伪三元相图联合星点设计—响应面法优选鸦胆子油微乳处方_黄益穗.pdf

2023 年 6 月 20 日 第 32 卷第 12 期Vol.32，No.12，June 20，2023China Pharmaceuticals中图分类号：R943文献标志码：A文章编号：1006-4931（2023）12-0045-06doi:10.3969/j.issn.1006-4931.2023.12.012鸦胆子油为鸦胆子药用的主要有效部位，具有清热、解毒、截疟等功效1及抗肿瘤、抗炎、抗医学原虫等药理作用2，临床可用于乳腺癌3、肝癌4、肺癌5等疾病的治疗。鸦胆子油具有脂溶性，口服后胃肠道不易吸收，制成水包油（O/W）型微乳，可增加其吸收性。微乳制剂为乳化剂、助乳化剂、水相、油相按一定配比经搅拌形成的澄清溶液，平均粒径为10100 nm，是热力学稳定体系。体系由混浊变澄清为微乳由油包水（W/O）型完全转变为O/W型即为转相，转相时2种乳化剂的量（或含水量）即为临界点，可以目测法6-7测定；也可*基金项目：广东省中医药局中医药科研项目 20222054。第一作者：黄益穗，女，大学本科，主管药师，研究方向为中药新药与制剂工艺，（电子信箱）。通信作者：钟文嘉，男，大学本科，主管中药师，研究方向为中药新药与制剂工艺，（电子信箱）。伪三元相图联合星点设计-响应面法优选鸦胆子油微乳处方*黄益穗，钟文嘉，刘灼波（广州中医药大学第一附属医院，广东 广州510405）摘要：目的优选鸦胆子油微乳制备工艺。方法优选鸦胆子油微乳由油包水（W/O）型转变为水包油（O/W）型微乳相临界点的测定方法，并初筛微乳油相配比。绘制伪三元相图，筛选最优乳化剂、助乳化剂、油相组成和 Km值。以鸦胆子油的用量（%）、Km为考察因素，以微乳的平均粒径（nm）和多分散系数（PDI）为评价指标，采用星点设计-响应面法优选制备工艺。分别从电镜观察、类型鉴别、高速离心（转速为 5 000 r/min）、室温静置（30 d 和 60 d）方面考察按最优工艺制备的鸦胆子油微乳的理化性质。结果与目测法相比，电导率-含水量曲线法测定临界点更精确，且微乳的平均粒径和 PDI 更小，体系更稳定。微乳最优制备工艺为鸦胆子油 8.66%、油酸8.66%、聚氧乙烯氢化蓖麻油 60.81%、无水乙醇 21.87%、Km值为 2.78，含水量为 71.01%。该工艺下测得微乳的平均粒径为（14.22 0.25）nm，PDI 为 0.066 0.004。鸦胆子油微乳外观圆整，为 O/W 型，且稳定性良好。结论该优选工艺操作简便，结果稳定可靠，可为鸦胆子油微乳的工业化生产提供借鉴。关键词：鸦胆子油微乳；电导率-含水量曲线法；目测法；伪三元相图；星点设计-响应面法Pseudo-Ternary Phase Diagram Combined with CCD-RSM for Optimizing the Prescription ofYadanziyou Oleum Bruceae MicroemulsionHUANG Yisui，ZHONG Wenjia，LIU Zhuobo（The First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou，Guangdong，China510405）AbstractAbstract：ObjectiveTooptimizethepreparationprocessofYadanziyouOleumBruceaemicroemulsion.MethodsThedetermination method of critical point of Yadanziyou Oleum Bruceae microemulsion from water-in-oil（W/O）type to oil-in-water（O/W）type was optimized，and the oil-phase ratio of microemulsion was screened preliminarily.The pseudo-ternaryphase diagram was drawn to screen the optimal emulsifier，co-emulsifier，oil phase and Km.The preparation process of YadanziyouOleum Bruceae microemulsion was optimized by the central composite design-response surface methodology（CCD-RSM）methodwith the dosage（%）and Kmof Yadanziyou Oleum Bruceae as the investigation factors，and with the average particle size（nm）and polydispersity