清洁验证方案模板.doc

双氯芬酸钠精烘包清洁验证方案 方案编号 9 / 15

方案编号：
清 洁 验 证 方 案
双氯芬酸钠精烘包

方案制定
方案起草
签名
日期

方案审核
方案审核
审核人意见
签名/日期
生产部

质量保证部

工程部

物流控制部

质量控制部

方案批准
方案批准
批准人意见
签名/日期

验证小组人员名单

组长
姓名
职责
部门/职务

成员
姓名
职责
部门/职务

目录
1.设备清单----------------------------------------------
2.验证目的-------------------------------------------------
3.验证时间-------------------------------------------------
4.验证所需文件列表-----------------------------------------
5.人员培训情况---------------------------------------------
6.清洁验证部位的确定---------------------------------------
7.清洁程序-------------------------------------------------
8.取样方法----------------------------------------------
9.检测方法---------------------------------------------
10.接受标准--------------------------------------------
11.偏差及变更处理--------------------------------------
12.再验证----------------------------------------------
13.验证结果分析与评价----------------------------------
14.附件------------------------------------------------

1.设备清单
序号
设备编号
设备名称
与产品接触面积（m2）
1

2

3

4

5

6

7

8

与产品接触面积总和（m2）

2.验证目的
验证×××设备、×××设备、×××设备、×××设备按照其批准的清洁方法进行清洁后，能够有效地除去产品残留，达到预先确定的限度，从而达到对下批产品无影响。
3.验证时间
年 月 日开始， 年 月 日结束。
4.验证所需文件列表
文件编号
文件名称

5.人员培训情况
进行清洁验证前，应确保所有相关人员均已经过培训且考核合格。
6.清洁验证部位的确定（最难清洁部位）
由于上一产品生产对下一产品的污染并不是均匀分布在整个设备的接触面上，因此清洁验证的取样计划的确定必须先进行风险分析，且在风险分析中确定清洁验证的关键部位。风险分析见附件1到附件×：风险分析表。根据风险分析，在下列抽样部位取样：
6.1×××设备（采用擦拭取样的每个设备按照下列格式进行分别说明）
总共×个取样点：
部件名称
取样位置
取样点
取样面积（cm2）
制粒锅
侧面
填写取样点编号
200
地面

200
出料口
内表面

200
腔盖
盖的边缘

200
内表面

200
切粒切刀
桨片

全部
搅拌切刀
下表面

200
6.2×××设备（采用淋洗取样的每个设备按照下列格式进行分别说明）
取样部位：硅胶管、喷枪
7.清洁程序
按照×××、×××、×××（清洁规程或草案的名称）对×××设备、×××设备、×××设备进行清洁，清洁记录见附件×到附件×。
8.取样方法（根据设备的特点选择）
8.1取样工具：普通取样瓶500mL，无菌取样瓶500mL、普通药签（15cm）、具塞试管15mL。
8.2取样溶剂：×××
8.3在按照相关清洁方法进行清洁后，采取下列取样方法取样。
8.3.1表面取样——药签擦拭法
取样面积10cm×10cm（用不锈钢片作一个内径10cm×10cm的模具）。用×××湿润药签，并将其靠在溶剂瓶上以除去多余的溶剂。
将药签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，在向前移动的同时将其从一边移动到另一边，擦拭过程应覆盖整个表米娜，翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直，如图所示：

