从VEGF在湿性年龄相关性黄斑变性发病过程中的作用机制看抗VEGF药物治疗.pdf

!望塞墅腿型苤查!笙!旦箜!鲞箜!塑垦!i!垦!EQ P!尘!翌型!垒世!：!堕!：!从V E G F 在湿性年龄相关性黄斑变性发病过程中的作用机制看抗V E G F 药物李筱荣刘巨平治疗2 8 9专家述评【摘要】年龄相关性黄斑变性(A M D)的发病机制较复杂，其中湿性A M D 对视力的威胁更为严重，其主要病理特征是黄斑区脉络膜的新生血管形成，血管内皮细胞生长因子(V E G F)在发病和新生血管的发展过程中发挥着重要作用。湿性A M D 的物理治疗方法较多，但均无法改善患者的视力，近年来拮抗V E G F 作用的药物疗法成为湿性A M D 治疗的新途径。抗V E G F 单克隆抗体是目前临床上应用较多的药物，能够消除新生血管，改善患者视力。针对V E G F 其他环节的药物，如V E G F 捕获剂、小分子干扰R N A 及酪氨酸激酶抑制剂等，正处于试验阶段，其治疗效果值得期待。由于这些药物均为抗V E G F 的制剂，因此充分了解V E G F 在湿性A M D 发病和发展过程中的作用机制有助于合理使用这些药物。【关键词】年龄相关性黄斑变性；血管内皮细胞生长因子；抗血管内皮生长因子药物R e c o g n i t i o no fa n t i-V E G Ft h e r a p yb a s eo nt h em e c h a n i s mo fV E G Fi nw e ta g e-r e l a t e dm a c u l a rd e g e n e r a t i o nL 1X i a o r o n g，L I UJ u-p i n g T i a n j i nM e d i c a lU n i v e r s i t yE y eC e n t e r，T i a n j i n3 0 0 3 8 4，C h i n aC o r r e s p o n d i n ga u t h o r：L 1X i a o r o n g，E m a i l：x i a o r l i 1 6 3 c o r n A b s t r a c t A g e r e l a t e dm a c u l a rd e g e n e r a t i o n(A M D)i st h el e a d i n gcauseo fv i s u a li m p a i r m e n ta m o n go l d e rp o p u l a t i o nw o r l d w i d e a n dw e tA M Di sm o r et h r e a t e n e dt ov i s i o nb e c a u s eo ft h ec h o r o i d a ln e o v a s c u l a r i z a t i o n S o m ep h y s i c a lt h e r a p i e sa r et h o u g h tt od e s t r o yt h el e s i o n sb u tcann o ti m p r o v et h ev i s u a la c u i t y T h e r e f o r e，a n t i V E G Fd r u gt h e r a p yi sb e c o m i n gan e wa p p r o a c ht ot h em a n a g e m e n to fw e tA M D V a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o r(V E G F)i st h o u g h tt op l a ya ni m p o r t a n tr o l ei nt h ec o m p l i c a t e dp a t h o g e n e s i s，w h i c hcanb ea d d r e s s e db yd i s e a s er e d u c t i o ns t r a t e g i e s A m o n gt h ea n t i V E G Fd r u gt h e r a p i e s，a n t i V E G Fm o n o c l o n a la n t i b o d i e sa r ep r o v e dt om a i n t a i na n di m p r o v ev i s u a la c u i t y O t h e rt h e r a p i e sh a v eb e e no rn o wb e i n gd e v e l o p e df o rt h et r e a t m e n to fn e o v a s c u l a rA M Dw i t ht h eg o a lo fi n h i b i t i n gV E G F T h e s