褪黑色素的脑保护作用.pdf

至!f、医生塾些萱丛痼盆f；唑l，牛!旦盟!鲞望!型j：减少致残率，促进功能最大限度的恢复。4 结语脑缺血后的组织损害是多因素参与、多途径进行的复杂病理过程，在治疗上除r 尽可能恢复有效的灌注外采用多种神经保护治疗有助于减轻损伤和减少后遗症目前脑缺f I|的脑保护剂研究取得了K 足的进展但仍存在许多问题亟待解决，如：(1)联合治疗的可行性如何，溶栓+抗必台毒性抗自由基治疗能否取得更好疗效；(2)抑制凋亡是否挽救了无功能的神经元，抑制炎症反应是否损害正常的生理过程；(3)人类是否存在梗死区周围去极化现象；(4)炎症、凋亡在卒巾发病巾的重要性究竟如何；(5)新的M R I 或视觉成像技术足否有助于判断病理阶段以及定量评价缺血组织的恢复情况等。对j i 治疗腩梗死临床|j i _ 期或临床应用试验，不仅有助于寻找有效的治疗药物，也可促进对其发病机制的进一步认识，从而取得临床治疗的突破性进展。参考文献T a v i mT N D a v i sP 卜LT o m e rJ C e la lL i 佬t i m eC O S to fs t r o k ci nt h cU n l e dS l a t e sS c r o k e】9 9 6，2 7 f 9，：1 4 5 9-1 4 6 6 二d e lZ o p p oG C 陆r a lt r m bma c uE es t r o k e：w h yh a v el h e yn o tb e e ns u c c e s s 如1 7 N e u r o b g y，19 9 8 5 1(3S u p p l3)s 5 9-6】3L e e sK RO e r e s t a ta n do t h e rN M I D Aa n t a g O l l l S I sm 证c h e r n i os t r o k eN e u r o i o 吖1 9 9 74 9(5S u p p l4)：S 6 6-6 947 a g a y aML i uK F C o p e l a n dB e 1 a lD N As c s s n na f t e rf o c a lb r a hi s c h e m i aT e m g o r a ld i f f e f e t-t c e si nt w os p e c k sS【r o k e、1 9 9 7、2 8(6)】2 4 5-1 2 5 4 5F u r u k a w aKF uW L iHe ta lT h ea c t i ns e v e r i n gp r o t e i ng e k o h1 3 9m o d u h a t e sc a l c i n mc h a n n e】a n dN M D Ar e c e p t o r 1 r t l、l I”dv u ln e r a b d i t yt oe x c R o t o x l c l t y1 1 3h”p o c a n l p a ln c u r o n sJ、c u m s c9 9 7】7(2 1 1：8 1 7 8 8】8 66C h e nZ L S t r i o k h n dSN e u r o n a ld e a t hi nt h eh i n p o c a m p u s6p r om o t e db yp h s m i n c a t a l y z e dd e g r a d a l i o no lk n C e l l1 9 9 79 lr 7 1 9 1 7 母2 5 7H o s s m a n nK LP e r 曲f a r c td e D o J a f E a t C e r e b r e cB r a i nM e m bR 盯1 9 9 6 8 f 3、1 9 5 2 0 98B a k d 蛆P e n i l e l dAS c h l a u gG，e ta LE n l a r g e m e n to lh u m a nc e r eb r a】i s c h e m i o e s i o nv o l u m e sm e a s u r e db yd i f t h s i o n w e i g h t e di i i a g n e t i cr e s o B 3 l c e i m a g i n gA n nN 6,u o L1 9 9 74 5 1。5 8】_ 5 引9O N e l l lL -K a l t s c h m i d tCN F k a p p aRacr u c i a l r m l s cr i p t i,1 nf a c t o rf o rg K a Ia n dn e H r o n R lc e l lf u F I e t i o nt r e n d sN e u r o s c i 1 9 9 72 0 f 6 l。