index（PDI）of the microemulsion as the evaluation indexes.The physicochemical properties of YadanziyouOleum Bruceae microemulsion prepared by the optimal process were investigated from the electron-microscopy observation，typeidentification，high-speed centrifugation（at a speed of 5 000 r/min）and room-temperature standing（for 30 d and 60 d）.ResultsCompared with those by the visual determination method，the critical point determined by the conductivity-water contentcurve method was more accurate，the average particle size and PDI of the obtained microemulsion were smaller，and the system wasmore stable.The optimal preparation process of microemulsion was 8.66%of Yadanziyou Oleum Bruceae，8.66%of oleic acid，60.81%of polyoxyethylene hydrogenated castor oil，21.87%of absolute alcohol，2.78 of Kmand water content of 71.01%.Theaverage particle size of the microemulsion prepared by this process was（14.22 0.25）nm，and the PDI was 0.066 0.004.Yadanziyou Oleum Bruceae microemulsion prepared by the above process had a round appearance，good stability and was O/W-type microemulsion.ConclusionThe optimal process is simple，stable and reliable，which can provide a reference for the industrialproduction of Yadanziyou Oleum Bruceae microemulsion.Key wordsKey words：Yadanziyou Oleum Bruceae microemulsion；conductivity-water content curve method；visual determination method；pseudo-ternary phase diagram；central composite design-response surface methodology药学论著Pharmacy Articles452023 年 6 月 20 日 第 32 卷第 12 期Vol.32，No.12，June 20，2023China Pharmaceuticals建立电导率-含水量曲线8-9，采用渗滤电导模型（以下称电导率-含水量曲线法）10测定。本研究中通过测定鸦胆子油微乳的平均粒径和多分散系数（PDI），证实电导率-含水量曲线法测定的临界点比目测法更精确，并通过绘制伪三元相图及采用星点设计-效应面法优化鸦胆子油微乳制备工艺。现报道如下。1仪器与试药1.1仪器Hitachi HT7700型电子显微镜（日本Hitachi公司）；Malvern Zetasizer Nano ZS90 型分析仪（英国 Malvern公司）；MS603S型电子天平（瑞士Mettler Toledo公司）；DDS-11A型电导率仪（上海雷磁创益仪器仪表有限公司）；RO+EDI-KK-1型纯化水机（广州万冠制药设备有限公司）。1.2试药鸦胆子油（湖北汉达飞生物科技有限公司，批号为21091401）；聚乙二醇 400（PEG400）、吐温 80（TW80）、油酸（OA），均购自天津市大茂化学试剂厂，批号分别为20211215，20211101，20210801；肉豆蔻酸异丙酯（IPM，上海麦克林生化科技有限公司，批号为1811858）；所有试剂均为分析纯，水为纯化水。2方法与结果2.1微乳相临界点测定2.1.1处方制备分别以鸦胆子油/OA（1 1、1 2，m/m），鸦胆子油/IPM（1 1、1 2，m/m）作为混合油相取代空白处方中OA和IPM，共得6个处方（编号为-），详见表1。