生物药剂学分类系统.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2022/1/8,#,生物药剂学分类系统,生物药剂学分类系统,第1页,主要内容,BCS,相关概念介绍,BCS,应用范围,BCS,决议树及应用实例,生物药剂学分类系统,第2页,BCS,概念提出,Amidon,等在,1995,年提出依据药品溶解性和渗透性将药品分为,4,个群组,Fig.1 The Biopharmaceutics Classification System as defined by Amidon,et al.,生物药剂学分类系统,第3页,BCS,提出目标,BCS,最初是基于对药品上市后变更以及放大生产给予免去生物等效性研究考虑,采取测定体外溶出度来代替体内血药浓度监测研究。,最近,基于,BCS,分类体系免去生物等效研究应用已扩展至口服仿制药（速释制剂）申请。,生物药剂学分类系统,第4页,基础药品,BCS,分类情况,世界卫生组织列举,130,种可供口服给药基础药品中，已经有,61,种进行了对应,BCS,分类。,Class,Quantity,21,10,24,6,Tab.1 The distribution of 61 drugs,生物药剂学分类系统,第5页,BCS,分类依据,溶解性,高溶解性药品是指在,37,下，,pH,在,17.5,范围内，剂量,/,溶解度比值（,D:S ratio,）小于,250ml,药品。,渗透性,高渗透性药品是指在没有证听说明药品在胃肠道不稳定情况下，有,90%,以上药品被吸收。,生物药剂学分类系统,第6页,怎样定义高渗透性,人体肠道灌流试验,原位动物模型,Caco-2,细胞渗透性试验,高于美托洛尔,人体药品动力学试验,绝对生物利用度,85%,（若存在肝脏首过效应，尿中回收药量,85%),通常，能够经过油水分配系数来大约预计药品渗透性（,log P1.72,为高渗透性药品），但忽略了主动转运和主动外排过程。,生物药剂学分类系统,第7页,在研项目药品,BCS,分类,例,1,：盐酸*,Solubility,：,水：,5.5910,-05,mg/ml,，,Dv=536672.6 ml,pH 35:1.6 mg/ml,，,Dv=18.75 ml,pH 1:0.1 mg/ml,，,Dv=300 ml,LogP,：,5.57,Bioavailability:25%,Urine:80%recovered,BCS class,：,4(FDA)or 2,生物药剂学分类系统,第8页,例,2,：富马酸*,Solubility,：,13.4 mg/ml Dv=22.4 ml250 ml,LogP,：,1.25,Bioavailability:25%,BCS class,：,3,生物药剂学分类系统,第9页,例,3,：醋酸*,Solubility,：不溶于水,Log P,：无对应数据；易溶于氯仿，溶于甲醇、乙腈和乙醇,Bioavailability:80%(rat),113%(monkey),BCS Class 2,生物药剂学分类系统,第10页,BCS,相关参数,BCS,可用三个参数来描述药品吸收特征。,吸收数（,absorption number,An,）,剂量数（,dose number,Do,）,溶出数（,dissolution number,Dn,）,生物药剂学分类系统,第11页,吸收数（,Absorption Number,，,An,）,吸收数是预测口服药品吸收基础变量，是反应药品在胃肠道渗透性高低函数。,An=,P,eff,/R,T,si,=,T,si,/,T,abs,P,eff,：有效渗透率,R,：肠道半径,T,si,：药品在肠道中滞留时间,T,abs,：药品吸收时间,生物药剂学分类系统,第12页,通常高渗透性药品有较大,An,值，当药品溶出和剂量不限制药品口服吸收时，药品吸收分数（,F,）与吸收数呈以下指数关系：,当,An=1.15,时，药品口服最大吸收分数约为,90%,。