影像组学在肾肿瘤精准治疗中的运用及研究进展_冯升幸.pdf

影像组学在肾肿瘤精准治疗中的运用及研究进展冯升幸1，2，宫满成1，2，周东圣1，2，王柯懿31 广东医科大学广东湛江524000;2 广东省中山市人民医院泌尿外科广东中山528403;3 广东省中山市人民医院放射科广东中山528403【摘要】肾肿瘤的发病率逐年上升，对肾肿瘤进行精准的诊断、分型、分级将为其精准治疗提供更多依据和支持。影像组学能够通过高通量、无创地提取病灶信息、更深层次地了解肿瘤内部异质性。随着生物医学进入精准医学时代，影像组学在肾肿瘤的术前诊断、术后评估乃至整个治疗阶段都提供了一个新的、有效的方法。现就精准医学背景下影像组学概况及其在肾肿瘤中的运用现状进行综述。【关键词】肾脏肿瘤;影像组学;磁共振成像;诊断效能;预后评价中图分类号:737 1;445 2文献标识码:A文章编号:1006-9011(2023)04-0665-05Application and progress of adiomics in precise treatment of renal tumorsFENG Shengxing1，2，GONG Mancheng1，2，ZHOU Dongsheng1，2，WANG Keyi31 Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，China2 Department of Urology，The Peoples s Hospital of Zhongshan，Zhongshan 528403，China3 Department of adiology，The Peoples s Hospital of Zhongshan，Zhongshan 528403，China【Abstract】The incidence rate of renal tumors is increasing year by year Accurate diagnosis，classification and grading of renaltumors will provide more evidence and support for precise treatment adiomics can extract lesion information through high-throughput，non-invasively，and understand the internal heterogeneity of tumors at a deeper level With biomedicine entering theera of precision medicine，adiomics provides a new and effective method for the preoperative diagnosis，postoperative evaluationand even the whole treatment stage of renal tumors This article reviews the general situation of radiomics and its application in re-nal tumors under the background of precision medicine【Key words】enal tumors;adiomics;Magnetic resonanse imaging;Diagnostic efficacy;Prognostic evaluation目前，医学越来越注重精准以及个体化治疗。精准医疗计划在 2015 年由美国前总统奥巴马提出，自此，精准医疗逐渐成为国际生物医学领域的主流，不断推动着现代医学的进步。精准医疗的本质是从基因和分子水平进行分析并验证疾病的发生和发展过程，从而准确地识别疾病的病因和药物作用的靶点，以达到最佳的治疗效果和最小的不良反应1。因此对患者进行精准以及个体化治疗，对疾病进行充分了解与认识是非常有必要的。近年来，人工智能(artificial intelligence，AI)和影像组学(radiomics)迅速发展，从大量影像数据中总结更深层次的信息和规律，很大程度地提高了疾病诊治水平，尤其是在个体化及精准诊治方面，影像组学展现出越来越重要的价值。肾癌作为异质性极高的恶性肿瘤，其病理类型多样，治疗效果和临床预后也存在着明显的个体化差异。