其中RH40为聚氧乙烯氢化蓖麻油。2.1.2方法建立电导率-含水量曲线法：将乳化剂和助乳化剂按比例混匀，加入油相，600 r/min磁力搅拌10 min，获得4 g的微乳原液；加入0.2 g水，600 r/min搅拌20 s，测定电导率和含水量，记录，重复上述步骤，直至微乳含水量为 80%；采用 Origin 2021软件绘制电导率-含水量曲线，以电导率最大值对应的含水量为临界点。目测法：同法制得 4 g 微乳原液；缓慢加入水，搅拌，观察，重复上述操作，直至溶液由混浊变澄清，记录加水量，即为临界点。上述操作均由3名实验人员独立进行，平行3次，结果取平均值。2.1.3结果比较将2种方法测得临界点按表1中的5个处方重新配制微乳，各取适量，分别滴入亚甲基蓝和苏丹，静置，观察。结果亚甲基蓝在上述微乳中的扩散速度均大于苏丹，且后者在微乳表面停留几乎不扩散，表明上述微乳均为O/W型。进一步比较微乳的粒径和PDI，结果发现，电导率-含水量曲线法测得的临界点含水量更高，且微乳的平均粒径和PDI更小，体系更稳定，微乳已完全转变为O/W型；目测法测得的微乳尚处于W/O和O/W双连续型，未完全转变为O/W型11。比较按不同处方（，）制备的微乳，结果油相为鸦胆子油/OA（1 1，m/m）和鸦胆子油/IPM（1 1，m/m）时，微乳的平均粒径和PDI均更小，体系更稳定。详见表2、图1。表1空白微乳和鸦胆子油微乳处方Tab.1Prescriptions of blank microemulsion and Yadanziyou OleumBruceae microemulsion编号处方组成油相OA鸦胆子油/OA（11，m/m）鸦胆子油/OA（12，m/m）IPM鸦胆子油/IPM（11，m/m）鸦胆子油/IPM（12，m/m）乳化剂TW80TW80TW80RH40RH40RH40助乳化剂1，2-丙二醇1，2-丙二醇1，2-丙二醇PEG400PEG400PEG400水相纯化水纯化水纯化水纯化水纯化水纯化水乳化剂/助乳化剂（m/m）212121111111油相/总乳化剂（m/m）120120120191919表2电导率-含水量曲线法和目测法制备结果比较Tab.2Comparison of the determination results of conductivity-water content curve method and visual determination method编号电导率-含水量曲线法临界点（%）69.2370.5968.7567.2166.1071.83平均粒径（nm）18.8213.3855.7325.7922.4168.35PDI0.1220.0960.3280.1530.1320.377目测法临界点（%）59.1861.5463.6456.6258.3362.96平均粒径（nm）22.6816.2460.3827.0624.2772.63PDI0.1410.1130.3520.1720.1540.415电导率/Scm-1200180160140120100806040200020406080100含水量/%O/W型微乳临界点图1处方电导率-含水量曲线Fig.1Conductivity-water content curve of prescription 2.2制备工艺优化2.2.1伪三元相图乳化剂、助乳化剂、油相：以鸦胆子油/OA（1 1，m/m）和鸦胆子油/IPM（11，m/m）为混合油相，RH40 和TW80为乳化剂，1，2-丙二醇、PEG400、无水乙醇为助药学论著Pharmacy Articles462023 年 6 月 20 日 第 32 卷第 12 期Vol.32，No.12，June 20，2023China Pharmaceuticals100755025010075502501007550250总乳化剂/%100755025010075502501007550250总乳化剂/%100755025010075502501007550250总乳化剂/%100755025010075502501007550250总乳化剂/%100755025010075502501007550250总乳化剂/%100755025010075502501007550250总乳化剂/%A.鸦胆子油/IPM，TW80，无水乙醇B.鸦胆子油/IPM，RH40，无水乙醇C.鸦胆子油/OA，RH40，1，2-丙二醇D.鸦胆子油/OA，RH40，PEG400E.鸦胆子油/OA，RH40，无水乙醇F.