2 5 2-2 5 81 0甑c eA J 踟l i n gW K m d yM S e ta lA l t e r e dB e u r o f l l l la n dm l c r o g ha fr e s p o n s e bE De x c i l o t o x i ca n d8 c b,e m i cb r 趣，日l ni nm i c el a c k 血gT N Fr e c e p t o r sN a tM e d，1 9 9 6 2(7)：7 8 8-7 9 41 lM u r a k m n lkK o n d oT K a w a s cM 既a lM t o c h o n d r t a ls u s c e p t t b f l l l Yt oo x i d a t w es t s se x a c e r b a t e sc e r e b r a lm f a r c t i o nt h a tt o l l o w sp e rt 1 a r l e n tf o c“e c r c b r 础i s e h e m i ai nm l l 爿t l l m i c ew i t hm m l g a n c s cs up e r o x i d ed i s m u t a s ed c 血J e n c yJN c u r o s c k1 9 9 8 1 8 f 2 0 5-2 l31 2I a d e c o l a C 日i g h ta n dd a r ks k i c so f n i n i oo x i d e h c m b r a i n i nj u r yT r e n d sN e u r o s e i 1 9 9 7 2 0 f 3 1：1 3 2 一【3 91 3K a u f m m m 蛳F 1 kA DF u h|1 慨吼“I o c I、e m 记c n 代a n dp c-n u m b r ai nh u m a ns t r o k eS t r o k e】9 9 9，3 0 f 119 39 91 4T u r s k iL I L t t hAS h e a r d o w nM e ta lZ K 2 0 0 7 75ap h o s p h o n a t eq u i n o x a h e d i o n e 川P Aa n m g o n i s tf b rn e u r o p r o t e c 1 0 ni t lr；i r o k ca n dt r a u m aP r o cN a t lA c a dS c lU S 气1 9 9 8，9 5(1 8】0 9 6 0-1 0 9 6 51 5B 0 n d 丸O N e i i lM J H i c k sC A,e ta k N e u r o 口r o l e c I ee f f d：t so fas y s t e m i c a l l ya c t i v eg r o u p1 1m e t a b o t r o p i og h t a m a t er e c e p t o ra g o n i s tL Y 3 5 4 7 4 0hag e r b i lm o d e lo fg l o b a l“c h a e m mN e u r o r e p o r t1 9 9 89 f 6、1 1 射-1 1 9 3 1 6L e i s tM，N i o o t e r aPA p o p t o s i s，e x c i t o t o x i o I【y，a n dn e u r o p a t h o i o g yE x p R e s，1 9 9 8，2 3 9(2)1 8 3-2 0 l1 7T h o m b e r r yN AL a z e b n m YC a s p a s e s：e B e m l e sw n h mS c#r l c e 1 9 9 8 2 8 l(5 3 8+1 3 1 2-I3 1 618N a r r l t t r aS 丑1 uJ F i n kKc ta tA c t i v a t i o na n dc b a g eo fc a s p“s e-3ma p o p t o s i si n d u c e db ye x p e r i m e n t a lc e r e b r a li s c h e m t ajN e u r o sc L1 9 9 8 18(1 0)：3 6 5 9-3 6 6 8(收稿：2 0 0 0-1 2-2 5 修州：2 0 0 1 q 22 4)褪黑色素的脑保护作用顾海蓉王国权赵瑛D 1n阿卜1摘要褪黑素是由松果体合成的重要神经内分泌激素之一，具有很强的自由基清除作用和神经保护作用新近的研究表明褪黑索还可特异性地对抗p 一淀粉样蛋白的毒性作用，延缓A l z h c i m e r 病神经系统退行性变的进程，其作用机制是通过与褪黑素受体结合启动跨膜信号传导，凋节多种第一信使的浓度实现其4 物效应的?