小儿宣肺止咳颗粒对于外感咳...、多中心、平行对照临床试验_江金霞.pdf

基金项目：国家自然科学基金项目（）作者简介：江金霞（.），女，硕士研究生在读，研究方向：中西医结合临床医学，：.通信作者：肖飞（.），男，硕士，高级工程师，研究方向：新药临床研究和产品二次开发研究，：.小儿宣肺止咳颗粒对于外感咳嗽的随机、多中心、平行对照临床试验江金霞 肖 飞 汪绍懿 王登科 胡天成 刘小凡 谢学礼 蒋宝娣（健民药业集团股份有限公司，武汉，；云南中医药大学，昆明，；成都中医药大学附属医院，成都，；昆明医科大学第一附属医院儿科，昆明，）摘要 目的：评价小儿宣肺止咳颗粒治疗外感咳嗽（外感风寒、痰热郁肺）的有效性和安全性。方法：选取 年 月至 年 月成都中医药大学附属医院、云南省人民医院、昆明医科大学第一附属医院、云南省红十字会医院收治的外感咳嗽（外感风寒、痰热郁肺）患儿 例作为研究对象，随机分为观察组和对照组。观察组患儿口服小儿宣肺止咳颗粒，对照组患儿口服通宣理肺冲剂，疗程均为 。观察 组患者的治疗效果和安全性。结果：观察组总有效率为.，与对照组的.比较，差异有统计学意义（.）；与对照组比较，观察组对咳嗽、痰鸣、发热、恶寒、鼻塞、流涕、喷嚏、食减等症状疗效较好，差异有统计学意义（.或 .）；观察组的平均退热起效时间和平均体温恢复正常时间明显优于对照组，组比较差异均有统计学意义（.或 .）。组患者治疗后白细胞和中性粒细胞恢复正常率比较，差异无统计学意义（.）；小儿宣肺止咳颗粒对年龄及病情程度无选择性且未出现明显的不良反应。结论：小儿宣肺止咳颗粒治疗小儿外感咳嗽（外感风寒、痰热郁肺）疗效确切，服用方便，临床研究过程中，未见明显的不良反应，安全性可靠，值得临床推广。关键词 小儿宣肺止咳颗粒；外感咳嗽；外感风寒；痰热郁肺；道地药材；随机；单盲；多中心，（，；，；，；，）：（）：，：.（.），（.）（.）（.），：（），；中图分类号：.文献标识码：，感冒是小儿时期常见的外感疾病。感冒的病因不仅与气候变化有关，而且和小儿正气的强弱也有密切关系，正如幼科释谜所说：“感之原，由卫气虚，元府不闭，腠理常疏，虚邪贼风，卫阳受摅。”小儿脏腑娇嫩，形气未充；阳常有余，阴常不足是小儿时期最常见的生理特点。感受风寒易从热化，风寒化热郁肺，肺失清肃，津聚为痰，则易形成外感风寒、痰热郁肺证。这类似于西医的急性上呼吸道感染疾病。云南中医药大学汪绍懿、王登科 位教授以中医药理论为指导研制出小儿宣肺止咳颗粒，对此类型的小儿感冒有较好的疗效。由成都中医药大学附属医院牵头，云南省人民医院、昆明医科大学第一附属医院、云南省红十字会医院 家医院参与，对小儿宣肺止咳颗粒治疗小儿急性上呼吸道感染的有效性和安全性进行了临床试验。现将结果报道如下。资料与方法.一般资料 选取 年 月至 年 月成都中医药大学附属医院、云南省人民医院、昆明医科大学第一附属医院、云南省红十字会医院等 家医院治疗的外感咳嗽（外感风寒、痰热郁肺证）门诊和住院患儿 例作为研究对象，采用单盲平行对照多中心试验方法随机分为观察组（）和对照组（），观察组中男 例，女 例，年龄 岁，平均年龄（.）岁；其中轻型 例、中型 例、重型 例，病程 ，平均病程（.）。对照组中男 例，女 例，年龄 岁，平均年龄（.）岁；其中轻型 例、中型 例、重型 例，病程 ，平均病程（.）。一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（.），具有可比性。本研究通过伦理委员会审批伦理审批号：卫生部药政局（）号文及药审办（）号。.诊断标准.