胃食管反流病患者合并焦虑、抑郁状态的研究进展_马巾茹.pdf

综述与新进展 533中国临床医生杂志 2023 年 第51卷 第5期胃食管反流病（gastroesophageal refl ux disease，GERD）是一种发病机制复杂、临床表现多样且容易复发的消化道常见病。GERD 的发病与年龄、性别、生活方式密切相关，随着经济的增长，饮食及生活方式的改变，GERD 的发病率呈上升趋势1，最近的一项 Meta 分析显示 GERD 全球患病率为 13.98%2，中国社区人群 GERD 患病率为 7.69%3。与健康人相比，GERD 患者具有更高的心理障碍风险4。GERD与焦虑、抑郁等心理障碍存在着密切联系，合并焦虑、抑郁的 GERD 患者具有更低的生活质量。本文就 GERD 患者相关的焦虑、抑郁及其干预进行综述。1胃食管反流病与焦虑抑郁的关系 1.1胃食管反流病患者焦虑、抑郁共病现状GERD患者易发生焦虑、抑郁等心理障碍，同时焦虑、抑郁等不良情绪又会加重 GERD 患者的症状，二者相互促进。一项 Meta 分析显示，GERD 患者焦虑、抑郁患病率分别为 41%及 37%5，其焦虑、抑郁的发生率是普通人群的 2 倍6。而焦虑、抑郁情绪亦是GERD 的危险因素，GERD 与抑郁呈双向联系。1.1.1不同分型的 GERD 患者焦虑、抑郁情况存在差异GERD 主要表型为反流性食管炎（refl ux esophagitis，RE）、非 糜 烂 性 反 流 病（nonerosive refl ux disease，NERD）、GERD高敏感、Barrett食管、反流性胸痛、咽喉反流、以反刍为主要特征的反流。伴有胸痛症状的 GERD 患者焦虑、抑郁程度比无胸痛症状患者更高7。根据患者食管有无糜烂进行亚组分析显示 NERD 组焦虑、抑郁更为突出4。以咽喉反流为主要特征的 GERD 患者的焦虑抑郁的发生率也高于一般的 GERD 患者且生活质量更低8。这些易合并焦虑、抑郁的 GERD 亚型多具有 PPI 治疗不敏感，症状缓解不理想的特点。1.1.2焦虑、抑郁对 GERD 患者的影响焦虑、抑郁情绪影响 GERD 患者的治疗效果及生活质量。焦虑、抑郁是 PPI 治疗无反应的重要影响因素，合并焦虑、抑郁的 GERD 患者的生活质量低于一般的GERD 患者。心理问题是难治性胃食管反流的危险因素，焦虑和抑郁状态降低了质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）对 GERD 的治疗效果9，在这些患者中对潜在心理困扰的治疗可能会改善 PPIs的反应。1.2胃食管反流合并焦虑、抑郁的影响因素GERD患者发生焦虑、抑郁的影响因素包括：年龄、性别、患病年限、GERD 症状的严重程度、GERD 分型、有无合并非心源性胸痛、咽喉反流等食管外症状、睡眠障碍等。老年 GERD 患者焦虑、抑郁发生率高于非老年组10；与男性相比，女性更易患焦虑、抑郁；持续反流症状超过1年的患者更容易患抑郁症11。GERD症状的严重程度与焦虑、抑郁程度呈正相关12。在GERD 患者中，焦虑、抑郁水平的增加与胸骨后疼痛及胸骨后烧灼感有关。一项根据有无睡眠障碍进行分组的研究显示老年 GERD 患者睡眠障碍是影响心理状态和生活质量的重要因素13。1.3胃食管反流合并焦虑、抑郁的可能机制随着对病理生理学研究的不断深入，GERD 的发病机制的复杂性越来越凸显。GERD 的发病与食管下括约肌松弛、食管清除能力下降、食管屏障功能受损、膈括约肌、腹内括约肌功能不足有关，与此同时焦虑、抑郁、食管高度警觉、内脏和中枢过敏对 GERD症状严重程度也具有重要的调节作用。GERD 与焦胃食管反流病患者合并焦虑、抑郁状态的研究进展马巾茹1，柴红1，宫璇2，李明1，周旋1，王高华2*，饶倩1（1.武汉大学人民医院 消化内科，消化系统疾病湖北省重点实验室，湖北 武汉 430060；2.