,生物药剂学分类系统,第13页,剂量数（,Dose Number,Do,）,剂量数是反应药品溶解性与口服吸收关系参数,M,：药品剂量,V,0,:,溶解药品所需体液体积，通常设为胃初始容量（,250ml,）,C,s,：药品溶解度,生物药剂学分类系统,第14页,溶出数（,Dissolution Number,Dn,）,溶出数是反应药品从制剂中释放速度函数,D,：扩散系数,r,：初始药品粒子半径,C,s,：药品溶解度,T,si,：药品在肠道中滞留时间,T,diss,：药品溶出时间,生物药剂学分类系统,第15页,BCS,与上述三个参数关系,Class,Do,Dn,An,Low,High,High,Low/High,Low,High,Low,High,Low,Low/High,Low,Low,生物药剂学分类系统,第16页,Dn,在剂型策略选择中应用,地高辛,灰黄霉素,生物药剂学分类系统,第17页,生物药剂学分类系统,第18页,生物药剂学分类系统应用,药品管理机构中应用,药品开发领域应用,生物药剂学分类系统,第19页,药品管理机构中应用,生物学试验豁免,1.,速释型口服固体制剂（按,USP,溶出方法在,0.1mol/L HCl,、,pH4.5,和,6.8,缓冲液中，,30min,释放大于,85%,）,2.,制剂中主药在,pH17.5,范围内含有高溶解性（,D:S90%,）,4.,辅料中种类和用量符合,FDA,要求，不影响主药吸收速度和程度,5.,含有较宽治疗窗,6.,口腔内吸收制剂不适合用于生物学试验豁免标准,生物药剂学分类系统,第20页,药品管理机构中应用,型药品,若已经有明确体内外溶出相关性，可考虑免去生物等效性研究,型药品,若药品在全部生理,pH,条件下都能快速溶出，也可取得生物豁免，但要充分考虑赋形剂对转运体影响,生物药剂学分类系统,第21页,药品开发领域应用,候选药品筛选,剂型选择,体外体内相关性,生物药剂学分类系统,第22页,候选药品筛选,通透性和（或）溶解性过低药品在应用时极易出现口服生物利用度低且个体差异大等情况；,在药品发觉早期，制订溶解度和通透性可接收标准能够有效降低新药开发风险,生物药剂学分类系统,第23页,FDA,对,BCS,分类加速仿制药研发提议,Class,Solubility,Permeability,Biopharm Risk,FDA Requirement,High,High,Low Risk,In-vitro data,Low,High,Moderate Risk,IVIVC Correlation,High,Low,High Risk,Human Data,Low,Low,High Risk,Human Data,生物药剂学分类系统,第24页,剂型选择,型药品,溶解度和渗透性均较大，当该类药品在,0.1 mol/L,盐酸中在,15 min,内溶出达,85%,以上，可认为该种类品种无生物利用度问题,若该类药品存在胃肠道内降解和首过作用，可经过定位释药、包衣、加入代谢酶抑制剂等方法改进,生物药剂学分类系统,第25页,型药品,药品溶出是吸收限速过程，体内与体外溶出基础相同,影响,型药品吸收原因,溶解度,晶型,溶媒化物,粒子大小,生物药剂学分类系统,第26页,晶型,无定形新生霉素在酸性条件下能够快速溶解，而其结晶型溶解很慢，二者溶出速度不一样，口服结晶型新生霉素无效，而无定型有显著活性。试验证实，无定型新生霉素溶解度比结晶型大,10,倍，溶解速度也快,10,倍。,生物药剂学分类系统,第27页,粒径大小,通常采取粉碎或微粉化技术来减小药品粒径增大比表面积，提升药品与胃肠液之间接触面积来增加难溶性药品口服吸收。螺内酯由原来粗晶片粉碎成,5m,微粉，剂量可降为原来,1/5,。,生物药剂学分类系统,第28页,提升生物利用度方法,制成可溶性盐类,制成无定型药品,加入适量表面活性剂,制剂学方法,固体分散体,环糊精包合,微乳,纳米技术（纳米粒、脂质体、纳米胶束、纳米乳、药质体）,增加药品在胃肠道内滞留时间,生物药剂学分类系统,第29页,型药品,型药品跨膜转运是吸收限速过程，同时可能存在主动转运和特殊转运过程。,影响,型药品吸收原因,分子量,脂溶性,P-,糖蛋白,CYP3A,酶,生物药剂学分类系统,第30页,促进吸收方法,加入透膜吸收促进剂,改进药品脂溶性（制成前体药）,抑制药品肠壁代谢及外排转运,微粒给药体系（脂质体、纳米粒、微乳、自微乳）,增加药品在胃肠道滞留时间（生物粘附制剂、胃内漂浮片）,生物药剂学分类系统,第31页,型药品,溶解度、渗透性均较低，通常考虑采取静脉给药。