铜催化串联反应一锅合成吲哚螺四氢喹啉酮衍生物_钟雪.pdf

合成化学 Chinese Journal of Synthetic Chemistry ISSN 1005-1511,CN 51-1427/O6 合成化学网络首发论文合成化学网络首发论文 题目：铜催化串联反应一锅合成吲哚螺四氢喹啉酮衍生物 作者：钟雪，何菱 DOI：10.15952/ki.cjsc.1005-1511.21001 网络首发日期：2021-02-07 引用格式：钟雪，何菱铜催化串联反应一锅合成吲哚螺四氢喹啉酮衍生物合成化学.https:/doi.org/10.15952/ki.cjsc.1005-1511.21001 网络首发网络首发：在编辑部工作流程中，稿件从录用到出版要经历录用定稿、排版定稿、整期汇编定稿等阶段。录用定稿指内容已经确定，且通过同行评议、主编终审同意刊用的稿件。排版定稿指录用定稿按照期刊特定版式（包括网络呈现版式）排版后的稿件，可暂不确定出版年、卷、期和页码。整期汇编定稿指出版年、卷、期、页码均已确定的印刷或数字出版的整期汇编稿件。录用定稿网络首发稿件内容必须符合出版管理条例和期刊出版管理规定的有关规定；学术研究成果具有创新性、科学性和先进性，符合编辑部对刊文的录用要求，不存在学术不端行为及其他侵权行为；稿件内容应基本符合国家有关书刊编辑、出版的技术标准，正确使用和统一规范语言文字、符号、数字、外文字母、法定计量单位及地图标注等。为确保录用定稿网络首发的严肃性，录用定稿一经发布，不得修改论文题目、作者、机构名称和学术内容，只可基于编辑规范进行少量文字的修改。出版确认出版确认：纸质期刊编辑部通过与中国学术期刊（光盘版）电子杂志社有限公司签约，在中国学术期刊（网络版）出版传播平台上创办与纸质期刊内容一致的网络版，以单篇或整期出版形式，在印刷出版之前刊发论文的录用定稿、排版定稿、整期汇编定稿。因为中国学术期刊（网络版）是国家新闻出版广电总局批准的网络连续型出版物（ISSN 2096-4188，CN 11-6037/Z），所以签约期刊的网络版上网络首发论文视为正式出版。铜催化串联反应一锅合成吲哚螺四氢喹啉酮衍生物铜催化串联反应一锅合成吲哚螺四氢喹啉酮衍生物 钟雪,何菱*(四川大学 华西药学院，四川 成都 610041)摘摘 要：要：以硝基取代的吲哚烷酮衍生物为底物，乙酰丙酮钼和三氟甲烷磺酸铜为催化剂，三苯基膦为还原剂，甲苯为溶剂，合成了新型吲哚螺四氢喹啉酮衍生物，其结构经1H NMR，13C NMR，HR-MS(ESI)表征。推测反应经过了一个硝基还原、氮宾插入、双键重排的过程。关键词：关键词：吲哚螺四氢喹啉酮;吲哚烷酮;三苯基膦;乙酰丙酮钼;三氟甲烷磺酸铜 中图分类号：中图分类号：0621.3;0626 文献标文献标志志码：码：A DOI:10.15952/ki.cjsc.1005-1511.21001 One-Pot Synthesis of Indolspirotetrahydroquinolinone Derivatives Involving Copper-Catalyzed Cascade Reaction ZHONG Xue,HE Ling*(West China School of Pharmacy，Sichuan University，Chengdu 610041，China)Abstract:Indolspirotetrahydroquines were synthesized from nitro substituted indolinone derivatives by using molybdenum acetylacetonate and copper trifluoromethanesulfonate as catalysts,triphenylphosphine as reducing agent and toluene as solvent.The structures were characterized by 1H NMR,13C NMR,HR-MS(ESI).It is speculated that the reaction is a process in which nitro reduction,azane insertion,and double bond rearrangement.Key words:Indolspirotetrahydroquinolinone;Indolinone;Triphenylphosphine;Molybdenum acetylacetonate;Copper trifluoromethanesulfonate 吲哚螺环化合物是多钟生物活性天然产物和人工合成的小分子化合物的重要结构单元，由于吲哚衍生物与单环或多环形成非平面的螺环结构的特殊性，表现在与其生物靶点的三维空间作用时具有良好的适应性，因此具有较大的成药潜力5-7。已有研究报道该类化合物具有抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗病毒等活性1-9，吲哚螺四氢喹啉及其结构类似物就是其中不可或缺的一类。如西帕加明（NITD609）是治疗疟疾的先导化合物；具有类似螺环吲哚结构的Surugatoxin 是烟碱型乙酰胆碱受体的神经节阻滞剂。由于该类化合物在生物活性方面的广泛应用，人们对其合成策略和生物活性的开发不断发展。迄今为止，合成吲哚螺四氢喹啉的方法主要有3+3环加成，Michael/Michael串联，氮杂DielsAlder反应，Povarov反应等10-14。虽然对于吲哚螺氮杂六元环的合成方法较多，但对于其中的吲哚螺四氢喹啉的合成策略却很有限，为便于该类母核化合物多样性的发展，和相应衍生物生物活性的研究，继续开发 基金项目：基金项目：川大-泸州战略合作项目(2017CDLZ-S34)作者简介：作者简介：钟雪(1996-)，女，汉族，贵州凯里人，硕士研究生，主要从事药物化学研究。E-mail: 通信联系人通信联系人：何菱，博士，教授，博士生导师，E-mail:heling2012 网络首发时间：2021-02-07 09:59:16网络首发地址：https:/ 1），其结构经1H NMR，13C NMR 和 HR-MS(ESI)表征。