武汉大学人民医院 精神科，武汉大学人民医院神经精神研究所，湖北 武汉 430060）关键词：胃食管反流病；焦虑；抑郁；心理障碍；干预 中图分类号：R571文献标识码：A文章编号：2095-8552（2023）05-0533-05doi:10.3969/j.issn.2095-8552.2023.05.007基金项目：神经科学疾病与功能协同创新研究（TFLC2018001）；神经科学疾病与功能协同创新研究平台（TFLC2018001）*通信作者，E-mail:534 综述与新进展 中国临床医生杂志 2023 年 第51卷 第5期虑、抑郁二者共病的发病机制可能与以下几个方面有关。1.3.1遗传易感性GERD 及焦虑、抑郁均具有一定的遗传特质，二者在遗传上具有基因重叠，其共病的发生具有遗传易感性。关于双胎的遗传模型已经证实了 GERD 的遗传效应，GERD 全基因组关联研究也显示，GERD 与抑郁存在强烈的基因重叠14。GERD 与焦虑、抑郁重叠基因及其表达已成为目前的研究热点。有研究发现，携带第二信使基因 G 蛋白3亚单位（G-protein 3 subunit，GN3）的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的反流患者具有症状更严重、精神整体评分更差和 Beck抑郁评分更高的特点。特定基因类型的存在预示着食管症状知觉和潜在的食管过度警惕。1.3.2微生物-肠-脑轴功能异常 中枢神经系统与肠道、肠道微生物之间存在着一种密切联系，即“微生物-肠-脑轴”。这一复杂密切联系调节着胃肠道的感觉、屏障、分泌和运动功能，还参与调节内分泌、免疫、代谢及高级认知活动。肠道微生物组通过神经、免疫和代谢途径直接（迷走神经）或间接（肠道和微生物衍生的代谢物以及肠道激素和内分泌肽，包括胰多肽、神经肽、胆囊收缩素、促肾上腺皮质激素释放因子、胰高血糖素样肽、催产素等）与大脑进行双向沟通，是 GERD 合并焦虑抑郁的发病机制之一15。有研究显示，伴焦虑抑郁的GERD 患者与不伴焦虑抑郁的 GERD 患者及健康人群的菌群结构在科、属水平上存在差异，链球菌科、链球菌属、欧陆森氏菌属、霍尔德曼氏菌属可能参与 GERD 与焦虑、抑郁共病的发生与发展16。1.3.35-羟色胺系统调节异常5-羟色胺是中枢神经系统和外周神经系统中单胺类的神经递质，与焦虑、抑郁的发生密切相关。外周神经系统中的 5-羟色胺主要由胃肠道中的嗜铬细胞产生，5-羟色胺在调节胃肠道的分泌、运动和敏感性方面起着重要作用。诱导 5-羟色胺耗竭，可显著降低食管及胃肠道的疼痛感知阈值17；5-羟色胺还可通过调节 TJ 蛋白水平破坏食管鳞状上皮屏障功能，调节食管下括约肌收缩来参与胃食管反流病的发生。故 5-羟色胺系统调节异常是胃食管反流病与焦虑、抑郁共病的机制之一。1.3.4食管高敏感GERD 患者食管敏感性增强的机制已被广泛研究，主要集中在食管黏膜结构完整性破坏及介导疼痛的神经通路上。在一个食管酸灌注的实验中发现声音应激会导致更快的感知和更强的症状，这表明压力和应激会增强中枢对食管刺激的反应18。GERD 亦可以通过内脏高敏感诱发精神心理障碍。NERD 表型患者不仅会因食管酸暴露出现症状，还会通过外周和中枢机制增强痛觉19。有关于脑 MRI 的研究也显示，食管的酸刺激会导致处理和调节胃肠道感觉信号的扣带回和岛叶皮质对阈下和阈下非痛性机械刺激敏感化20。1.3.5免疫因素炎症因子是 GERD 与焦虑、抑郁等精神心理障碍共病的机制之一。研究显示 GERD 患者白细胞介素-1B（interleukines-1B，IL-1B）、IL-6、IL-10、-干扰素（interferon-，IFN-）和肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-，TNF-）表达升高21，IL-18、TNFA、GATA3、TLR4、CD68 的表达与食管平均 pH 呈负相关22，以上研究证实了 GERD 患者存在免疫介导的炎症。