影像组学不仅为临床医师提供了更加客观、定量的辅助支持，还为肾肿瘤的个体化与精准治疗交叉运用的各个方面提供了重要的支作者简介:冯升幸(1995-)，男，广东医科大学在读硕士研究生，主要从事泌尿外科肿瘤诊断与治疗工作通信作者:宫满成E-mail:gongmancheng126 com持。现就影像组学在肾肿瘤的个体化与精准治疗的运用及进展进行综述。1肾肿瘤目前现状及挑战1 1肾肿瘤现状肾细胞癌(renal cell carcinoma，CC)来源于肾小管上皮细胞，是泌尿系统最常见的肿瘤之一，虽然发病率低于前列腺癌和膀胱癌，但却是泌尿系统中致死率最高的肿瘤。根据全球癌症统计，2020 年 CC 在全球新诊断的癌症病例中占43 12 万例，死亡17 93 万例2。最新研究3 表明，近年来肾肿瘤的发病率仍然呈持续增长趋势。1 2肾肿瘤面临挑战目前，传统影像学在肾肿瘤中面临的挑战:1)对肿瘤的诊断以及分型分级的准确度有限。一项对 18 060 例接受部分肾切除术患者回顾性研究4 显示，超过 30%的患者肾肿瘤最终被发现是良性的。肿瘤诊断标准是穿刺活检，但它是一种侵袭性操作，而且无法在多个时间点对肿瘤的每个部位进行取样，可能会限制其对异质性肾脏肿块诊断的准确度;2)在对转移性肾癌患者全身治疗、治疗反应等方面的评估，传统影像学主要是对肿瘤的形状、大小等进行判断，缺乏更566医学影像学杂志 2023 年第 33 卷第 4 期J Med Imaging Vol 33 No 4 2023深层面以及肿瘤整体的联系，因此满足不了目前对肿瘤精准治疗的要求，而影像组学可提供更精准的内在信息，如肿瘤生物标记物等，因而能够满足现代肾肿瘤诊治的要求。2影像组学概述与过程分析2 1影像组学概念兴起和发展影像组学一词最早出现在 2010 年 Gillies 等5 的文章中，他们认为影像组学，即从放射图像中提取定量特征。2012 年 Lambin 等6 第一次对影像组学概念进行定义 从放射图像中提取大量图像特征的高通量技术。后续 Kumar等7 对影像组学的定义进行补充:从计算机断层扫描(CT)、正电子发射断层扫描(PET)或磁共振成像(MI)等高级影像中提取并分析大量高级、定量的影像特征。2014 年，主题为“adiomics:From Clinical Images to Omics”的北美放射学年会引起了广泛的关注，此次年会更是将影像组学的发展与运用推至一个新的高潮。影像组学为非侵入性成像提供了巨大的潜力，它能够以非侵入性的方式捕捉肿瘤内部的异质性，通过获取高质量影像图像，使用人工、半自动或全自动方式勾画出感兴趣肿瘤区域，从中提取大量影像特征进行分析，然后建立可提高诊断、预后等的预测模型，从而辅助临床进行更加科学、精准的决策。2 2影像组学实践过程影像组学的实践过程大致可分为四个步骤:1)高质量标准化影像采集;2)肿瘤感兴趣区域(OI)的分割;3)高通量影像组学特征提取;4)模型构建与验证。2 2 1高质量标准化影像采集图像采集作为影像组学的第一步，后续工作都在此基础上进行。影像组学结果的准确度和再现性取决于图像采集的质量，使用标准化成像进行影像组学分析是理想的。但是，图像的标准化是一个大挑战。通常来说，从 CT、MI 和超声检查等各种成像方式中获取成像数据，这就难免会受到各种因素的相互影响，例如 MI 对比剂的类型、剂量、序列参数和 CT 扫描仪、体素大小等。2 2 2肿瘤感兴趣区域的分割OI 的分割被认为是影像组学的一个重要组成部分，因为随后的特征数据是由分割的区域生成的，肿瘤的分割决定了哪些区域将被进一步分析。常用的方法有手动、半自动以及自动分割三种。目前，对于肿瘤的分割方法一直没有统一的标准，大多数分割采取的仍然是手动分割。22 3高通量影像组学特征提取从 OI 中提取具有代表性的定量特征是影像组学的核心步骤。常见的影像组学特征:1)形态特征:包括体积、致密性、表面积等;2)一阶特征:基于图像像素灰度分布计算出的特征值，包括最小值、最大值、方差、标准差、熵和峰度等，该特征描述强度的分布，不考虑空间关系;3)二阶特征:描述体素之间的空间关系，如共生矩阵(GLCM)、灰度运行长度矩阵(GLLM)等;4)高阶特征:通常是指在考虑三个或更多像素之间关系的矩阵计算的统计特征。2 2 4影像组学模型构建与验证影像组学的目标是根据选定关键的特征建立预测模型并用于临床诊疗。首先需要进行特征的选取，在放射学中最常用的特征选择方法可分为三大类:过滤、包装和嵌入。然后建立预测模型，常用的模型有逻辑回归模型、随机森林(random forest，F)、支持向量机(support vector machine，SVM)等。