中医诊断标准参照中药新药临床研究指导原则及高等医药院校教材中医儿科学中“感冒”“咳嗽”制定。.中医诊断标准）咳嗽、痰多或咯痰不爽；）发热、恶寒、鼻塞、流涕、喷嚏；）四时均有，多见于冬春，常因气候骤变而发病。具备上述）、）项结合）项即可确诊为外感咳嗽。.中医辨证 外感风寒、痰热郁肺证见咳嗽频作，喉痒声重，痰鸣、痰白黄黏稠咯吐不爽，鼻塞流涕，喷嚏，伴恶寒发热，无汗或微汗，舌质正常或偏红，舌苔薄白或薄黄，脉浮，指纹浮露、青紫等症。.西医诊断标准小儿外感咳嗽属于现代医学急性上呼吸道感染的范畴（部分急性支气管炎也可属于外感咳嗽，但不在本次观察之列），按病情轻重分为 型。）轻型：发热 ，伴流涕，喷嚏，鼻塞，头痛，可有轻度咳嗽，声嘶，咽痛，咽充血，扁桃体轻度肿大、充血。）中型：发热 ，伴流涕，喷嚏，鼻塞，头痛，可有中度咳嗽，声嘶，咽充血，扁桃体肿大，咽后壁淋巴滤泡增生，全身不适，食欲减退。）重型：发热 以上，伴全身不适，精神差，食欲不振，畏寒，头痛，咳嗽及鼻部症状较重，可有声嘶，咽痛，咽充血明显，扁桃体肿大。.纳入标准）符合本方案的诊断标准即中医诊断为外感咳嗽，辨证为外感风寒、痰热郁肺证者，西医诊断为急性上呼吸道感染之轻、中、重型，年龄在 个月 岁的住院或门诊患儿可作为研究对象；）住院病例不得少于总例数，门诊病例应严格控制可变因素；）符合纳入标准者，要求其病程不超过 ；）辨证与辨病相结合，采用中西医双重诊断。.排除标准）重度营养不良，或伴有心血管、肝、肾和造血系统等严重全身性疾病患儿；）对本药过敏者；）化脓性扁桃体炎、支气管炎、毛细支气管炎、肺炎等患儿。.脱落与剔除标准）不符合纳入、排除标准的患儿；）未坚持服药，中途换药或加药，无法判断疗效者；）资料不全影响疗效或安全性判断者。.治疗方法）观察组：口服小儿宣肺止咳颗粒武汉健民药业集团股份有限公司（原湖北省随州市制药厂），批号：，每袋 ，岁服 袋 次，岁服 袋 次，岁服 袋 次，岁服.袋 次，温开水冲服；次，疗程 。）对照组：口服通宣理肺颗粒（湖北安陆制药厂，批号：），每袋 ，岁服 袋 次，岁服 袋 次，岁服 袋 次，岁服 袋 次，温开水冲服；次，疗程 。）观察期间，除适当补液或常规口服维生素 和维生素 外，观察组与对照组患者均不得使用抗生素和退热药等。.观察指标.安全性观测）一般体检项目；）血、尿、大便常规化验；）必要时个别病例进行心、肝、肾功能检查。.疗效性观察）症状：发热、咳嗽、痰鸣、鼻部症状、咽部症状、全身情况。）体征：体温，咽、扁桃体检查，舌象，脉象，指纹等。）实验室常规检查：世界中医药 年 月第 卷第 期治疗前后白细胞总数及分类计数。）病原学检查：呼吸道分泌物或鼻咽拭子送细菌培养；外周血中性粒细胞碱性磷酸酶活性测定。）疑为支气管炎、肺炎者做胸部 线检查予以排除。.疗效判定标准 疗效评定标准参照中药新药临床研究指导原则制定。）痊愈：服药 内，咳嗽、痰鸣或咯痰及其他证候消失，体温恢复正常，腋温降至 以下，不再回升，异常理化指标恢复正常。）显效：服药 内，咳嗽、痰鸣或咯痰等主要证候大部分消失，体温恢复正常，异常理化指标接近正常。）有效：服药 内，咳嗽、痰鸣或咯痰等主要证候部分消失，体温恢复正常，异常理化指标有所改善。）无效：不符合以上标准者。.统计学方法采用 .统计软件进行数据分析，计数资料以频数和百分率表示，采用 检验与 检验，计量资料符合正态分布以均数 标准差（?）表示，采用 检验，以 .为差异有统计学意义。结果.组患儿临床疗效比较观察组和对照组总有效率分别为.和.，观察组总有效率高于对照组，组比较差异有统计学意义（.，.）。见表。.组患儿轻、中、重病情的疗效比较 组患儿治疗后，观察组轻型患儿愈显率为.，高于对照组的.