ei n h i b i t o r si n c l u d eV E G Fr e c e p t o rd e c o ya f l i b e r c e p t，s m a l li n t e r f e r i n gR N A b a s e dt h e r a p i e s(b e v a s i r a n i b)a n dt y r o s i n ek i n a s ei n h i b i t o r s(v a t a l a n i b)，w h i c hc o u l do f f e rt h ep o t e n t i a lf o rf u r t h e ra d v a n c e s T oc o m p l e t e l yr e a l i z et h ea c t i v em e c h a n i s mo fV E G Fi nw e tA M Di sh e l p f u lf o rt h er a t i o n a luseo fa n t i V E G Fd r u g s K e yw o r d s A g e r e l a t e dm a c u l a rd e g e n e r a t i o n；V a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o r：A n t i v a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o rt h e r a p y年龄相关性黄斑变性(a g e r e l a t e dm a c u l a rd e g e n e r a t i o n，A M D)是美国4 0 岁以上人群致盲的首要原因。，其在发展中国家的致盲情况也日益严重嵋。A M D 的发病率随着年龄的增加而升高，6 5 7 4 岁人群A M D 的1 5 年累积发病率(2 5 3)是4 3 5 4 岁人群(6 9)的3 倍多1。A M D 可分为干性(非渗出型)和湿性(新生血管型、渗出型)两型，前者以玻璃膜疣形成、视网膜色素上皮(r e t i n a lp i g m e n te p i t h e l i u m，R P E)增生或脱失为特点，而后者以脉络膜新生血管形成导致出血、渗出，进一步损害光感受器和R P E 为主要特征。，严重威胁视功能。湿性A M D 的治疗方D O I：1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 2 0 9 5 4)1 6 0 2 0 1 2 0 4 0 0 1作者单位：3 0 0 3 8 4 天津医科大学眼科中心通信作者：李筱荣，E m a i l：x i a o r l i 1 6 3c o m法包括激光光凝、经瞳孔温热疗法、光动力疗法(p h o t o d y n a m i ct h e r a p y，P D T)、药物治疗和手术治疗，其中由于抗血管内皮细胞生长因子(v a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o r，V E G F)的药物疗法可改善患者视力，因此成为目前研究的热点。1V E G F 在湿性A M D 患者脉络膜新生血管形成中的作用机制V E G F 在湿性A M D 患者脉络膜新生血管的形成过程中发挥了重要作用。S p i l s b u r y 等。在大鼠视网膜下腔注射能表达V E G F。的腺病毒载体，注射后1 0d即可发现R P E 细胞内V E G Fm R N A 高表达且血管通透性增高，8 0d 后可见从脉络膜毛细血管处长出新生血管，逐渐形成脉络膜新生血管并致光感受器死亡。万方数据生堡塞坠垦型盘查!笙!旦箜!鲞箜!塑曼!堕!垦翌Q P!里!垒P 堕!垫!，!：!堕!：!该研究结果与湿性A M D 的自然病程类似。V E G F 属于血小板源性生长因子(p l a t e l e t d e r i v e dg r o w t hf a c t o r，P D G F)超家族中的成员，而V E G F 家族中又包括V E G F-A、V E G F-B、V E G F C、V E G F D 及胎盘样生长因子(p l a c e n t a l l i k eg r o w t hf a c t o r，P L G F)，其中以V E G F A 研究最为广泛。V E G F A 由于选择性剪接作用产生多个异构体，如V E G F、V E G F。、V E G F。、V E G F，。，、V E G F。、V E G F 2 0 6 V E G F A 与其受体V E G F R 1、V E G F R 一2 结合后促使下游大量蛋白活化，使血管内皮细胞生长、分化和增生，增加血管的通透性，也是重要的炎性细胞趋化因子。6。1。V E G F A 升高可见于多种生理和病理状态，例如创伤愈合、胎儿发育、肿瘤生成和眼部新生血管性疾病p。