焦虑抑郁等精神心理障碍也同样存在炎症因子水平的增高，抑郁症与 CRP、IL-1和 IL-6 呈正相关。外周的炎症介质可通过脑肠轴影响大脑的情绪处理23，如 IFN-和 IL-6、IL-1 等可以导致小胶质细胞和星形胶质细胞激活和萎缩，这些神经胶质细胞的变化通过影响情绪和情绪调节的大脑网络进而引起患者焦虑或抑郁症状的产生24。2胃食管反流合并焦虑、抑郁的评估与诊断 2.1反流监测 包括 pH 监测、pH-阻抗监测、pH-阻抗-压力监测等，被用于评估食管反流负荷，并明确反流事件与症状事件的相关性，是目前诊断 GERD的“金标准”。食管单纯 pH 监测仅能检测酸反流，食管阻抗 pH 监测可检测酸反流和非酸反流，还可区分反流内容物的性质。研究显示近 50%的 GERD患者对质子泵抑制剂治疗部分应答，这些患者的焦虑、抑郁及睡眠质量评分显著高于应答者25。在质子泵抑制剂治疗无反应的患者中有 52%的患者属于NERD，还有 48%的患者属于功能性烧心26。有学者建议，对于 GERD 患者 PPI 治疗效果不佳时，要对患者行 24h pH-阻抗监测以明确反流的类型，并对患者行焦虑、抑郁评估，以鉴别食管高敏感或是功能性烧心，及早识别患者的焦虑、抑郁并给予相关干预，提高治疗效果。2.2食管高敏及焦虑量表食管高敏及焦虑量表（esophageal hypervigilance and anxiety scale，EHAS）是一个包括 15 个项目的量表，能够对 GERD 患者食管高敏及焦虑的进行有效测量，有学者对此量表进行了信效度的检验，发现 EHAS 具有良好的内部一致性（=0.93）和分半信度（Guttman=0.87）。通过对 GERD 患者进行 EHAS、焦虑、抑郁、GERDQ综述与新进展 535中国临床医生杂志 2023 年 第51卷 第5期（GERD 诊断性问卷）及 24h 阻抗 pH 监测，结果显示EHAS 与 GERDQ、抑郁、焦虑问卷显著相关（P 0.05），而 GERDQ 与抑郁或焦虑问卷之间无显著相关性27，EHAS 可对 GERD 患者的评估更为全面包括心理及临床症状两个方面。为了适应临床门诊的使用，Taft 在完整的 EHAS 的基础上修定了简短版本（EHAS-7），简化版的 EHAS 也具有优异的一致性（=0.91）和分半信度（0.88）。2.3胃食管反流患者焦虑、抑郁的筛查焦虑、抑郁的测评能够为 GERD 伴有精神心理症状的患者进行心理或药物干预提供依据。目前对于 GERD 患者焦虑、抑郁的评估常用焦虑、抑郁量表来实现，但量表仅用于筛查，不能取代精神科医生的诊断。常用的筛查量表包括医院焦虑抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）、抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）、焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS）、Beck 抑郁问卷（the beck depression inventory，BDI）、Beck 焦虑问卷（the Beck anxiety inventory，BDI）、Hamilton 抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HAMD）、Hamilton 焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）、广泛性焦虑量表（generalized anxiety disorder questionnaire 7-item scale，GAD-7）、蒙哥马利抑郁评定量表（Montgomery-asberg depression rating scale-self assessment，MADRS-S）、病人健康问卷 PHQ-9（patient health questionnaire-9，PHQ-9）进行抑郁的测评。