鸦胆子油/OA，TW80，PEG400图2不同配比稳定鸦胆子油微乳伪三元相图A.Yadanziyou Oleum Bruceae/IPM，TW80，absolute alcoholB.Yadanziyou Oleum Bruceae/IPM，RH40，absolute alcoholC.Yadanziyou OleumBruceae/OA，RH40，1，2-propanediolD.Yadanziyou Oleum Bruceae/OA，RH40，PEG400E.Yadanziyou Oleum Bruceae/OA，RH40，absolutealcoholF.Yadanziyou Oleum Bruceae/OA，TW80，PEG400Fig.2Pseudo-ternary phase diagram of stable Yadanziyou Oleum Bruceae microemulsion with different ratios水相/%油相/%水相/%油相/%水相/%油相/%水相/%油相/%水相/%油相/%水相/%油相/%ABCDEF乳化剂。固定乳化剂和助乳化剂的比值（Km）为2，总乳化剂和油相质量比分别为9 1、1 9、8 2、2 8、7 3、3 7、6 4、4 6、5 5，在室温下采用电导率-含水量曲线法配制微乳，计算稳定微乳处方中总乳化剂、油相、水相的占比；采用Origin 2021软件绘制伪三元相图，详见图2（图中黑色部分为微乳区域，图 3 同）。结果含油量为10%60%（即总乳化剂和油相的质量比分别为9 1、8 2、7 3、6 4、4 6、5 5）时可获得稳定微乳；油相、乳化剂、助乳化剂分别为鸦胆子油/OA=（1 1，m/m）、RH40、无水乙醇时伪三元相图微乳区域面积最大，故选定其为最优处方类型。Km：将处方鸦胆子油/OA=1 1（m/m），RH40、无水乙醇，按Km（RH40/无水乙醇）分别为1，1.5，2，2.5，3，3.5，总乳化剂和油相质量比分别为上述比例时，在室温下采用上述方法配制微乳，并绘制伪三元相图（图3）。结果，Km 3.5或Km 1.5时，配制的微乳易出现分层，药学论著Pharmacy Articles100755025010075502501007550250总乳化剂/%油相/%水相/%100755025010075502501007550250总乳化剂/%水相/%油相/%100755025010075502501007550250总乳化剂/%水相/%油相/%ABCDA.Km=1.5B.Km=2.5C.Km=3D.Km=3.5图3不同Km的稳定鸦胆子油微乳伪三元相图A.Km=1.5B.Km=2.5C.Km=3D.Km=3.5Fig.3Pseudo-ternary phase diagram of stable Yadanziyou Oleum Bruceae microemulsion with different Km100755025010075502501007550250总乳化剂/%水相/%油相/%472023 年 6 月 20 日 第 32 卷第 12 期Vol.32，No.12，June 20，2023China Pharmaceuticals予以剔除，故选定最大Km为3.5，最小Km为1.5。2.2.2星点设计-响应面试验12试验设计：以鸦胆子油用量（因素A，%）、Km（因素B）为考察因素，平均粒径、PDI为评价指标，采用星点设计-响应面法进行工艺优化；以含油量为10%60%，鸦胆子油与OA的质量比1 1计算，鸦胆子油的实际用量为5%30%。因素与水平见表3。采用Design-Expert 12.0软件进行试验设计与结果分析（表4）。表3因素与水平Tab.3Factors and their levels水平-1.414-10因素A5.008.6617.50因素B1.501.792.50水平11.414因素A26.3430.00因素B3.213.50表4星点设计-响应面试验设计与结果Tab.4Design and results of the CCD-RSM试验号1234567因素A-11-11-1.4141.4140因素B-1-11100-1.414平均粒径（nm）18.6253.8112.9341.7911.3860.3433.26PDI0.0740.1860.0660.1490.0620.2080.126试验号8910111213因素A000000因素B1.41400000平均粒径（nm）29.5726.3831.4926.7324.9626.83PDI0.0930.0850.0830.0880.0870.091模型拟合：采用Design-Expert 12.0软件求得拟合方程Y平均粒径=27.278+16.661A-2.866B-1.583AB+3.829A2+1.606B2，YPDI=0.087+0.050A-0.011B-0.007AB+0.023A2+0.010B2，精确度均小于 10%，提示真实度和可信度均较高13。方差分析：对2个模型的回归参数进行方差分析，结果见表5和表6，获得的平均粒径、PDI的模型极显著（P 0.05），提示上述模型对真实情况的模拟较准确14-15。