2 抗V E G F 药物治疗A M D 的研究进展基于V E G F 在脉络膜新生血管形成过程中的重要作用，研究者针对V E G F 发挥生物学作用的不同环节设计了一系列抗V E G F 药物，通过阻断V E G F 的作用从而抑制新生血管生成。目前已用于拯床的以及研发中的抗V E G F 药物大致分为阻断V E G F 与血管内皮细胞表面的V E G F R 结合的药物(如抗V E G F 适配体及抗V E G F 单克隆抗体或抗体片断等)、阻断V E G F 与V E G F R 结合后细胞信号转导下游重要激酶的药物、抑制V E G F 基因表达的药物等。抗V E G F 药物可减轻V E G F 升高导致的血管通透性增加，减轻组织水肿，同时也可减轻炎性反应。L u k a s o n 等0。建立非人的灵长类激光诱导脉络膜新生血管动物模型，在其玻璃体腔内注射含有表达一种新的抗V E G F 分子的腺病毒载体后，经荧光素眼底血管造影(f u n d u sf l u o r e s c e i na n g i o g r a p h y，F F A)发现脉络膜新生血管渗漏明显减轻。此外，应用抗V E G F 疗法可显著减轻银屑病小鼠模型皮肤炎症反应“、减少炎症性胸腔积液动物模型的渗液量2 I、减轻兔病毒性角膜炎角膜新生血管的形成和炎症反应【1。2 1抗V E G F 适配体治疗哌加他尼钠(p e g a p t a n i b，m a c u g e n)为全球首个用于治疗湿性A M D 的抗V E G F 类药物，是一类小R N A寡聚核苷酸，由于其有独特的三维空间结构，对特定靶向分子有极高的亲和力。哌加他尼仅与V E G F 的一个异构体一V E G F 结合，抑制血管通透性和新生血管形成。哌加他尼临床应用的有效性和安全性在V I S I O N研究中得到证实。V I S I O N 研究4 一纠采用多中心、双盲、前瞻性、随机、空白对照的方法，共纳入11 8 6 例湿性A M D 患者，结果显示哌加他尼治疗组在维持有效视力或延缓视力下降方面疗效较好。但哌加他尼仅能与V E G F，。，结合，因此仅能延缓视力的下降，而不能改善患者视力，临床应用受到了限制。2 2 抗V E G F 的单克隆抗体治疗贝伐单抗(b e v a c i z u m a b，a v a s t i n)和雷珠单抗(r a n i b i z u m a b，l u c e n t i s)均可与V E G F A 的所有异构体结合，从而抑制V E G F 的活性。贝伐单抗是V E G F 的入源化全长单克隆抗体，近年来被广泛用于眼内新生血管性疾病的治疗。雷珠单抗是第二代人源化抗V E G F 重组鼠单克隆抗体片段，2 0 0 6 年获美国国家食品药品监督管理局(F D A)及欧盟批准应用于眼科临床，并于2 0 1 1 年1 2 月3 1 日获中国国家食品药品监督管理局(S F D A)批准用于治疗湿性A M D。2 2 1雷珠单抗M A R I N A 叫试验是一个随机、双盲、空白对照的多中心试验。M A R I N A 的期临床试验纳入7 1 6 例微小经典型或隐匿型A M D 患者，随机分为0 3m g 纽、0，5m g 组和空白注射组，每月注射1 次，连续注射2 年，观察指标为1 2 个月时视力下降少于1 5 个字母(E T D R S 视力表)的患者比例。0 3m g 组和0，5m g 组分别有9 4 5 和9 4 6 的患者视力下降少于1 5 个字母，而空白注射组只有6 2 2(P 0 0 1)。视力提高字母数多于1 5 个字母的患者比例在0 3m g组、0 5m g 组和空自注射组分别为2 4 8、3 3 8 和5 0(P 0 0 1)。视力改善平均字母数在0 3m g 组、0 5m g 组分别为6 5 和7 2，而空白注射组则下降1 0 4 个字母(P 0 0 1)。该结果与前期的I 期临床试验73 以及2 0 0 9 年B o y e r 等3 的试验结果类似。A N C H O R 试验是一个多中心、双盲、随机、P D T 对照试验，共计纳入4 2 3 例经典为主型脉络膜新生血管的A M D 患者，随机按1：1：1 比例分配至雷珠单抗玻璃体腔注射0 3m g 组、0 5m g 组以及P D T 治疗组。1 年的观察结果显示雷珠单抗玻璃体腔注射组在视力下降少于1 5 个字母的患者比例、视力改善多于1 5 个字母的患者比例以及视力改善平均字母数上均好于P D T 治疗组，2 年的观察结果也有同样的结论划。D a d g o s t a r等L2 1 1 回顾性分析了注射频度与视力改善的关系，按需注射间隔短(2 个月)的患者(0 4 6 行)(P=0 0 1 2)。2 2 2贝伐单抗A B C 试验。2 纠是英国实施的一项双盲、多中心、随机、标准治疗(哌加他尼、P D T 或空白对照)对照试验，共纳入1 3 1 例患者，完成随访者1 2 6 例。