，差异有统计学意义（.，.）；观察组中型患儿愈显率为.高于对照组的.，差异有统计学意义（.，.）；观察组重型患儿愈显率为.，高于对照组的.，差异有统计学意义（.，.）。另外，观察组轻、中、重型病例愈显率之间比较，差异无统计学意义（.，.），说明该药对病情程度无选择性。见表。.组患儿中医症状疗效比较与对照组比较，观察组的发热、咳嗽、痰鸣、鼻塞、流涕、喷嚏、恶寒、食减、舌质偏红等症状均有较好的疗效，差异均有统计学意义（.或 .）。见表。.组患儿体征疗效比较 与对照组比较，观察组咽部充血治疗效果较好，差异有统计学意义（.）。组扁桃体肿大的疗效比较，差异无统计学意义（.）。见表。.组患儿退热起效时间和恢复正常的时间比较 以体温下降超过.且不再回升为退热起效时间，从表中可以看出，各单位观察组退热起效时间均短于对照组，但差异无统计学意义（.），可能是样本数量较少所致，而汇总后观察组与对照组比较，差异有统计学意义（.）；与对照组比较，观察组体温恢复正常的时间较短，差异有统计学意义（.，.），说明小儿宣肺止咳颗粒退热效果比较明显。见表 。表 组患儿总疗效比较例（）组别痊愈显效有效无效总有效观察组（）（.）（.）（.）（.）（.）对照组（）（.）（.）（.）（.）（.）表 组患儿不同病情的疗效比较组别轻型例数（例）痊愈（例）显效（例）有效（例）无效（例）愈显率（）中型例数（例）痊愈（例）显效（例）有效（例）无效（例）愈显率（）重型例数（例）痊愈（例）显效（例）有效（例）无效（例）愈显率（）观察组.对照组.表 组患儿中医症状疗效比较组别发热恶寒汗出鼻塞流涕喷嚏咳嗽痰鸣痰色黄头痛食减舌质偏红 脉浮数指纹紫观察组（）治疗前（例）治疗后（例）治愈率（）.对照组（）治疗前（例）治疗后（例）治愈率（）.值.值.，表 组患儿体征疗效比较组别咽充血扁桃体肿大观察组（）治疗前（例）治疗后（例）治愈率（）.对照组（）治疗前（例）治疗后（例）治愈率（）.值.值.表 组患者退热起效时间比较（?，）组别平均退热起效时间 值 值成都中医药大学附属医院.观察组（）.对照组（）.昆明医科大学第一附属医院.观察组（）.对照组（）.云南省人民医院.观察组（）.对照组（）.云南省红十字会医院.观察组（）.对照组（）.总计.观察组（）.对照组（）.表 组病例体温恢复正常时间比较（?，）组别平均退热时间观察组（）.对照组（）.组患者治疗前后白细胞及中性粒细胞变化比较 成都中医药大学附属医院于治疗前后均进行了白细胞检查，其他医院大多只作了治疗前检查，治疗后未能复查，故此表病例数少于表。组患者治疗后白细胞总数恢复正常率比较，差异无统计学意义（.，.）。组患者治疗后中性粒细胞恢复正常率比较，差异无统计学意义（.，.），说明小儿宣肺止咳颗粒对白细胞总数升高及中性粒细胞升高的治疗作用与对照药物疗效相似。见表。.年龄与疗效的关系观察组显效以上病例平均年龄与观察组有效及无效病例平均年龄比较，差异无统计学意义（.，.），说明该药对年龄无选择性。见表。.各单位之间患儿疗效比较 成都中医药大学表 治疗前后白细胞及中性粒细胞变化比较组别白细胞总数中性粒细胞观察组（治疗前升高 治疗后恢复正常 治愈率（）.对照组（）治疗前升高 治疗后恢复正常 治愈率（）.表 年龄与疗效的关系（?，岁）组别平均年龄观察组显效以上病例（）.观察组有效及无效病例（）.附属医院、昆明医科大学第一附属医院、云南省红十字会医院 家医院的愈显率比较，差异无统计学意义（.，.）。云南省人民医院与成都中医药大学附属医院比较，差异无统计学意义（.，.）；云南省人民医院与昆明医科大学第一附属医院比较，差异有统计学意义（.，.）