其中 Hamilton 焦虑及抑郁量表、医院焦虑抑郁量表及蒙哥马利抑郁评定量表属他评量表。3胃食管反流合并焦虑、抑郁的干预措施伴有焦虑抑郁的 GERD 患者在临床症状上的异质性及其发病机制的复杂性导致患者的治疗变得困难。GERD 合并焦虑、抑郁的治疗主要包括以下几个方面。3.1生活方式干预无论患者是否具有焦虑及抑郁的情况，改善生活方式是治疗 GERD 的基础，生活方式调整对预防 GERD 复发简便易行。关于生活方式的改变包括抬高床头、戒烟、减少酒精的摄入、控制体重，限制咖啡、甜食、薄荷、洋葱、大蒜等刺激性食品及高脂饮食的摄入、进食后避免平卧、睡前 3h 避免进食、控制便秘、不穿紧身衣等。3.2抗焦虑抑郁药物合并质子泵抑制剂对于伴有焦虑、抑郁的 GERD 患者建议在抑酸基础上联合使用抗焦虑、抑郁的药物。研究显示三环类抗抑郁药、选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 SSRI、选择性5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制药、氟哌噻醇/美利曲辛、疏肝解郁等抗焦虑抑郁药联合 PPI 治疗GERD 患者的效果均优于单独用药组。但部分患者对于抗焦虑、抑郁的药物具有抵触情绪，在临床工作中医务人员应加强患者的沟通，向其讲解 GERD 相关发病机制及药物作用机理，以提高患者用药的依从性。3.3心理及行为干预临床常用心理及行为干预方法包括认知行为疗法（cognitive-behavioral therapy，CBT）、正念减压疗法（mindfulness-based stress reduction，MBSR）、食管为导向的催眠疗法（esophageal-directed hypnotherapy，EHPY）。CBT 通过评估引起负面情绪的信念系统，识别并减少患者不健康的行为或习惯，强化学习有利于健康的行为或习惯如腹式呼吸来达到治疗的目的。针对 NERD 情绪障碍患者的研究显示，CBT 治疗组和 CBT 联合药物治疗组在对 GERD患者焦虑、抑郁的改善均优于单独药物治疗组28。GERD 患者进行正念减压的一项研究显示，MBSR 的组抑郁水平有更大的降低，健康相关生活质量的改善更显著29。EHPY 通过集中注意力促进深度放松状态，调整食管高警觉和症状及内脏高敏感以达到治疗的目的30。有研究显示，食管定向催眠疗法对功能性胃灼热患者胃灼热症状、内脏焦虑及生活质量均有良好的改善作用31，应用于伴有焦虑、抑郁的 GERD 患者的研究较少，但其作用机制一致，对于药物治疗无效伴有焦虑抑郁的 GERD 患者实施食管定向催眠疗法也是一种选择。3.4粪菌移植粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是将供体的粪便溶液移植到受体的胃肠道，用以快速调节肠道菌群。大量研究显示粪菌移植对IBS、IBD 患者焦虑、抑郁患者的情绪具有改善作用。FMT 的抗抑郁作用与多种神经递质、炎症因子、神经营养因子、胰高血糖素样肽有关32。针对胃食管反流病患者进行 FMT 治疗的研究较少，一项针对NERD 及 PPI 反应不佳的患者进行 FMT 显示，试验组在治疗效果及 PPI 用量减少两个方面均明显优于对照组33，但此研究未评估患者的焦虑、抑郁水平。粪菌移植对伴有焦虑抑郁的 GERD 患者的治疗效果有待进一步研究。3.5穴位刺激针灸被广泛应用于 GORD 患者的辅助和替代治疗，一项 Meta 分析提示针灸联合药物治疗组 GERD 的症状改善优于单独用药组，可以降低 GERD 患者的复发率，提高患者的生活质量34，其具体机制可能与针灸增强了 GERD 患者的536 综述与新进展 中国临床医生杂志 2023 年 第51卷 第5期食管下括约肌压力，减轻了炎症反应及脑肠肽浓度改变有关。电针通过脉冲发生器对插入的针进行电刺激，可以精确调整参数、时间和电流强度，与没有电刺激的针灸相比，它能够产生更一致和更可重现的刺激，临床研究及应用较多。