擦拭完成后，将药签放入试管，并用螺旋盖旋紧密封。并及时贴上标签，标明取样日期、取样位置号、产品名称与批号，送至实验室。
8.3.2洗淋水取样
在清洗进行到最终洗淋结束时，在相应的洗淋水取样位置用普通取样瓶取两瓶各500mL洗淋水，用无菌取样瓶取两瓶各500mL洗淋水。用无菌取样瓶取样时注意避免造成污染。取样完毕及时贴上标签，标明取样日期、取样位置号、产品名称与批号及取样目的。
取样结果记录在附件4到附件×中。
9.检测方法
9.1检验用仪器及试剂记录在附件6中。
9.2目测检查：在按照所验证的清洁方法进行清洁后，立即进行目测检查，设备内、外应无可见残留物。
9.3总残留量检测
9.3.1药签所取样品测定：
分别向样品试管中加入预定溶剂10mL，加塞，轻摇试管，使物质溶出。过
滤，精确取过滤液××mL置××mL容量瓶中，用××溶剂定量稀释至刻度，摇
匀。精确称取××对照品××mg，置于××mL容量瓶中，用××溶剂溶解并定量稀释至刻度，摇匀，取20uL注入高效液相色谱仪，按HPCL法检验，计算，检验报告见附件。
9.3.2洗淋液样品检测：
精确取洗淋液××mL置10mL容量瓶中，用××溶剂定量稀释至刻度，摇匀精确称取××对照品××mg，置××mL容量瓶中，用××溶剂溶解并定量稀释至刻度，摇匀。取20uL注入高效液相色谱仪，按HPLC法检验，计算，检验报告见附件。
9.4微生物残留检测：
在无菌条件下，向经过180℃、2小时高温灭菌的平板培养皿中注入普通肉汤琼脂培养基15mL，待冷凝后将平板培养皿倒置于30-35℃培养箱内培养48小时，确定无菌生长后，备用。
另取孔径不大于0.45um，直径为50mm的滤膜，装入滤器灭菌备用。
将洗淋液取样时所取的无菌洗淋水分别通过滤膜过滤，用100mL、0.9%氯化钠注射液冲洗3次，揭下滤膜，平摊于上述肉汤琼脂培养基的平板表面，置于30-35℃的恒温培养箱内培养48h，计数，检验报告见附件。
10.接受标准
10.1目测检查，清洁后设备表面无可见残留物。
10.2化学残留可接受限度——1/1000（附上计算方法）
10.3清洁剂残留的可接受标准，一般对最终洗淋水取样分析清洁剂和溶剂的总残留，常用分析方法如下：
10.3.1TOC(总有机碳)≤10×10-6；
10.3.2紫外分光光度法吸光度≤0.05，波长范围210～360nm。
10.4微生物残留可接受标准，清洗的微生物验证应和清洗的化学验证同步验证，最后洗淋水为纯化水，应不大于100CFU/mL。
11.偏差与变更处理
验证过程中如果验证的数据产生偏差，则应及时进行偏差调查，给出合理的偏差处理结果，并上报验证委员会，记录备案，后根据调查结果进行相应的处理。验证中若对已批准既定方案等变更，以及验证结束后决定对验证对象进行必要变更的，必须按照《变更控制管理规程》，履行严格的变更手续。变更结束后，应对那些可能影响产品质量、安全性或有效性的主要变更进行评估，确定是否需要变更后重新验证。
12.再验证
当清洗的方法发生了重大变化时需要进行再验证；当清洁剂发生了变化时需
要进行再验证；当验证生产工艺发生了重大变化，会导致引入新的杂质时需要进行再验证；当生产的设备发生了变化时需要进行再验证；当对清洁程序定期监控的数据有负面趋势时需要进行再验证；描述一下定期再验证的周期。
13.验证结果分析与评价
验证小组根据数据分析，做出相应的评定与结论，报请验证委员会批准。
14.附件
附件1：风险分析表
附件×：×××设备清洁记录
附件×：取样记录
附件×：检验用仪器及试剂
附件×：检验报告
附件×：偏差记录表
附件×：变更记录表
河 南 东 泰 制 药 有 限 公 司
双氯芬酸钠精烘包清洁验证方案 方案编号 10 / 15
附件1：
风险分析表
设备名称：
序号
部件名称
与药品接触表面
是否为关键部位
潜在风险
风险评估级别
是否确认为有风险
可能的原因
1
制粒锅
内表面
是
与前批产品可能存在交叉污染
中等
是
清洁方法不足够有效

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双氯芬酸钠精烘包清洁验证方案 方案编号 13 / 15
附件×：
取样记录（擦拭法）
设备名称： 取样日期： 取样批号：
部件名称
取样位置
取样点编号
取样面积（cm2）

取样人： 日期： 复核人： 日期：

附件×：
取样记录（洗淋法）
设备名称： 取样日期：
取样位置
取样点编号
取样量（mL）
产品批号

取样人： 日期： 复核人： 日期：

附件×：
检验仪器

设备名称
设备型号
设备编号
校验日期

记录人： 日期： 审核人： 日期：

检验用试剂

试剂名称
批号
有效期

记录人： 日期： 审核人： 日期：
×××设备清洁验证方案 文件编号 15 / 15
附件×：
偏差记录表

偏差内容
报告人
偏差原因
偏差编号

附件×：
变更记录表

变更原因
申请人
变更原因
变更编号