关键词褪黑素：脑保护；自由基；信号传导人们对褪黑素(m e l a t o n i n M T)的最早认识是其能够调节季节性节律和昼夜节律。但随着研究的深忤者中位：3 6 1 0 0 2 福建坦门解放军鼓浪屿疗养院专科(硕海葬，2 0 0 0 0 3 上悔第二军医大寺I 乇征医院抻择内科(工围权、赵瑛)综述入发现它还具有镇静、催眠、镇痛、抗抑郁、抗惊厥、调节免疫反应、延缓衰老及调节生殖系统的生长发育等多种生理功能。M T 具有高效的自由基清除能力，可清除体内多种自r j 基，还具有高度的脂溶性，可自由通过细胞膜和血脑屏障，在脑缺血和神经系 万方数据2 4 0统退行性变中发挥神经元保护作I t j。1M T 的合成、分泌及代谢M T 的结构为5 一L l 氧蛙一N 一乙酰色胺，上要在松果体台成其台成受光线的凋节。其他组织如视网膜、哈德腺、洲腺、唾液腺、红细胞和肠道等也能少量台成松果津直接分泌的M T 进入血液循环以脉冲形式释放M T 分泌受多种因素凋节。哺乳动物松果体内M T 的分泌节律依赖于视网膜接受光信号触发的内源陆自律结构。主受途径是视网膜一松果体种经通路位于视交叉上核的内源性自主节律发生器亦控制M T 分泌的昼使节律。M T、|，衰期约1 0 分钟，主要在肝脏代谊，代谢产物为硫酸盐或葡糖苷酸。还可通过去乙酸基成为5 甲氧基色胺去氦基成为5 一甲氧基吲哚乙酸和5 一甲氧基色醇，该途径丰要发牛在视网膜。在脑、脉络丛和松果体中Mr 由吲哚氨2，3 一双加氧酶进行分解代谢将吲哚环裂解生成L 一犬尿氪酸。2M T 跨膜信号传导机制M T 的作用是通过与高亲和力的膜受体结合，启动信号传导来实现的。M T 受体属G 蛋白偶联受体超家族广泛存在于神经组织和外周组织中。M T受体与两种c 蛋白偶联：一种对百日咳毒素敏感，另一种刘霍乱毒素敏感：目前发或人类M T 受体有M e l!。和M e l。两种旺型。M c l。受体主要在视网膜丧达在嘛组织中也有少量有表达。M T 的台成及生理作州受多种神经递质的影啊在松果体及视交叉上核细胞中，转录因子环磷酸隙苷反应结合蛋白(C R E B)的磷酸化对于M T 的台或砭信号传递有I 分荸要的作用。去甲肾上腺素(N E)能神经元激活f 3-b j 上腺素受体后，促进C R E B的磷酸化产生磷酸化的C R E B(p C R E B)，引起细胞 c A M P 积聚促进M7 1 1 的合成，同时伴有即早基因r h s 的表达1，血管活性肠肽(V I P)能神经和松果悼腺苷环化酶活性多肽(P A C A P)能神经也可产生p C R E B，但效能不如N E：它们主要在神经递质谷氨酸和P 物质的调节下，同被激活的a 一肾上腺素受休共同捌节细咆内c a“浓度，M T 并不能影响视交叉上梭c a。的信号传导。研究还发现，通过不同方式激活c A M P 系统，M T 通过开放神经元的离子通道起促进或抑制作用1 m 催产素主要通过影响磷脂酰肌醇途径激活调节s 一羟色胺一N 乙酰转移酶活性从而影响M T的活性。动物实验表明，乙酰胆碱与其受体结合|!i 牡区堂些血盐塑堑堑盟：塑1j l i 一盈9 鉴mj 蝴后通过倜节电压门控钙通道米对抗N F 渊节M T 的作J H，有趣的是，在胎鼠和新生鼠的第1 固乙酰8 H碱只与毒蕈碱洋受体结合，从第2 阍1 2 7-始乙龇胆碱开始与尼古丁样受体结合，并逐步丧失对毒蕈碱样受体的反应性，这晚明乙蹴胆碱对J：早期松果体的发育及M T 的台成具有十分重要的f 1 川3 清除自由基和抗氧化作用体内和体外实验表明M 1、具奇很强的自巾基清除能力，并可清除O H、过氧化氧阴离子、过氧化物阴离子和游离氧分子等多种自由毕M 1 1 还能抑制N O 合成，减轻核酸D N A 的脂质过氧化提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶和6 一葡糖磷酸脱氢酶等抗氧化酶的m R N A 水平“。动物实验表明，在脑缺血】5 分钟后胎鼠脑中_ 二羟基苯甲酸(D H B A)含量升高血流再通后D I I B A高含量维持3 0 分钟。缺血前给予M Tjm k g 1 3 J降低缺血及再通后胎鼠腑中D H B A 含量n：a k a ts u k i 等“在堵塞孕龄1 9 灭母鼠双侧了官卵巢动脉2 0 分钟后重建m 循环，在胎鼠脑组织匀浆中发现再通后脱氧鸟苷酸(d G)水平t-降而8 一摔脱氧鸟苷(8 一O h d G)及硫巴比妥酸反应物(T 8 A R)水平刊高，如果在阻断血流前6 0 分钟给予M T1 0m k g 腹崆内注射，可逆转d G、8-O h d G 及T BC R 水平，提示M T可以预防缺血再灌注引起胎鼠脯组织的脂质过氧比和D N A 损害“：在蒙古沙土鼠缺m 再灌注模型中，给了M7 I 可减少再灌注引起的N O 和c G M P 水平升高。，另一项研究亦表明，M T 在短暂性腑缺血时对海马医C A l 神经元有保护作用。4 抗凋亡作用在剥夺氧、糖、血清的实验性缺血环境中，应M T 可以减少人视网膜色素层r 皮细胞的捌亡，此作用主要是通过减少活性氧(R O S)形成和原癌基因I C H I L 和I C H I S 的转录与表达实现的“，此作用不依赖于M T 受体。