表5平均粒径的方差分析结果Tab.5Results of the ANOVA of average particle size方差来源模型ABABA2B2残差失拟项纯误差总变异离差平方和2 407.142 220.7765.7110.02101.9617.9454.1429.7224.422 461.28自由度51111173412均方481.432 220.7765.7110.02101.9617.947.739.916.11F值62.25287.148.501.3013.182.321.62P值 0.000 1 0.000 10.022 50.292 50.008 40.171 50.318 2表6PDI的方差分析结果Tab.6Results of the ANOVA of PDI方差来源模型ABABA2B2残差失拟项纯误差总变异离差平方和0.025 60.020 10.001 10.000 20.003 80.000 80.000 10.000 00.000 00.025 6自由度51111173412均方0.005 10.020 10.001 10.000 20.003 80.000 80.000 00.000 09.2 10-6F值458.011 805.6394.1418.84336.2868.411.50P值 0.000 1 0.000 1 0.000 10.003 4 0.000 1 0.000 10.343 6效应面分析：采用Design-Expert 12.0软件分析试验结果，得平均粒径、PDI与各因素交互作用的三维响应面图（图4）。验证试验：验证最优工艺，平行3次，结果与预测值（平均粒径为14.19 nm，PDI为0.063）接近，RSD分别为药学论著Pharmacy Articles平均粒径/nm706050403020103.212.862.502.151.79 8.6613.0817.5021.9226.34B：KmA：鸦胆子油/%aPDI0.253.212.862.502.151.79 8.6613.0817.5021.9226.34B：KmA：鸦胆子油/%0.050.100.150.20ba.平均粒径b.PDI图4平均粒径、PDI与各因素交互作用的三维响应面图a.Average particle sizeb.PDIFig.4Three-dimensional response surface diagram of theinteraction of average particle size，PDI with various factors482023 年 6 月 20 日 第 32 卷第 12 期Vol.32，No.12，June 20，2023China Pharmaceuticals1.14%和5.64%（n=3）。详见表7。故鸦胆子油微乳最优制备工艺为油相（鸦胆子油8.66%、OA 8.66%）占比为 17.32%，乳化剂（RH40）占比为 60.81%，助乳化剂（无水乙醇）占比为21.87%，含水量为71.01%。在此工艺下制得的微乳平均粒径最小。表7工艺验证结果（n=3）Tab.7Results of the verification test of process（n=3）指标平均粒径（nm）PDI试验113.950.067试验214.280.062试验314.430.070Xs14.22 0.250.066 0.004RSD1.736.092.3理化性质考察电镜图：取“验证试验”项下制得的微乳适量，滴至有支持膜覆盖的铜网上，静置15 min；用滤纸吸干，滴入2%磷钨酸负染，静置10 min；用滤纸吸干剩余液体，将样品置生物透射电镜下观察。结果显示，微乳外观圆润、规整，色泽均一。详见图5。100 nm100 nm图5鸦胆子油微乳电镜图Fig.5Image of electron-microscopy of Yadanziyou OleumBruceae microemulsion类型鉴别16：取上述微乳适量，分别滴加10滴亚甲基蓝和苏丹，静置30 min。结果亚甲基蓝几乎在整个鸦胆子油微乳体系中扩散，苏丹几乎不扩散，表明该微乳为O/W型。详见图6。高速离心：取上述微乳适量，5 000 r/min离心30 min，结果微乳澄清透明、未出现分层，表明鸦胆子油微乳稳定性良好。室温静置：取上述微乳适量，室温下静置，分别于第30，60天取出。测得微乳的平均粒径分别为（14.63 0.07）nm 和（15.38 0.13）nm，PDI 分 别 为 0.064 0.005 和 0.068 0.008，表明鸦胆子油微乳稳定性良好。3讨论本研究中所得伪三元相图中的微乳区域偏小，原因为，1）与目测法相比，电导率-含水量曲线法测定的O/W型微乳临界点含水量更高，微乳区域变窄。2）部分微乳出现假阳性，即刚配制出来，外观澄清透明，测得平均粒径为10100 nm，静置24 h后体系变混浊。主要由于乳化剂、助乳化剂和油相类型或占比不匹配，或油相占比高，乳化剂、助乳化剂不能将其完全包裹，造成微乳粒径偏大，稳定性一般，长时间静置后，粒子间重新聚集形成胶束，导致体系变混浊。