最终验证模型效能，模型验证是建立模型的最后一步，其目的是评估所建立模型的性能和适用性。可进行内部或外部验证，以确保模型对所有目标患者的适用性。受试者工作特征曲线(receiver operatingcharacteristic curve，OC)和 OC 曲线下面积(area under thecurve，AUC)可以用来计算模型的性能。OC 曲线可以显示任意时刻的疾病识别能力。3影像组学的临床运用3 1鉴别肾肿瘤良恶性目前，大多数肾肿瘤都是通过常规影像偶然诊断出来的，偶发肿瘤的发生率呈上升趋势，特别以小肾肿瘤(4cm)为主。因此术前对肾肿瘤良恶性进行快速、准确的判断，减少不必要的手术治疗，对于精准与个体化治疗十分重要。3 1 1肾癌与血管平滑肌脂肪瘤血管平滑肌脂肪瘤(an-giomyyolipoma，AML)是最常见的良性肾肿瘤，典型的 AML由不同比例的血管、平滑肌和脂肪组织组成。它的诊断主要依靠病灶内的脂肪组织，这些组织在 CT 等影像学较容易识别。然而，高达 5%的 AML 可能表现出少量或无脂肪8，将这种类型的 AML 称为乏脂肪血管平滑肌脂肪瘤(fat-poor an-giomyyolipoma，fp-AML)，常规 CT 和 MI 无法准确检测，这就使得 fp-AML 很难与 CC 相鉴别。Hodgdon 等9 的研究对16 例 fp-AML 和 84 例 CC 患者的术前 CT 图像进行纹理分析(texture analysis，TA)，经过 10 次交叉验证，生成 SVM 分类器，AUC 达 0 89 0 40，同时与放射科医师的主观判断进行比较，结果显示分类器比放射科医师的主观异质性评级更准确。Ma 等10 纳入 29 例 fp-AML 和 110 例透明细胞瘤(ccCC)患者，建立基于独立常规 CT 危险因素和影像组学评分的影像组学特征的逻辑回归模型区分 fp-AML 与 CC，常规影像组学模型 AUC 为 0 968，高于单纯影像组学模型AUC 的 0 958，对两者具有较好的鉴别能力。Yang 等11 选取了 163 例小肾肿瘤患者的四期 CT 图像，包括 118 例 CC和 45 例 fp-AML 患者，在病灶面积最大的层面勾画二维OI，基于机器学习构建分类模型，结果显示从未增强 CT 图像中提取的图像特征比其他三个相的特征具有明显的分类性能，AUC 最高(为 0 90)，其他三期也有较好的鉴别能力。3 1 2肾嫌色细胞癌与嗜酸性细胞瘤肾嗜酸性细胞瘤(renaloncocytoma，O)是第二常见的肾良性肿瘤，尽管普遍认为中央星形瘢痕是 O 的主要特征，但据文献12 报道只有46%的病例存在中央星形瘢痕，26%的肾嫌色细胞癌(chro-mophobe renal cell carcinoma，chCC)中也存在。另外，由于O 与 chCC 有共同的细胞来源，这两种肿瘤的影像学表现和病理特征有很强的重叠，活检有时不足以区分13。因此，在影像学经常会被认为是 CC。尽管两者有共同来源，在其他方面也存在不少相似的地方，但两者在治疗方向上完全不同。因此，寻求一种不依赖于中央星形瘢痕的诊断方法在666医学影像学杂志 2023 年第 33 卷第 4 期J Med Imaging Vol33 No4 2023chCC 的精准与个体化治疗方面至关重要。Baghdadi 等14 利用卷积神经网络进行计算机断层成像，识别 192 例患者图像中的肿瘤区域。通过自动测量峰值早期增强率来区分肿瘤类型，与最终病理结果相比，峰值早期增强率评价肿瘤类型分类的准确度、敏感度、特异度分别达到了 95 0%、100%、89 0%。Li 等15 回顾性分析 61 例肾肿瘤患者在皮髓质期(corticomedullary phase，CMP)、肾 实 质 期(nephrographicphase，NP)和排泄期(excretory phase，EP)手动勾画 OI，采用逻辑回归算法进行特征提取，并进行五倍交叉验证，训练出 5 个机器学习分类器，AUC 值均大于 0 850，其中 SVM 分类器诊断准确率为 0 945，表现出最佳的性能。3 2明确肾癌分型根据 2016 年 WHO 肾肿瘤分类标准，新定义了 5 种具有临床意义的 CC，ccCC 为最常见的亚型，近 70%的 CC 为ccCC16。对于不同的分型有着不同的生物学行为，其预后也不同，ccCC 是恶性程度最高的、最容易发生转移的类型，其他如乳头状细胞癌(papillary renal cell carcinoma，PCC)、chCC 等相对具有较好的预后及生存期。