1 年时玻璃体腔注射贝伐单抗1 2 5m g 组视力改善平均字母数为7 个字母，而标准治疗组则下降9 4 个字母(P 0 0 1)，贝伐单抗治疗组视力改善1 5 个及以上字母的患者占3 2，而标准治疗组为3，贝伐单抗组万方数据史堡塞堕堕型苤查!生!旦箜!鲞笙!塑!垦!PQ P!尘!竺!垒!i!：!堕!：!2 9 1比哌加他尼组、P D T 组及不治疗组可以改善患者的视力效果要好。其他小样本、短期的研究心卜2 4 也有同样的结论。2 2 3雷珠单抗与贝伐单抗的比较除C A T T 研究外，目前国际上关于雷珠单抗与贝伐单抗临床效果比较的大型临床随机对照试验仍有6 项正在进行中，大部分仍在病例搜集阶段。S u b r a m a n i a n 等旧”“。进行了一个单中心、前瞻性、随机、双盲的小样本量临床试验对比雷珠单抗与贝伐单抗治疗湿性A M D 的临床效果，比较了1 3 例注射0 0 5m l 贝伐单抗和7 例注射0 0 5m l 雷珠单抗的效果，在6 个月和1 年时视力改善平均值的差异无统计学意义。最近一项荟萃分析叫显示，雷珠单抗与贝伐单抗治疗湿性A M D 的效果相类似，分别为8 6 个字母和5 9 9 8 个字母(E T D R S 视力表)。C A T T 试验2 副1 年结果显示，贝伐单抗每月注射组及雷珠单抗按需注射组视力改善程度非劣效于雷珠单抗每月注射组，而贝伐单抗按需注射组视力改善程度并不能得出非劣效于雷珠单抗每月注射组的结论。雷珠单抗每月注射组后极部视网膜厚度减少明显。2 2 4药物安全性无论是单一研究还是对比研究，雷珠单抗与贝伐单抗的眼部不良反应(眼内炎、葡萄膜炎、视网膜裂孔、玻璃体积血等)和全身不良反应(高血压、心肌梗死、脑卒中等)基本接近，部分研究显示贝伐单抗的不良反应发生率略高，如严重的眼内炎症、脑卒中心川及住院率心8 1 等。近来，越来越多的大样本研究也提示了贝伐单抗和雷珠单抗在安全性方面存在差异。C U R T I S 研究o 中比较4 00 0 0 余例患者接受雷珠单抗和贝伐单抗后全身不良反应的发生率，发现与贝伐单抗相比，雷珠单抗组死亡和脑卒中的发生率分别降低了1 4 和2 2。同样，一项大样本回顾性研究也表明，贝伐单抗治疗的患者与雷珠单抗治疗的患者相比全身和眼部不良事件的发生风险均明显提高。在全身性不良事件方面，接受贝伐单抗治疗的患者死亡的风险与雷珠单抗相比增加了11，出血性脑卒中的风险增加了5 7。在眼部不良事件方面，眼内炎发生的风险增加了8 0，需要行白内障手术的风险增加了1 1 1。另一项研究将湿性A M D 患者玻璃体腔注射雷珠单抗和贝伐单抗后血浆中V E G F 水平与空白对照组进行比较，结果显示贝伐单抗注射组血浆V E G F 水平显著降低，而雷珠单抗治疗组与对照组相比血浆中V E G F 水平无明显下降，提示玻璃体腔注射两种药物后全身不良事件发生的情况可能不同E3 1。同时因为贝伐单抗并非按照眼内用药的标准研制，因此颗粒的含量较高，也一定程度地增加了眼内炎发生的风险。2 3V E G F 诱饵受体V E G F 诱饵受体是一类能与V E G F 结合的蛋白。目前研发中的V E G F 诱饵受体有V E G FT r a p E y e 和K H 一9 0 2V E G FT r a p E y e 是V E G F R 一1 和V E G F R 一2 关键结合位点的融合蛋白并且连接人I g 的F c 片段，其与V E G F 的亲和力较自然V E G F R 一1 和V E G F R 2 高。V E G FT r a p E y e 不仅可以结合V E G F-A 的所有异构体，而且还可以结合P L G F 一1 和P L G F 一2。V E G FT r a p E y e 和A f l i b e r c e p t(肿瘤产物)具有相同的分子结构，只是在药物的纯化方法及分子式上略有不同。K H 一9 0 2是V E G F R 一1 细胞外结构域2 和V E G F R 一2 细胞外结构域3、4 以及人I g G lF c 片段的融合蛋白。采用玻璃体腔注射途径，a f l i b e r c e p t 的2 个期临床试验美国的V I E W 一1 和全球范围内的V I E W-2 已经结束，目前正在申请注册。玻璃体腔每月1 次注射2m ga f l i b e r c e p t 注射组5 2 周时提高的平均字母数与玻璃体腔每月注射1 次0，5m g 雷珠单抗组接近。K H 一9 0 2正在进行期临床试验，结果与注射a f l i b e r c e p t 类似。2 4其他药物酪氨酸激酶是V E G F 与其受体结合后细胞信号转导下游的重要激酶，阻断其活性可以阻止V E G F 的生理活性。目前针对酪氨酸激酶的抑制剂大多处于动物实验阶段，例如v a t a l a n i b、p a z o p a n i b、v a n d e t a n i b、p a z o p a n i b等。针对V E G F 基因表达的不同环节，不同的抑制剂沉默V E G F 基因或使其表达量减少或修饰表达后的V E G F，使其成为无活性物质。