3）油相占比过低，乳化剂、助乳化剂占比过高，多余的乳化剂、助乳化剂不能完全溶于水，飘浮在液面出现分层，不能形成稳定微乳。综上所述，本研究中优化的工艺操作简便，结果稳定可靠，可为鸦胆子油微乳的工业化生产提供借鉴。参考文献1徐水宇，庄怡雪，詹志来，等.鸦胆子的化学成分、药理作用研究进展及其质量标志物的预测分析 J.中国中药杂志，2022，47（19）：5158-5170.2邬琪，孙薇，王力玄，等.鸦胆子中苦木素类化学成分及其药理作用研究进展 J .中草药，2021，52（20）：6431-6441.3黄炎，穆海风，张倩影，等.鸦胆子油对三阴性乳腺癌细胞 Wnt/-catenin 通路及上皮间质转化的影响 J.中国优生与遗传杂志，2021，29（11）：1563-1568.4李春亭，孙发律，罗保平，等.鸦胆子油乳经血管介入治疗肝癌的效果及其对免疫水平及预后的影响 J.湖北中医杂志，2017，39（8）：3-5.5陆兵，吕红，余静，等.扶正解毒汤联合鸦胆子油乳注射液对晚期非小细胞肺癌患者免疫功能、肺功能以及血脂的影响 J.世界中医药，2020，15（9）：1317-1321.6许煜晨，丁文文，赛那，等.五味子总木脂素的富集及微乳制备研究 J.中南药学，2022，20（6）：1287-1293.7龙凯花，王春柳，李晔，等.Box-Behnken 效应面法优化穿心莲内酯自微乳的工艺 J .西北药学杂志，2021，36（4）：605-610.8李得堂，张丽娟，唐洪梅，等.电导率-含水量曲线法研究以肉桂油为模型药物的 O/W 型微乳 J.华西药学杂志，2012，27（6）：623-626.9李桂华，赵子晨，蒋满意，等.和厚朴酚自微乳给药系统制滴入亚甲基蓝试剂滴入亚甲基蓝试剂滴入苏丹滴入苏丹试剂试剂图6鸦胆子油微乳类型鉴别图Fig.6Identification of type of Yadanziyou Oleum Bruceae microemulsion药学论著Pharmacy Articles492023 年 6 月 20 日 第 32 卷第 12 期Vol.32，No.12，June 20，2023China Pharmaceuticals备工艺响应面法优化及质量评价研究 J.中草药，2022，53（2）：362-371.10李得堂，张丽娟，唐洪梅，等.应用电导率-含水量曲线法研究广东王不留行提取物为模型药物的 O/W 型微乳 J.中国医院药学杂志，2016，36（1）：20-24.11向大位，唐甜甜，彭金飞，等.电导率-含水量曲线法与目测法确定 O/W 型微乳成型临界值的比较 J.药学学报，2010，45（8）：1052-1056.12袁惠卿，蒋曙光.星点设计效应面法优化非洛地平自微乳给药系统 J.中国现代应用药学，2021，38（6）：710-714.13李莉，张赛，何强，等.响应面法在试验设计与优化中的应用 J.实验室研究与探索，2015，34（8）：41-45.14梁珍，张振，李景果，等.伪三元相图联合星点设计效应面法优化益康唑固体脂质纳米粒的处方 J.中国药学杂志，2020，55（16）：1358-1362.15唐旋，唐王裔，何伟峰，等.响应面法优化黑木耳多糖的制备工艺研究 J.广东农业科学，2014，41（3）：103-107.16许锦涛，郑家勤，王晗毓，等.陈皮油微乳处方的优化 J.中成药，2022，44（7）：2262-2266.（收稿日期：2022-10-20；修回日期：2022-12-28）*基金项目：江苏省药学会 天晴医院药学科研项目 Q202056。第一作者：李杰，男，硕士研究生，主管药师，研究方向为临床药学，（电子信箱）。通信作者：蒋志涛，男，博士研究生，副主任药师，研究方向为临床药学，（电子信箱）。中图分类号：R977.1+5文献标志码：A文章编号：1006-4931（2023）12-0050-06doi:10.3969/j.issn.1006-4931.2023.12.013葡萄糖激酶激活剂研究进展可视化分析*李杰，钱丽，施晓卉，倪磊，柳春娣，蒋志涛（江苏省张家港市中医医院，江苏 张家港215600）摘要：目的为葡萄糖激酶激活剂（GKA）的进一步研究与开发提供参考。方法以 Web of Science 核心合集为数据来源，检索 GKA 相关文献，检索时限为自建库起至 2022 年 4 月 30 日。应用 CiteSpace 6.1.R2 软件对纳入文献的作者、国家（或地区）、研究机构进行合作网络分析，对文献和期刊进行共被引分析，对关键词进行共现分析和突现词探测，绘制可视化科学知识图谱。结果共纳入文献533 篇，全球年发文量自 2004 年起总体呈增长趋势，于 2013 年达到峰值（50 篇）后呈下降趋势并趋于稳定。