同时，不同的分型对目前的新型免疫治疗及分子靶向治疗的敏感度也不尽相同，因此，晚期肾癌患者在治疗前确定 CC 的准确亚型至关重要，这可能有助于治疗策略和精准医学的制定。Li 等17 通过双中心研究并独立验证，选取最优的 8 个特征构建预测模型用于区分 ccCC 和非 ccCC，在验证队列中 AUC 为0.949，准确度为 92 9%。Han 等18 基于深度学习框架，从169 例 CC 中采集三个阶段图像，将线性组合图像拼接后送入深度学习神经网络进行测试，用于区分肾癌亚型，该网络的准确度为85 0%，AUC 为0 9。Wang 等19 从77 例患者的MI 的三个序列(T2WI、T1WI CMP 和 T1WI NP)中提取39 个影像学特征对三种 CC 亚型进行特征选择，用于对 CC 亚型的鉴别，T2WI、T1WI CMP、T1WI NP 和合并 3 个 MI 序列模型均提示对 CC 亚型具有较好的鉴别能力，其中以3 个序列合并所构成的模型效果最佳，AUC 为 ccCC 与 CC 之间达 0 959;PCC 与 CC 之间为 0 955;ccCC 和 PCC 之间为 0 890。3 3评估肾癌分级目前，对于肾癌应用最广泛的是 Fuhrman 分级系统，该分级系统评估需要同时评估三种主要细胞异型性特征(核仁、核外形以及核大小)。尽管它已被证明了在评估 CC 预后的实用性，但在观察者之间的可重复性仍存在问题。临床实践中 CC 的三种主要病理异型性特征常相互矛盾，这也限制了该系统在临床中的运用。根据 2012 年国际泌尿病理学会(international society of urological pathology，ISUP)温哥华会议的结论，新的 WHO/ISUP 分级系统已被引入，并于2016 年被 WHO 推荐使用20。新的 WHO/ISUP 分级与 Fu-hrman 系统类似，但更容易应用且更具可重复性和临床相关性。术前对肾癌分级主要依靠穿刺活检，但活检的相关并发症，如出血、感染以及肿瘤时空异质性等，基于活检标本评估肿瘤分级的准确度较低，目前临床运用较少。Cui 等21 从T1WI、T2WI、CMP 和 NP 图像中提取特征构建机器学习模型，并结合外部验证用于 ccCC 分级。在 MI 和 CT 的 368 和276 个纹理特征中，322 和 250 个特征具有良好或极好的重现性。与单序列或单相图像相比，基于全序列 MI(内部验证 71%73%，外部验证 64%74%)和全期 CT(内部验证77%79%，外部验证 61%69%)图像的分类器准确度显著增加。Zhou 等22 通过 2 个中心选取 320 例 ccCC 患者，从 CT 图像提取特征，利用 F 建立预测模型，结果显示三个CT 期的放射学特征可以有效区分四个核等级，但合并影像组学特征和临床特点的组合模型、有更好的预测性能。四个等级的内部测试 AUC 分别为 0 77，0 75，0 79 和 85.0%。Li 等23 研究多参数 MI 影像组学模型预测 ccCC 的核分级，提取 T1WI、T2WI 和弥散加权成像，用选定的影像组学特征、影像组学和临床放射学特征以及仅包含临床放射学特征的模型建立了三个预测模型。在验证队列中影像组学标记在区分高级别(3 级和 4 级)和低级别(1 级和 2 级)ccCC 方面表现良好，敏感度、特异度和 AUC 分别为 77.3%、80 0%和 0 842。在验证队列中结合影像组学特征和临床放射学特征的影像组学模型显示出良好的预测能力，敏感度为63.6%，特异度为 93 3%，准确度为 88 2%。影像组学模型显著优于临床放射学模型。3 4预测疾病进展和预后目前，肾肿瘤的治疗方式在不断的发展，及时识别有可能出现的远处转移或其他更坏结果的患者对临床治疗决策至关重要。此外，预测靶向治疗的反应或耐药性可以及时制定进一步个性化的治疗，节省时间和资源，同时避免无效治疗的不良影响，从而也改善患者的生活质量和生存率。Haider 等24 的研究基于 CT 纹理的定量成像预测 ccCC 患者接受舒尼替尼治疗的无进展生存期(progression free surviv-al，PFS)和总生存期(overall survival，OS)。选取 40 例患者在使用舒尼替尼治疗前和治疗后 2 个月的标准增强 CT 图像进行 TA，结果显示治疗后的熵值和治疗前的熵值变化均是OS 的显著预测因子。