；云南省人民医院与云南省红十字会医院比较，差异有统计学意义（.，.）；云南省人民医院的愈显率低于其他 家医院。但该院观察组与对照组疗效和其他 家医院比较，差异有统计学意义（.）。分析云南省人民医院愈显率较低的原因，可能是各单位在疗效判定的尺度掌握上有一定差异，但从总的治疗结果和疗效分析来看，观察组优于对照组。见表。.安全性分析 在临床研究过程中，观察组未发现明显不良反应，仅有 例儿童有轻微腹痛，但无需特殊处理，不影响继续服用。讨论小儿感冒发病容易，传变迅速，如小儿药证直诀中说：“脏腑柔弱，易虚易实，易寒易热。”由于小儿具有这些生理病理特点，外感风寒易从热化，肺失清肃，津凝为痰，形成风寒化热夹痰证，主要表现为：初起恶寒，发热无汗，鼻塞流涕，继之咳嗽痰多、痰白或黄稠。如果不及时得到有效的治疗，则容易导致病情进一步进展。小儿宣肺止咳颗粒是由麻黄、竹叶防风、西南黄芩、桔梗、白芥子、苦杏仁、南葶苈子、马兰、黄芪、山药、山楂、甘草 味药物组成。本方汲取清热解表的麻黄黄芩汤、宣肺降气的葶苈丸、健脾益气的健脾丸、益气固表的玉屏风散之长处，共奏扶正驱邪，宣肺化痰，止咳平喘之功。方中麻黄外散表寒、宣肺气、世界中医药 年 月第 卷第 期表 各单位病愈疗效统计组别疗效痊愈（例）显效（例）有效（例）无效（例）愈显率（）值 值成都中医药大学附属医院.观察组（）.对照组（）.昆明医科大学第一附属医院.观察组（）.对照组（）.云南省人民医院.观察组（）.对照组（）.云南省红十字会医院.观察组（）.对照组（）.总计.观察组（）.对照组（）.开腠理为君药。防风祛风胜湿助麻黄解表，黄芩清解从阳而化之里热，遏阻热势，合为臣药。再佐以桔梗、白芥子、苦杏仁、南葶苈子宣降肺气，化痰止咳；马兰苦寒清热解毒，助黄芩行清解之效；黄芪、山药、山楂健胃消食，以上 味共为佐药。甘草调和诸药为使药。其中麻黄杏仁配伍恢复肺气升降以止咳；桔梗配伍甘草利咽化痰，守肺胃之门户；桔梗、白芥子、葶苈子化痰消饮，清除肺中病理产物。结合小儿形气未充、脾常不足这些生理特点，采用黄芪配伍山药用以补脾气扶正驱邪，山楂配伍甘草健脾胃，培土生金，有利于巩固疗效。整方宣肺解表，清热化痰，标本兼顾，益气解毒，适用于小儿外感咳嗽，痰热壅肺所致的咳嗽痰多、痰黄黏稠、咳痰不爽。另外，本方在选材中选用了西南黄芩，主治肺热咳嗽，热病烦渴等，为白族药用植物之一，其有效成分黄酮苷的含量比北黄芩要高。防风选用云南道地药材竹叶防风，在镇痛、抗炎、解热及抗过敏等方面，其作用强于正品防风（也称关防风）。马兰为三明畲族、布依族、瑶族的常用药，具有明显的抗炎镇痛及镇咳的功效。味民族特色药的选择，加强了小儿宣肺止咳颗粒在治疗外感咳嗽方面的功效。现代药效学研究表明小儿宣肺止咳颗粒具有以下作用。）祛痰止咳：促进腺体分泌，降低黏液稠度，增强纤毛运动；缓和炎症反应刺激，降低咳嗽中枢对刺激的反应。）退热：减少致热性细胞因子的产生，调控体温中枢。）平喘：兴奋支气管平滑肌 受体，松弛平滑肌。）抗菌、抗病毒：通过与细胞膜的相互作用介导，可以导致细胞内吞活性降低，从而减少病毒的摄取；对志贺菌属，肺炎球菌，溶血性链球菌、及金黄色、柠檬色、白色葡萄球菌等均有抑制作用。）提高机体免疫力：提高淋巴细胞转化率；改善单核巨噬细胞的功能，增强巨噬细胞的吞噬作用，提高自然杀伤细胞（，）的活性。）调理脾胃：增加胃中消化酶的分泌。综上所述，小儿宣肺止咳颗粒宣肺解表、清热化痰疗效好，尤其适用于小儿外感咳嗽（外感风寒，痰热郁肺证），既往临床研究表明适用于现代医学的毛细支气管炎、支气管炎，。由于该方标本兼顾，益气解毒，可进一步应用于反复呼吸道感染急性发作和外寒内热、本虚标实的哮喘。