发文量最多的国家为美国（226 篇），且与英格兰、德国等国家（或地区）合作密切，中国（54 篇）与其他国家（或地区）合作较少；发文量最多的研究机构为罗氏公司（37 篇），其次为阿斯利康公司（34 篇），再次为辉瑞公司（33 篇），且基本形成了以三者为中心的合作关系网，国内中国科学院发文量最多（10 篇），但仅与少数国内研究机构有交流合作；发文量最多的作者团队为罗氏公司的 GRIMSBY 团队（24 篇），且与同公司的SARABU 团队及宾夕法尼亚大学的 MATSCHINSKY 团队合作较多。共被引频次最高的期刊为 Diabetes，MATSCHINSKY 团队于 2009 年发表的 1 篇综述共被引频次最高（114 次）。结论GKA 的研究方向逐步从构效关系研究转向临床试验研究。关键词：葡萄糖激酶激活剂；CiteSpace；文献计量学；可视化分析；研究进展Visual Analysis of Research Progress on Glucokinase ActivatorsLI Jie，QIAN Li，SHI Xiaohui，NI Lei，LIU Chundi，JIANG Zhitao（Zhangjiagang Hospital of Traditional Chinese Medicine，Zhangjiagang，Jiangsu，China215600）AbstractAbstract：ObjectiveTo provide a reference for the further research and development of glucokinase activators（GKAs）.MethodsGKA-related studies in the Web of Science Core Collection from the inception of the database to April 30，2022 were searched.TheCiteSpace 6.1.R2 software was used to conduct network analysis on the cooperation of authors，countries（or regions）and researchinstitutions of included studies，co-citation analysis on the studies and journals，co-occurrence analysis and burst-detection onthe keywords，and a visual scientific knowledge graph was drawn.ResultsA total of 533 studies were included.The annualquantity of publications showed an increasing trend overally since 2004，then it decreased and tended to stabilize after reaching apeak（50 studies）in 2013.The country with the largest quantity of publications was the United States of America（226 studies），which had close cooperation with countries（or regions）such as England and Germany，while China（54 studies）had littlecooperation with other countries（or regions）.The research institution with the largest quantity of publications was the Rochecorporation（37 studies），followed by AstraZeneca corporation（34 studies），Pfizer corporation（33 studies），and a cooperationnetwork had basically formed with the above three corporations as the center.The research institution with the largest quantity ofpublications in China was the Chinese Academy of Sciences（10 studies），but only had exchanges and cooperation with a fewdomesticresearchinstitutions.TheauthorteamwiththelargestquantityofpublicationswastheGRIMSBYteaminRoche药学论著Pharmacy Articles50