R o l h 等”l 发现，在培养【L 中加人高浓度的M7 l 1 0u n l，可以抑制鼠嗜铬细胞瘤细胞(P C I 2 细胞)凋亡，同时培养基中乳艘版氧酶的浓嘘亦下降：在缺血、缺氧条件下应用h I T 还町以减少S：状体神经无和牛脑内皮细胞的凋T j”“1。5 抗神经系统退行陛变机制M a n e v 等”1 切除大鼠松果体造成M T 缺乏，在 万方数据重盐匿堂堕照置垂韪盐婴!塑l 生!旦箍!益笙!翅局灶性缺血性卒中动物模型和谷氨酸受体调节癫痫样发作的动物模型中均引起了神经系统退行性变。这表明内源性M T 具有神经元保护作用，M T 缺乏在神经系统退行性变的发生及发展中起一定作用。6 一羟多巴(6-O H D A)是一种神经毒素，可造成实验性P a r k i n s o n 病。小剂量6-O H D A 引起P C I 2 细胞凋亡，大剂量引起P C I 2 细胞不可逆的坏死。应用M T 可减轻6-O H D A 引起的P C I 2 细胞凋亡，甚至不可逆的细胞坏死”。A D 患者脑室M T 含量下降造成代谢旺盛的视网膜皮质层，海马C M 区、背侧缝核及蓝斑部区域更易受自由基损害，影响细胞线粒体功能，引起记忆功能障碍。神经毒性物质B 一淀粉样蛋白对于A D 的发生、发展具有十分重要的作用，M T 则能对抗B 一淀粉样蛋白的毒性作用，并能减轻A D 患者神经原纤维缠结、老年斑形成等病理改变的程度，而其他的抗氧化剂则无此功能”，。6 血管收缩机制L e w 等1“发现M T 与其受体结合可以抑制c A M P 系统的激活，开启L 一型钙通道，引起大鼠尾动脉收缩。A r a n g i n o 等”发现，M T 能影响血管反应性，降低血压和儿茶酚胺的水平。R e g r l g n y 等”1 的研究表明M T 在脑血管调节中起重要作用，可使脑血管收缩在高碳酸血症下提高脑血流量，增加脑动脉扩张贮备，减轻低灌注引起的脑缺血性损害。综上所述，M T 是一种重要的生物信号传递物质，其作用机制的复杂性、生理功能的广泛性越来越受到人们的重视。随着对M T 研究和应用的不断深入及对M T 受体的分布、受体后信号传导机制的逐步阐明，将使人们对其在脑缺血和再灌注损伤以及神经系统退行性变中的预防保护作用有更加全面的认识。参考文献S e h o m c j r u sc L a o d t k e E，函r f H WA n a L y s e so fs e n a l t r a n s d u c t i n nc 越c 甜髂i nr a tp i n e a l o c y _【c sr c、1 e a las w i t c h 如c h o 如e r g i ns i g n a 曲gd u m gp o s t n a t a ld c v c b p m c n t mR e+1 9 9 98 3 3(I)：3 9 5 02 4 12K o p p 啪S c h o m e r u sC D e h g h a n iF e ta lP i t u i t a r ya d e n y l a t ec y c h s e t a c t a t m gp o l y p e p t i d ea n dm e 衄o l l mi nt h eH h 口s T n m rn U C l e u se f f e c t so nt h et a l e i n ms i g n a lt r a n s d u c t i o nc a s c a d eJN e u r o s e i1 9 9 9，】9(I)：2 0 6-2 1 93N e l s o nC S M m-m oJ L，v l l o nC NM e a t o r J mr e c e p t o rp o t e n t i a t i o no fe Y c l i o 脚a n dt h ec y a t i of i b r o s i st r a r d m e m b r a n ec o n d u c 恤K er e g u l a t o ri o nc h a n n e lJP m e e lR e s，1 9 9 92 6(2 1：】1 3】2 14N o v o 协aRJ a cM H a j e kl，da lA r g i n i n eV a S O t O C i na c t i v a t e sp h o s，p h o h a c+t t i d es i g n a lt r a n s d u c t l o ns y s t e ma n dp o t e n t m e sNa c e r y t r m l s f e x a z ea c t i v 斜i nt h e 硼Ip i n e a lg l a n dN o J r o s c lL#L【1 9 9 9，2 6 2佗1：9 7-1 0 05P e t t e rI UO x i d a t i v ed a m a g emt h ec g T I I=r R】n C t O u Ss y s t e m。