稳定可控。二、制剂研究基本内容（一）剂型选择1. 选择依据医疗机构中药民族药制剂剂型选择应根据药味组成并借鉴用药经验，以满足临床医疗需要为宗旨。剂型选择应主要考虑临床需要及用药对象、药物性质及处方剂量和药物的安全性几个方面。应提供具有说服力的文献依据和（或）试验资料，充分阐述剂型选择的科学性、合理性、必要性。2. 需要注意的问题2.1重视药物制剂处方设计前研究工作。在认识药物的基本性质、剂型特点以及制剂要求的基础上，进行相关研究。2.2在剂型选择和设计中注意相关学科的新理论、新方法和新技术，鼓励新剂型的开发。2.3已有制剂标准品种的剂型改变，应在对原剂型的应用进行全面、综合评价的基础上有针对性地进行，充分阐述改变剂型的必要性和所选剂型的合理性。(二) 药材的鉴定与前处理中药材、民族药材的鉴定与前处理是保障制剂质量的基础，投料前原药材必须经过鉴定或检验，鉴定和检验的依据为中国药典、部颁中药材标准、地方药材标准、各地中药饮片炮制规范。符合有关规定与处方要求者方能使用。未收入法定标准的药材，应先制订药材标准并按规定提交相关资料，与中药民族药制剂一并申报、审批，至少应明确基源，提供安全性研究资料及药材质量标准，审批中药民族药制剂时一同批准的中药、民族药材，仅限医疗机构配制该制剂时使用。此外，还应根据方剂对药性的要求，药材质地、特性和不同提取方法的需要，明确药材的净制、切制、炮制、粉碎、破碎等炮制加工方法及达到的要求。凡需特殊炮制的药材，应说明炮制目的，提供方法依据。未收载的炮制方法应提供方法来源及研究资料。（三）提取工艺研究确定制剂剂型后，应对药材的提取工艺进行研究，由于医疗机构中药、民族药制剂的研制一般以中药材、民族药材为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，除少数情况可直接使用药材粉末外，一般药材都需要经过提取。针对影响提取效果的多种因素，可从二方面进行提取工艺研究。1.提取工艺路线的设计中药、民族药成分复杂、药效各异，组成复方并非药物简单相加，因此对复方中药、民族药一般应复方提取，未按复方提取的应说明理由。在工艺设计前应根据方剂的功能、主治，通过文献资料的查阅，分析每味中药、民族药的有效成分与药理作用；结合临床要求、所含有效成分或有效部位及其理化性质；再根据提取原理与预试验结果，选择适宜的提取方法，设计合理的工艺路线，并应提供设计依据。2.提取工艺技术条件的研究在提取工艺路线初步确定后，应充分考虑可能影响提取效果的因素，进行科学、合理的试验设计，采用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标与方法，优选合理的提取工艺技术条件。一般采用单因素或多因素、多水平（如正交试验）等方法，对溶媒种类（包括浓度）、提取时间、提取次数及溶媒用量等进行考察。应选用浸膏量、单一成分或大类成分等指标对本工艺进行评价。（四）分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究1.分离与纯化工艺研究分离与纯化工艺包括两个方面：一是应根据粗提取物的性质，选择相应的分离方法与条件，以得到药用提取物质。二是将无效和有害组分除去，尽量保留有效成分或有效部位，可采用各种净化、纯化、精制的方法（如醇沉、树脂吸附、膜分离技术等），为制剂提供合格的原料或半成品（如处方以半成品投料的，需提供半成品的制法和原药材标准）。一般采用单因素、多因素等方法考察分离纯化各步骤的合理性及所测成分的保留率，如对醇沉、水沉、滤过、离心等方法的考察。通过实验确定纯化工艺的具体条件，如醇沉前浸膏的浓缩程度（相对密度标注温度）、醇沉后的含醇量、醇沉时间等。应选用浸膏量、单一成分或大类成分等指标对本工艺进行评价。提取与纯化工艺不得使用一、二类有机溶剂。若采用大孔吸附树脂、聚酰胺、硅胶或有机溶剂等分离纯化方法，还应进行方法的可行性、安全性等项目的研究，提供相应的研究资料。2.浓缩与干燥工艺研究主要依据物料的理化性质、制剂的要求，结合设备特点，确定浓缩干燥方法的具体工艺参数。应以浓缩、干燥物的收率及指标成分含量，评价本工艺过程的合理性与可行性。