Nazari 等25 基于 70 例 CC 患者构建机器学习模型，用于预测 CC 患者 5 年内的死亡风险，结合影像学特征和临床信息，其中 XGBoost 模型在 8 个不同模型中获得了最佳表现，AUC 为 0 95 0 98，准确度为 93 0%98 0%，构建模型能够准确地预测 CC 患者的 OS。Bai等26 选取 201 例肾癌患者，选择 9 个最佳 MI 影像组学特征并结合计算影像组学评分构建模型，用于预测 CC 的同步远处转移。其中，基于影像组学的线列图预测训练队列同步远处转移的 AUC 为 0 914，在内部和外部队列验证中 AUC分别为 0 854 和 0 816，同时，在预测不同直径大小肾癌的远处转移也有较大的潜力。3 5标记基因组预测因子随着肾癌的可供选择的治疗方案越来越多，为个人选择正确治疗的生物策略变得至关重要。例如，联合疗法可能会导致过度治疗，而这些患者本可以从单一疗法中获得同等的疗效且避免不必要的毒性和经济负担。幸运的是，基因组研766医学影像学杂志 2023 年第 33 卷第 4 期J Med Imaging Vol 33 No 4 2023究在临床试验中的应用已经开始阐明某些基因组改变在指导 CC 治疗中的预测或预后作用。肾癌涉及的基因包括 VHL、PBM1、BAP1 和 SETD2 等多个基因，这些基因或多或少都与肾癌患者的预后有一定的联系。其中 VHL 突变在 50 0%65 0%的患者中存在27，为肾癌最常见的基因突变。但一项研究28 分析表明，VHL基因改变与血管内皮生长因子靶向治疗的结果和 ccCC 患者的 OS 无关。另外，一项研究29 中对 2 942 例患者的 meta分析报告显示，PBM1 突变或基因表达降低与 CC 患者的生存率低、TNM 分期和肿瘤分期进展以及更高的 Fuhrman 核分级有关。Kocak 等30 分析了 65 例患者未增强 CT 图像，选择 6 个最优特征建立 F 模型用于预测 ccCC 的 BAP1 突变状态，AUC 为 0 897，预测 BAP1 突变 ccCC 的敏感度为90.4%，特异度为 78 8%。对无 BAP1 突变的 ccCC 进行预测，敏感度和特异度分别为 78 8%、90.4%。Kocak 等31 对45 例患者基于机器学习进行人工神经网络(artificial neuralnetwork，ANN)算法和 F 算法。使用 10 倍交叉验证对模型进行验证，ANN 算法正确分类了 88 2%ccCCs 的 PBM1突变状态，AUC 值为 0 925;F 算法正确分类了 95 0%的ccCCs，AUC 值为 0 987。4局限性和展望近年来，越来越多的医者研究影像组学在 CC 中的应用，但它在临床实际运用中仍有一定的障碍。首先，影像组学的图像采集、肿瘤分割、特征提取以及算法之间没有一个统一的标准，各个研究机构以及计算软件之间没有统一性和标准化，未来需要进一步建立指南和共识，以及更大的统一的数据库，以进一步提高影像组学技术的准确度;其次，目前的研究大多数是小样本、单中心、回顾性分析，所得结果缺乏泛化性和再现性，未来研究的重点应该是多中心联合、大样本、前瞻性研究，以进一步准确指导临床医疗决策;第三，目前对于肾肿瘤的研究更多的是对于 CT 图像的研究，而对于MI 的研究则相对较少。目前，CT 影像仍然是肾肿瘤诊断与观察的标准手段，在临床中运用广泛。也有文献32 表明，由于 MI 的归一化和正则化问题，使得信号分析难以推广。但 MI 对软组织具有较好的观察能力，未来在肾肿瘤患者肾周病变以及预测远处转移等可能会有一定的研究优势。影像组学作为一个新兴的、快速发展的领域，未来将与基因组学、蛋白质组学和其他组学进行整合和分析，为临床的个体化与精准治疗提供宝贵的信息。参考文献:1Collins FS，Varmus H A new initiative on precision medicineJ N Engl J Med，2015，372(9):793-795 2Sung H，Ferlay J，Siegel L，et al Global cancer statistics2020:globocan estimates of incidence and mortality worldwide for36 cancers in 185 countries J Ca Cancer J Clin，2021，71(3):209-249 3Siegel L，Miller KD，Fuchs HE，et al Cancer 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