p r o t e ct i o nb ym e h t o n k aP r o gN e u r o b i 0 1 1 9 9 8，5 6(3)：3 5 9-3 8 46R e t t c r 艮T a n g L G a r c hJ 1 e t8 LA p h a r m a c o l o g i c a la c t i o n so f m e-l m o n i n 如o x y g e nr a d i c a lp a m o p h y s i o i n g yL i f eS c i 1 9 9 7，6 0(2 5)2 2 5 5-2 2 7 17 李学君，张玲妹，顾靖，等褪黑激素降低脑缺血再疼注中磐白由基的生成中国药理学报，1 9 9 7，1 8(5)：3 9 4-3 9 68W a k a t s u“丸O k a t a n iYI z u m i y aC e ta 1 M e l a t o n mp r o t e e“a g a i n s th c h e m i aa n dr e p e r f u s i n n m d u c e do x i d a t i v eI 如i da n dD N Ad a m a g e f e t a lr a tb r a h aJP m e a lR e s，1 9 9 9，2 6(3)：1 4 71 5 29G u 叫帅J 正R e t t c rj U，O a i z(强时札M e h t o n hp r e v e n t s c r 衄s e smn e u r a ln i”ko x i d ea n dc y c l i cG M Pp r o d u c t i o na f t e rt r m a s i o mh m hi s c h c m i aa n dr e p e r f l l s i n ni nt h eM o n g o l i a ng e r b i lf M e t i o n 船u n g u i e u t a t u s)JP i n e a l R e s 1 9 9 7 2 3(I)：2 4 0 I1 0C h oS J o hT r t,呲mda lM e i n t o n i na d m m i s t r a l i n np r o t e c【sC A lh 站p o c 锄p mn e u r o n sa g e rt r a n s i e n tf o r e b m mi s c h c m l aI t ar a t sB r a i nR e s 1 9 9 7。7 5 5 伫)：3 3 5 0 3 8】1B o r n eN N N 踮hM S W o o dJ PM e h l o n hc o u n t e r a c t sn c h e m i a-i n-d u e e da p o p t o s 西i nh u m a nr e l m a tp i g m e n te p i t h e l i a lc c I k sI n v e s tO p h t h a k n o lV-mS e i，1 9 9 8，3 9(1 2)：2 3 7 4-2 3 8 3 1 2R o t hJ A,R a b 面&j g n c I i okM e l a t o n i ns u p p r e s s i n no fP C I 2c e l lg r o w t ha n dd e a t hB r a i nR e s，1 9 9 7 7 6 8(1-2 1：6 3-7 01 3I a c o v 瓶LS t u!lN D M i s h i z e nAN e u r o t r a n s m i t t e r s，K aa n da n t i o x i d a n t sr e s c B gs t r i a t a ln G=l l r o n sh o ma p o p t o t i nc e l ld e a t hmc u l-t u r cB l a r eP e s 1 9 9 9，8 1 6(2 1：2 7 6-2 8 51 4S l u d d aA Y X uJ，W uY e ta lM e o n np r o t e c“b o v i n ec e r e b r a le n d o t h e i l a lc e l l sf r o mh y p e r o x m-m d u c o dD N Ad a m a g ea n dd e a t hN e u r o s c lL e t t，1 9 9 7，2 2 9 0)1 9 3-1 9 7 1 5M a n e vH 挠T，K m r l a m o vAe ta ll n c T e a s e db r a i nd a m a g ea R c rs t r o k eo re x c g o t o x i cs e i z u r e shm