B e v a s i r a n i b 是首个用于湿性A M D 治疗的小分子干扰R N A，其安全性和临床疗效令人鼓舞，但是其对现存的V E G F 无效。3。如果联合其他药物，如V E G F 的单克隆抗体治疗，治疗效果会进一步改善。P T C 2 9 9 是针对转录后水平设计的一种药物，可对V E G Fm R N A 非翻译区进行修饰，造成翻译失败，阻断V E G F 的所有异构体的生成 3|。目前还有一些药物，例如整合素拮抗剂J M 6 4 2 7、P D G F 拮抗剂E 1 0 0 3 0、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m a m m a l i a nt a r g e to fr a p a m y c i n，r o T O R)拮抗剂S i r o l i m u s 等，均处于临床前期研究阶段。3 展望无论是已应用于临床的还是处于不同试验阶段的抗V E G F 药物的治疗方法，均给湿性A M D 患者的治疗带来了新的希望。全球首个用于治疗湿性A M D 的抗V E G F 类药物哌加他尼钠由于其治疗效果有限，已逐万方数据2 9 2 主堡塞墅里型苤查!王!旦箜!鲞箜!塑曼!垫垦翌Q!坐型里!垒P!垫!：垫!型!：!渐退出临床。目前玻璃体腔注射贝伐单抗或雷珠单抗已经成为治疗湿性A M D 应用最为广泛的治疗方法，然而随着贝伐单抗眼内使用所引发的系列眼部及全身不良事件的报道，以及其超适应证用药的风险，使其在眼科临床的应用受到一定限制。抗V E G F 治疗方法亟待解决的问题仍有很多，如玻璃体腔内的注射频次、联合治疗的方案及频次、药物安全性问题以及治疗费用高昂等。抗V E G F 治疗药物的缓释剂型可以减少治疗次数，可能是未来的发展方向。尚处于试验阶段的其他环节拈抗药物以及带有抗V E G F 功能的病毒载体和其转染的干细胞治疗也是未来的发展方向之一。医药工作者应从V E G F 对湿性A M D 作用的环节出发，认识不同抗V E G F 药物的作用机制，优化抗V E G F 的治疗方案，完善更有效的抗V E G F 治疗方法。参考文献 1 c o“g d o nN，0 c o l m a mB，K l a v e rc c，e ta 1 c a u s e sa n dp r e v a l e n c eo fV i s u a l1 m p a i m e n ta m o“ga d u l t si nt h eu n i t e ds t a t e s J A r c h0 p h t h a l m o l，2 0 0 4 1 2 2：4 7 7 4 8 5 2 w o n gT Y，c h o n gE w，w o n gw L，e ta 1，P r e v a】e n c ea n dc a u s e so f】o wV i s i o na n db I i n d n e s sI na nu r b a nf n a l 3 yp o p u l a t i o“：t h eS i“g a p o r eM a I a yE y es t u d y J A r c h0 p h t h a l m o l，2 0 0 8，1 2 6：1 0 9 1 1 0 9 9 31K l e i nR，K l e i nB E，K n u d t s o nM D，e ta 1 F i f t e e n，y e a rc u m u l a t i v ei n c i d e n c eo fa g e r e l a t e dm a c u l a rd 8 9 e n e r a t i o n：t h eB e a v e rD a mE y es t u d y J O p h t h a I m。I。g y，2 0 0 7，ii 4：2 5 3 2 6 2 4 P e p p l eK，M r u t h y u n j a y aP R e t i l l a lp i g m e n t。p i t h e I i a ld e t a c h m e n t si na g e-r e l a t e dm a c u l a rd 8 9 e n e r a t i o n：c l a s s m c a t i o na n dt h e r a p e u t i co p t i o n s J S e m i n0 p h t h a l m o l，2 0 1 l，2 6：1 9 8 2 0 8 5 s p i l s b u r yK，G a r r e I IK L，s h e nw Y，e ta 1 O v e r e x p r e s s i o no fv a s c u l a re n d o t h e“a Ig r o w t hf a c t o r(V E G F)i nt h er e t j n a ip i g m e n te p-c h e l i u m1 e a d st ot h ed e v e l o p m e n to fc h o r o I d a ln e o v a s c u l a r i z a t i o n J A mJP a t h 0 1 2 0 0 0 1 5 7：1 3 5 1 4 4 6 c l a u s sM，G e r l a c hM，G e r l a c hH，e ta 1 V a s c u l a。