对含有热不稳定成分、易熔化物料的浓缩与干燥，尤其需要注意方法的选择，以保证浓缩物或干燥物的质量。（五）制剂处方研究制剂处方研究是根据制剂原料性质、剂型特点、临床用药要求、给药途径等筛选适宜的辅料，确定制剂处方的过程。1. 制剂处方前研究制剂处方前研究是制剂成型研究的基础，其目的是 保证药物稳定、有效，并使制剂处方和制剂工艺适应批量生产的要求。一般在制剂处方确定之前，应针对不同药物剂型的特点及其制剂要求，进行制剂处方前研究。制剂原料的性质对制剂工艺、辅料、设备的选择有较大的影响，在很大程度上决定了制剂成型的难易。在中药、民族药制剂处方前研究中，应了解制剂原料的性质。例如，用于制备固体制剂的原料，应主要了解其溶解性、吸湿性、流动性、稳定性、可压性、堆密度等内容；用于制备口服液体制剂的原料，应主要了解其溶解性、酸碱性、稳定性以及嗅、味等内容，并提供文献或试验研究资料。以有效成分或有效部位为制剂原料的，应加强其与辅料的相互作用研究，必要时应了解其生物学性质。2. 辅料的选择辅料选择一般应考虑以下原则：满足制剂成型、稳定、作用特点的要求，不与药物发生不良相互作用，避免影响药品的检测。还应注意辅料的用量，制剂处方应能在尽可能少的辅料用量下获得良好的制剂成型性。医疗机构中药民族药制剂使用的辅料应符合国家食品药品监督管理局的有关规定。应提供所用辅料的来源、质量标准和检验报告书。所用辅料应符合药用或食用要求。3. 制剂处方筛选研究制剂处方筛选研究，可根据药物、辅料的性质，结合剂型特点，采用科学、合理的试验方法和合理的评价指标进行。原则上，应首先研究与制剂成型性、稳定性有关的原辅料的物理化学性质及其影响因素，然后根据在不同剂型中各辅料作用的特点，建立相应的评价指标与方法，有针对性地筛选辅料的种类与用量。通过处方筛选研究，初步确定制剂处方组成，明确所用辅料的种类、型号、规格、用量等。制剂处方量应以1000个制剂单位（片、粒、克、毫升等）计，并写出辅料名称及用量，明确制剂分剂量与使用量确定的依据。最终应提供包括选择辅料的目的、试验方法、结果（数据）与结论等在内的研究资料。在制剂处方筛选研究过程中，为减少研究中的盲目性，提高工作效率，获得预期的效果，可在预实验的基础上，应用各种数理方法安排试验。如采用单因素比较法，正交设计、均匀设计或其他适宜的方法。（六）制剂成型研究制剂成型工艺研究时按照制剂处方研究内容，将制剂原料与辅料进行加工处理，采用客观、合理的评价指标进行筛选，确定适宜的辅料、工艺和设备，制成一定的剂型并形成最终产品的过程。通过制剂成型研究，进一步改进和完善处方设计，最终确定制剂处方、工艺和设备。1.制剂成型工艺研究的原则制剂成型工艺研究一般应考虑成型工艺路线和制备技术的选择，应注意实验室条件与中试和生产的衔接，考虑大生产制备的可行性、适应性。对单元操作或关键工艺，应进行考察，以保证质量的稳定。应提供详细的制剂成型工艺流程，各工序技术条件试验依据等资料。在制剂过程中，对于含有有毒药物以及用量小而活性强的药物，应特别注意其均匀性。由于工艺的多元性、复杂性以及研究中的实验误差，工艺优化的结果应通过重复和放大试验加以验证。2. 制剂成型工艺研究评价指标的选择制剂成型工艺研究评价指标的选择，是确保制剂成型研究达到预期目的的重要内容。制剂处方设计、辅料选择、成型技术、制剂设备等优选应根据不同药物及其剂型的具体情况，选择评价指标，以进行制剂性能与稳定性评价。评价指标应是客观的、可量化的。量化的评价指标对处方设计、筛选、制剂生产具有重要意义。例如，颗粒的流动性、与辅料混合后的物性变化、物料的可压型、吸湿性等可作为片剂成型工艺的考察指标的主要内容。对于口服固体制剂，有时还需进行溶出度的考察。制剂配制工艺主要研究项目及基本内容和评价指标可参照附表1进行。3. 制剂技术、制剂设备制剂处方筛选、制剂成型均需在一定的制剂技术和设备条件下才能实现。在制剂研究过程中，特定的制剂技术和设备，往往可能对成型工艺，以及所使用辅料的种类、用量产生很大影响，应正确选用。固定所用设备及其工艺参数，以减少批间质量差异，保证药品的安全、有效，及其质量的稳定。