e h【o n t o d e 肺i e n tr a BF A S E BJj 9 9 6 1 0 0 3)：j 5 4 6 一】5 5 I1 6M a y oJ C S a h zR M，A n t o l l nI，戗a LU h r a s+r u c t u r Mc o n f u-m a t i o no fR c u r o n a Ip r o t e c l 3 0 nb ym e l a t o n ma g a i n s tt h en e u r o t o x m6 h y d r o x y d o p a m i n ec e Ud a m a g e 班血R c s，1 9 9 9 8 1 8(2)2 2 1-2 2 71 7p a p p o 口aM A,C h y a h P o e g g c l e r1 3,e la lA na s s e s g m e r t to ft h ea n t i o x i d m a lm a di h em a l i m,n y b i d o g e n i cp r o l：m t i e so fm e l a x o n i n：i m p l ie a t n sf o rA l z h e i m e r sd i s e a s eJN e u r a IT r a n s I D，2 0 0 01 0 7(2)：2 0 3-2 3 1 1 8L e wM J F h n d e r sSM e c h a n i s m so fm c l a t o n i n i n d u c e dv a s o c o n a t r 话t i o nmt h er a t 讪a r t e r y：Ap a r a d 壤mo fw e a kv a s o c o a s t r l a t i n n晋JP h a r m a c o L1 9 9 9 1 2 6 6)：1 4 0 8 1 4 1 81 9A r a n g i n oS C a g n a c c iAA n g l o l u c c iM，e ta lE f f e c t so fm e l a l o t mo i lv a s c u l a rr e a c t 打i t y，c a t c c h o l a m i n el e v e l s、a n db l o o dp r e s s u r ei nh 亡a 蛳m e nA mJC a r d i n L1 9 9 9，8 3(9)。1 4 1 7 1 4 1 92 0R e g T _ i g n yO，D e h g r a n g eP S c a 峙e r tE e la lM e l a t o n i ni m p r o v e sc e a x b r a lc i r c u h t i n ns e c u r i t ym a r g i ni nr a t sA mJP h y s i n k1 9 9 8 2 7 5lP t2、H 1 3 9 一l“(收稿1 2 0 0 0 I l-2 0 修同-2 0 0 I 由l l5 1 万方数据褪黑色素的脑保护作用褪黑色素的脑保护作用作者：顾海蓉，王国权，赵瑛作者单位：顾海蓉(解放军鼓浪屿疗养院专科)，王国权,赵瑛(第二军医大学长征医院神经内科)刊名：国外医学(脑血管疾病分册)英文刊名：FOREIGN MEDICAL SCIENCES年，卷(期)：2001,9(4)被引用次数：2次 参考文献(20条)参考文献(20条)1.Regrigny O;Delagrangu P;Scalbert E Melatonin improves cerebral circulation security margin in rats外文期刊 19982.Novotna R;Jac M;Hajek I Arginine vasotocin activates phosphoinositide signal transduction systemand potentiates N acetyltransferase activity in the rat pineal gland外文期刊 1999(02)3.Nelson CS;Marino JL;Allen CN Melatonin receptor potentiation of cyclic AMP and the cystic fibrosistransmembrane conductance regulator ion channel外文期刊 1999(02)4.Borne NN;Nash MS;Wood JP Melatonin counteracts ischemia-induced apoptosis in human retinal pigmentepithelial cells外文期刊 1998(12)5.Cho 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