在临床研究过程中，未发现明显不良反应，其安全可靠，值得临床推广。利益冲突声明：无。参考文献沈金鳌 幼科释谜 北京：中国中医药出版社，：马融 中医儿科学 北京：中国中医药出版社，：，国家药品监督管理局 中药新药临床研究指导原则（试行）北京：中国医药科技出版社，：王萍芬，张克林，点注 钱乙 小儿药证直诀 南京：江苏科学技术出版社，：原序傅沛藩，姚昌绶，王晓萍 万密斋医学全书 北京：中国中医药出版社，：黄兴华 小儿宣肺止咳颗粒治疗小儿外感咳嗽 河南中医，（）：汪宗俊，冯树基 西南黄芩质量的初步研究 云南医药，（）：桂镜生，韦群辉，杨树德 云南防风品种论述 云南中医学院学报，（）：徐庆荣，张保功，刘娟，等 全叶马兰的抗炎镇痛作用研究 中国现代应用药学，（）：（下接第 页），抗凝血、抗血栓、降压等。潼蒺藜可补肾固精，既能佐助君臣，又因其性温可防诸滋阴药物寒凉伤正。此二药起到反佐之功。以上 味共为佐药，全方配伍严谨、动静结合、用药精良，共奏滋肾养肝、交通心肾、助眠安神之功。本研究结果表明，更欣汤与现代医学临床常用的第 代环吡咯酮类催眠药佐匹克隆都能有效改善妇女围绝经期失眠症状，能延长患者睡眠时间，提高睡眠质量。我们发现在实际临床当中，围绝经期妇女在失眠的同时大多会伴有潮热出汗、五心烦热等其他围绝经期综合征相关症状，故本研究将中医证候作为次要疗效指标进行疗效评价，结果显示更欣汤不仅能缓解患者失眠症状，还能有效改善患者潮热出汗、心悸多梦、五心烦热、眩晕耳鸣、腰膝酸软、咽干少津等其他围绝经期综合征相关证候，且疗效优于佐匹克隆。在整个研究过程中，观察组无不良反应及不良事件发生。由此可见，更欣汤治疗心肾不交型围绝经期失眠症，疗效确切，安全可靠，值得在临床中推广应用。利益冲突声明：无。参考文献崔亚美，阮祥燕，田玄玄，等 北京妇产医院就诊妇女更年期症状发生率的调查研究 首都医科大学学报，（）：，：，（）：闫雪丽，于远东，杨丹丹 针刺结合香附汤加减治疗围绝经期失眠肝郁气滞证的临床研究 中国中药杂志，（）：，（），：，：，：，（）：，：（），（）：，（）：，（）：，：，（）：，：（），：？，（）：任秀亚，谢薇，董画千，等 围绝经期不寐治疗研究进展 世界睡眠医学杂志，（）：冯娟 从肾肝心论治围绝经期综合征的临床疗效及作用机制研究 北京：北京中医药大学，王伟，任君霞，王永争，等 益肾养心安神片治疗心血亏虚、肾精不足型失眠症的期临床观察 中国实验方剂学杂志，（）：王浩，庄威，薛晓鸥 中药复方二至丸考源、沿革及现代药理研究进展 辽宁中医药大学学报，（）：罗林明，裴刚，覃丽，等 中药百合化学成分及药理作用研究进展 中药新药与临床药理，（）：杨磊，李棣华 合欢皮化学成分与药理活性及毒理学研究进展 中国中西医结合外科杂志，（）：陶丽宇，高月求，韦靖，等 首乌藤相关药理作用及临床运用的研究进展 时珍国医国药，（）：张晗，张磊，刘洋 龙骨、牡蛎化学成分、药理作用比较研究中国中药杂志，（）：万新焕，王瑜亮，周长征，等 丹参化学成分及其药理作用研究进展 中草药，（）：（收稿 本文编辑：杨燕）（上接第 页）王晓敏，蔡建新，徐和祥，等 小儿宣肺止咳颗粒治疗小儿急性支气管炎的理论发微 世界中医药，（）：李巧特，蔡伟泽，杨燕青，等 小儿宣肺止咳颗粒治疗小儿支气管肺炎 海峡药学，（）：杜学丽，尹清澄 小儿宣肺止咳颗粒佐治毛细支气管炎疗效观察 医药论坛杂志，（）：，吴敏 宣肺止咳颗粒治疗小儿咳喘性疾病 例 中国中医急症，（）：杨雪，王伟光，卢云宏 小儿肺咳颗粒治疗儿童急性支气管炎痰热壅肺证随机平行对照研究 实用中医内科杂志，（）：（收稿 本文编辑：张晓辉）世界中医药 年 月第 卷第 期