（七）批量试制研究包括主要设备清单、试制数据、试制产品的质量情况。批量试制研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善，是保证制剂制法达到生产可操作性的必经环节。供质量标准、稳定性、药理与毒理、临床研究用样品应是经批量试制研究的成熟工艺制备的产品。批量试制规模应与实际生产设备相适应。批量试制过程中应考察工艺、设备及其性能的适应性，加强制备工艺关键技术参数考察，修订、完善适合生产的制备工艺。应提供至少三批批量试制数据，包括投料量、半成品量、辅料用量、成品量及成品率等，并列出批量试制设备清单。按拟定的质量标准对批量试制产品进行检验。（八）传统工艺配制的中药民族药制剂研究利用传统工艺配制是指配制工艺与传统工艺基本一致，包括中药饮片经粉碎或仅经水提取制成的固体、半固体和液体传统剂型、现代剂型，也包括按传统方法制成的酒剂、酊剂。使用传统工艺配制的中药民族药制剂，可简化工艺研究内容，但处方、制法、工艺流程图、药材的鉴定与前处理、批量试制研究资料、直接接触制剂的包装材料的选择等应符合本技术要求，应明确关键工艺参数及配制设备。三、研究资料的整理与要求配制工艺的研究资料一般包括：处方、制法、工艺流程图、所用药材的基源及标准来源、药材的鉴定与前处理、工艺合理性研究、批量试制研究及参考文献等内容。工艺合理性研究应包括剂型选择、提取、分离与纯化、浓缩与干燥、制剂处方研究及成型工艺研究等。各资料的撰写要求可简述如下：处方：列出确定的处方组成药味及剂量，辅料种类及用量。一般按1000个制剂单位计算。申报民族药制剂的，处方中各药材还应附相应民族的医药术语表述。制法：列出工艺研究确定的详细制法及工艺技术参数。工艺流程图：将确定的工艺制成框图,直观简明地列出工艺条件及主要技术参数。药材的基源及标准来源: 列出配制制剂所用药材的基源及标准来源。未收入法定标准的药材，应先制订药材标准并按规定提交相关资料。药材的鉴定与前处理: 投料前原药材必须经过鉴定，符合有关规定与处方要求者方能使用。此外，还应明确药材的净制、切制、炮制、粉碎、破碎等炮制加工方法及达到的要求。凡需特殊炮制的药材，应说明炮制目的，提供方法依据。未收载的炮制方法应提供方法来源及研究资料。工艺合理性研究：参照附表1中药民族药制剂配制工艺主要研究项目及基本内容和评价指标试验，根据原始试验结果和数据整理研究资料，包括剂型选择、提取、分离与纯化、浓缩与干燥及成型工艺等研究内容和数据，具体要求见正文。批量试制研究:应提供三批批量试制数据(包括投料量、半成品量、辅料用量、成品量及成品率等。)、批量试制产品的质量情况。并列出批量试制设备清单。参考文献：按文中引用的顺序列出有关的参考文献目录，必要时附原文。研究资料的整理必须以原始实验结果和数据为基础。要求数据准确、图表清晰、结论合理。四、直接接触制剂的包装材料的选择医疗机构中药民族药制剂使用的直接接触制剂的包装材料和容器，应当是国家食品药品监督管理局已经批准上市或省食品药品监督管理局同意使用的药品包装材料和容器。应提供直接接触制剂的包装材料和容器的来源、质量标准和检测报告书。同时提供产品注册证等证明其合法性的证明材料。包材选择应以制剂的性质、包材的性质及制剂稳定性考核的结果为依据。附表1 中药民族药制剂配制工艺主要研究项目及基本内容和评价指标主要研究项目基本内容和评价指标前处理净制、切制、炮制、粉碎、破碎（细度）等具体要求提取提取方法：蒸馏、水提、醇提、浸渍等考察条件：溶媒种类（包括浓度）、提取时间、提取次数及溶媒用量、挥发油或芳香水提取量等分离纯化醇沉、水沉和离心条件、pH值等浓缩干燥浓缩液相对密度、浓缩干燥方式和条件等辅料筛选确定辅料的种类和用量等成型技术固体制剂：流动性、堆密度、粒度、外观均匀度、水分、溶化性、崩解时限、融变时限等半固体制剂：流动性、外观均匀度、粒度、相对密度等液体制剂：澄清度、pH值、相对密度等批量试制研究投料量、半成品量、辅料用量、成品量及成品率等评价指标可选用浸膏量、单一成分或大类成分等评价评价指标的测定方法可采用气相色谱、液相色谱、紫外分光光度法、薄层色谱法、重量法以及容量法等