,生物药剂学分类系统,第32页,剂型选择策略,型：按照药品性质进行设计,型：着重改进剂型,型：考虑制备成前药,型：寻找新化学实体或其它化合物，若该类药品治疗窗窄，较难仿制,生物药剂学分类系统,第33页,BCS,指导处方选择,Class,Solutbility,Permeability,Formulation Strategy,High,High,Conventional capsule or tablet,Low,High,Micronized API&surfactantNano particle technologySolid dipersionMelt granulation/extrusionLiquid or,semisolid,filled capsuleCoating technology,High,Low,Conventional capsule or tabletAbsorption enhancers,Low,Low,Combination of BCS 2 andabsorption enhancers,生物药剂学分类系统,第34页,BCS,在体内外相关性应用,BCS,理论提出体外溶出度试验仅仅反应了活性成份从制剂中溶解和释放情况，只有当这些过程是吸收中限速步骤时，才可能到达预期体内外相关性。,生物药剂学分类系统,第35页,型,在胃中易于溶出，胃排空成为已溶出药品吸收限速步骤。,当药品胃排空比溶出快时，存在体内外相关性。,生物药剂学分类系统,第36页,型,溶解度低，溶出是吸收限速过程。经过设计合理体外溶出试验普通可建立良好,IVIVC,若相关性与预测偏差较远，则可能：,利用制剂学方法改进了药品溶解度和溶出速度，使,型药品能快速而完全地溶出。,药品在胃肠道中溶解度靠近饱和溶解度，因为标准体外溶出试验是在“漏槽条件”下进行，难以预测,IVIVC,。,生物药剂学分类系统,第37页,&,型,型,存在主动转运和特殊载体转运过程，较难预测。,型,溶解度和渗透性均较低，体内影响药品吸收原因愈加复杂，普通不能预测。,生物药剂学分类系统,第38页,生物药剂学分类系统,第39页,BCS,决议树及应用实例,(Wyeth Legacy,Pfizer),生物药剂学分类系统,第40页,BCS Class 1,药品处方决议树,BCS,Dose40 mg,Flowable API,DV250 ml,DVDose,Solution Stable,Follow,BCS Class 1,yes,yes,no,no,S,vehicle,：,Solubility in pharmaceutical vehicle such as PEG 400,Tween,Miglyol,Corn oil,Gelucire,Cremophor,Poloxamer,ect.,no,生物药剂学分类系统,第42页,BCS Class 3,药品处方决议树,BCS,Peff50%MT,PeffDose,Solution/Semisolid,Capsule with,Permeation Enhancer,Suspension with,Permeation Enhancer,no,yes,yes,no,no,Solution Stable,Alternative Route,of Administration,no,yes,yes,Follow,BCS Class 1,no,Peff:Effective permeability from Caco-2 or Rat Perfusion study,MT:metoprolol,FDA high permeability calibration compound,生物药剂学分类系统,第43页,BCS Class 4,药品处方决议树,BCS,Peff50%MT,PeffDose,Solution/Semisolid,Capsule with,Permeation Enhancer,no,yes,yes,no,no,Solution Stable,Alternative Route,of Administration,no,yes,yes,Follow,BCS Class 2,no,生物药剂学分类系统,第44页,举例,模型药品：,BCS,二类药品,低溶解度,pKa=5.2,剂量：,400 mg,pH=5,时，,DV=5714 L,S,vehicle,Dose,高渗透性,Papp,Caco,：,321 nm/sec(196%metoprolol),Peff,rat,:0.187 m/sec(125%metoprolol),生物药剂学分类系统,第45页,处方,人体试验：,1,）加入三种表面活性剂与多元醇，湿法制粒,2,）碱化,PEG,软胶囊,3,）干粉混合,生物药剂学分类系统,第46页,药品动力学试验结果,Formulation,AUC/Dose,（,ng*hr/ml/mg),Dry Blends,1.560.88,Wet Granulation,7.199.80,Phosal Liquid,16.74.60,Alkalized PEG Liquid,32.49.93,生物药剂学分类系统,第47页,