p e r m e a b i l i t yf a c t o r：at u m o 卜d e“v e dp o l y p e 州j d et h a ti n d u c e se n d o t h e】1 a lc e l la n dm o n o c y t。p r o c 0 3 9 u l a n ta c t i v i t y，a n dp r o m o t e sm o n o c y t em l g r a t i o n J JE 1 pM e d，1 9 9 0 1 7 2：1 5 3 5 1 5 4 5 7 D V o r a kH F，N a g yJ A，F e n gD，e ta 1 V a s c u l a 7p e r m e a b i l i t yf a c t o r v a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o ra n dt h es i g n i f i c a n c eo fm i c r o v a s c u l a rh y p 8 r p e m e a M“t yi na n g i o g e n e s k J ，c u r rT 0 pM i c r o b j o jI m m u n o i，1 9 9 9 2 3 7：9 7 1 3 2 8 F e r r a r aNM 0 1 e c u l a ra n db i o l o g i c a lp r o p e r t i e so fv a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o r J JM o lM e d(B e r l)1 9 9 9，7 7：5 2 7 5 4 3 f91P e c h a nP，R u b i nH。L u k a s o nM e ta】N o v e la n t i v E C Fc h i m e r i cm 0 1 e c u l e sd e I i v e r e db yA A V 性c t o r sf o ri n l l i b m o no fr e t i n a Jn e o v a s c u l a r i z a t l o nfJ1G e n eT h e r 2 0 0 9 1 6：l O 1 6 f1OL u k a s o nM，D u F r e s n eE，R u b i nH，e ta 1 I n h i b i t i o no fc h o r o i d a ln e o V a s c u l a r i z a t i o ni nan o n h u m a“p r i m a t em o d e lb yi n t r a v i t r e a la d m i n l s r a i o no fa nA A V 2V e c o re。p r e s s j”gan。v e ln i V E G Fm o l e c u l e J1 M o lT h e r 2 0 1 1 1 9：2 6 0 一2 6 5 11 s c h o n t h a l e rH B，H u g g e n b e。g e rR，w c u l e ks K，e ta l _ s y s t e m i ca n t i-V E G Ft r e a t m e n ts t r o n g l vr e d u c e ss k i ni n n a m m a t i o ni nam o u s em D d e lo fp s o m s】sJ】P r o cN a l lA c a ds c iusA，2 0 0 9，1 0 6：2 1 2 6 4 2 1 2 6 9 1 2 R i h e i s c，y a r g a sF s，A n t o n a n g e f oL，e ta I M o n o c【o n a Ia n“-v a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o ra n t i b o d vr e d u c e sn u i dv o l u m ei na ne l p e r i m e n t a lm o d e lo fi n f l a m m a t o r yp l e u r a le f f u s i o n J R e s p i r o l o g y，2 0 0 9 1 4：1 1 8 8 一1 1 9 3 1 3 s a 饱v i aM，z a p a t ac，氏兀q i o l oP，da l，A n t i-V E G Fm o n o c l o n a la n t l b o d y i n d u c e dr e g r e s s i o no fc o r n e a ln e o v a s c u l a r i z a t i o na n dl n n a m m a t i o ni nar a b b i tm o d e lo fh e。