经皮电穴位刺激（transcutaneous electrical acustimulation，TEA）是一种新的针灸疗法，仅使用电极片贴于穴位处传导脉冲电刺激，研究显示 TEA 可显著增强迷走神经活性，提高食管下括约肌压力及远端收缩积分，减少患者食管无蠕动及弱蠕动的频率，进而改善患者的临床症状35。3.6手术治疗对于伴焦虑、抑郁的 GERD 患者如经反流监测证实反流，手术也是一种治疗的选择，内镜治疗方法有射频治疗、TIF 等，外科手术以腹腔镜胃底折叠术（laparoscopic anti-refl ux surgery，LARS）为主。研究显示 LARS 术后 6 个月 GERD-HRQL（25.0 比 2.0，P 0.001）和 EHAS（34 比15，P 0.001）均有显著性下降。术前 EHAS 较高的患者实际上从手术中获益更多36。另一项研究显示伴焦虑障碍的患者进行 LARS 术后生活质量明显改善，其中 1/3 的患者焦虑症状完全缓解。LARS 术后的长期回访显示伴焦虑的 GERD 患者与对照组获得同样的症状缓解，但患者满意度却难以达到同样的水平（40%比 71%，P=0.01）。4总结综上所述，胃食管反流病是一种发病机制复杂，临床症状异质性较大，容易并发焦虑、抑郁等不良情绪的一种临床常见病，因容易复发，严重影响患者的身心健康及生活质量，临床医生应关注患者的心理状态，通过细致测评及检查为患者制订个性化、多学科的诊疗方案，以提高患者的治疗效果及满意度。参考文献：1 ZHANG D,LIU S,LI Z,et al.Global,regional and national burden of gastroesophageal refl ux disease,1990-2019:update from the GBD 2019 studyJ.Ann Med,2022,54(1):1372-1384.2 NIRWAN J S,HASAN S S,BABAR Z U,et al.Global prevalence and risk factors of gastro-oesophageal reflux disease(GORD):Systematic review with meta-analysisJ.Sci Rep,2020,10(1):5814.3 周金池,赵曙光,王新,等.中国部分地区基于社区人群胃食管反流病患病率Meta分析J.胃肠病学和肝病学杂志,2020,29(9):1012-1020.4 HE M,WANG Q,YAO D,et al.Association between psychosocial disorders and gastroesophageal refl ux disease:A systematic review and meta-analysisJ.J Neurogastroenterol Motil,2022,28(2):212-221.5 周金池,窦维佳,魏延,等.中国胃食管反流病患者焦虑抑郁患病率的Meta分析J.中国全科医学,2021,24(5):608-613.6 BAI P,BANO S,KUMAR S,et 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1.1中医病因病机中医对便秘的认识由来已久，便秘之症首见于黄帝内经，其称便秘为“后不利”“大便难”。汉代张仲景所著伤寒杂病论称便秘为“脾约”。而“便秘”首见于清代沈金鳌所著杂病源流犀烛，并沿用至今3。中医认为，饮食经脾胃运化，吸收其水谷精微后，所剩糟粕由大肠传导而出。正如黄帝内经素问中所言：“大肠者，传导之官，变化出焉”，大肠在排便过程中起至关重要的作用。妊娠期女性的气血下注冲任以养胎元，气血相对亏虚，气虚则大肠传送无力，血虚则肠道失于濡润，大肠传导失司。而肺主气且与大肠相表里，脾主运化水谷精微，肺