p e t i cs t m m a lk e r a t i t i s J G r a e f e sA r c hc 1 1 nE x p0 p h t h a l m o l，2 0 0 9，2 4 7：1 4 0 9 一1 4 1 6 14 G r 8 9 0 u d a sE s，A d a m i sA P，c u n n i“g h a mE TJ r，e ta lP e 9 8 p t a n i bf o rn e o v a s c u!a ra g e f e j a e dm a c u i a rd 8 9 e n e r a l i。n J NE“g ljM e d，2 0 0 4，3 5 l：2 8 0 5 2 8 1 6 1 5 c h a k r a v a n h yu，A d a m i sA P，c u n n i”g h a mE TJ r，e ta 1 Y e a r2e f h c a。yr e s u l t so fZr a n d o m j z e dc o n t r o l l e dc l i n i c a lt r i a l so fp e g a p t a n i bf o rn e o v a s c u l a ra g e r e l a t e dm a c u l a rd 8 9 e n e r a t i o n J O P h t h a l m o l o g y，2 0 0 6 1 1 3 I5 0 8 一1 5 2 l 16 R o s e n f e l dI J，B r o w nD M，H e i e rJ s，e ta l，R a n i b i z u m a bf o rn e o v a s c u l a ra g e _ r e l a l P dm a c u l a rd e g e n e r a t i o n J NE n g lJM e d，2 0 0 6，3 5 5：】4 1 9 一 4 3J 1 7 H e j e rJ s，A n t。s z y kA N，P a v a nP R，e a 1 R a n i b；z u m a bf o r r e a f m e n to fn e o v a s c u l a ra g e-r e l a t e dm a c u l a rd e g e n e r a t l o n：ap h a s eI m u l t i c e n t e r，c o n t r o l l e d，m u l t i d o s es t u d y J 0 p h t h a lr|1 0 l o g y，2 0 0 6，1 1 3：6 3 3 6 4 2 18 B o y e rD s，H e i e rJ s，B m w nD M，e ta 1 AP h a s e bs t u d yt oe v a l u a t et h es a f e t yo fr a l l i b i z u m a bi ns u b j e c t sw i t hn e o v a s c u l a ra g e r e l a t e dm a c u】a rd e g e I l e r a t i o n J j O p f l t h a m o I o g y，2 0 0 9，1 1 6：1 7 3 l 1 7 3 9ll9 B r o w nD M，K a i s e rP K，M i c h e l sM，e ta 1 R a n i b i z u m a bv e r s u sv e r t e p o T f i nf o rn e o v a s c u l a r8 9 e r e l a t e dm a c u l a rd e g e n e r a t i o n J NE n g lJM e d，2 0 0 6 3 5 5：1 4 3 2 1 4 4 4 2 0 B r o w nD M，M j c h e l sM，K a i s e rP K，e ta 1 R a n j b i z u m 如v e r s u sv e r t e p o 而np h o t o d y n a m l ct h e r a p yf o rn e o v a s c u l a ra g e r e l a t e dm a c u I a rd e g e n e r