Scheme 1 1 1 实验部分实验部分 1.1 仪器与试剂 Varian Mercury 400 MHz/600 MHz 型核磁共振仪(DMSO-d6，CD3Cl 为溶剂，TMS 为内标);Bruker DaltonicsData analysis 3.2 mass spectrometer 型质谱仪。所用试剂均为分析纯，未加以特别说明时均为直接使用，部分溶剂的干燥处理按照化学Vogles 手册进行。1.2 合成（1）2a 2d 的合成通法 将吲哚衍生物 1a 1d（1 eq）置于干燥的反应瓶中，加入无水 CH2Cl2溶解。然后将溴代邻硝基苯乙酮（1.2 eq），炒制的 K2CO3（6 eq）与 CuI（0.1eq）一并加入反应体系中。TLC监测，反应 48 h 结束，加入饱和碳酸铵淬灭反应，CH2Cl2萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱分离（洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=8/1，V/V），得棕色固体 2a 2d。2-（2-甲基甲基-1H-吲哚吲哚-3-基）基）-1-（2-硝基苯基）乙硝基苯基）乙-1-酮（酮（2a）：棕色固体，收率）：棕色固体，收率 55%,1H NMR(400 MHz,Chloroform-d):8.07(dd,J=7.5,1.8 Hz,1H),7.93(s,1H),7.48(tt,J=7.6,3.6 Hz,2H),7.35(d,J=7.7 Hz,1H),7.21(d,J=7.9 Hz,1H),7.11 7.01(m,3H),4.16(s,2H),2.24(s,3H).13C NMR(150 MHz,DMSO-d6):200.2,146.2,136.7,135.6,134.6,134.5,131.7,128.8,128.8,124.6,120.6,118.8,118.0,110.8,102.4,38.5,11.7.HR-MS(ESI)calcd for C17H14N2NaO3 M+Na+317.1004,Found:317.0897.2-（5-氟氟-2-甲基甲基-1H-吲哚吲哚-3-基）基）-1-（2-硝基苯基）乙硝基苯基）乙-1-酮（酮（2b）：棕色固体，收率）：棕色固体，收率 53%,1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):11.01(s,1H),8.16 7.99(m,1H),7.88 7.64(m,3H),7.63 7.30(m,1H),7.25 7.04(m,1H),6.86 6.68(m,1H),4.23(s,2H),2.26(s,3H).13C NMR(150 MHz,DMSO-d6):200.1,158.0(d,J=79.5 Hz),146.2,136.8(d,J=6.0 Hz),134.7,132.2,131.7,129.3(d,J=10.5 Hz),128.7,125.6,124.6,111.6(d,J=10.5 Hz),108.3(d,J=25.5 Hz),103.1,102.9,38.3,11.8.HR-MS(ESI)calcd for C17H13FN2NaO3 M+Na+335.0910,Found:335.0802.2-（5-甲氧基甲氧基-2-甲基甲基-1H-吲哚吲哚-3-基）基）-1-（2-硝基苯基）乙硝基苯基）乙-1-酮（酮（2c）：棕色固体，收率）：棕色固体，收率57%,1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):10.72(s,1H),8.07(d,J=8.5 Hz,1H),7.79(t,J=7.4 Hz,1H),7.69(ddd,J=7.7,5.6,1.7 Hz,2H),7.09(d,J=8.7 Hz,1H),6.86(d,J=2.4 Hz,1H),6.60(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),4.20(s,2H),3.70(s,3H),2.22(s,3H).13C NMR(150 MHz,DMSO-d6):200.2,153.5,146.3,136.6,135.2,134.5,131.7,130.6,129.2,128.9,124.6,111.4,110.2,102.3,100.4,55.7,38.4,11.8.HR-MS(ESI)calcd for C18H17N2O4 M+H+325.1110,Found:325.1240.2-（2,5-二甲基二甲基-1H-吲哚吲哚-3-基）基）-1-（2-硝基苯基）乙硝基苯基）乙-1-酮（酮（2d）：浅棕色固体，收率）：浅棕色固体，收率 61%,1H NMR(600 MHz,Chloroform-d):8.09(dd,J=7.8,1.5 Hz,1H),7.79(s,1H),7.54 7.47(m,2H),7.14(s,1H),7.11(d,J=8.2 Hz,1H),7.08(dd,J=7.1,1.8 Hz,1H),6.92(dd,J=8.1,1.5 Hz,1H),4.15(s,2H),2.40(s,3H),2.21(s,3H).13C NMR(150 MHz,Methanol-d4):193.6,137.8,131.7,129.4,125.9,122.4,120.4,119.8,115.9,114.1,111.3,109.2,104.3,102.0,93.7,30.7,16.2,12.6,HR-MS(ESI)calcd for C18H16N2NaO3 M+Na+331.1161,Found:331.1053.(2)3a 3d 的合成通法 将 2a 2d（1 eq）加入反应管中，随后依次加入三苯基膦（3 eq），乙酰丙酮钼（0.1 eq），三氟甲烷磺酸酮（0.1 eq），注入干燥的甲苯，氮气保护，无水操作。TLC 监测反应，反应 5 h，减压浓缩，柱色谱分离（洗脱剂:石油醚/乙酸乙酯=4/11/1，V/V），纯化得化合物 3a 3d。2-甲基甲基-1H-螺螺吲哚吲哚-3,2-喹啉喹啉-4（3H）-酮（酮（3a）：淡红色固体，收率）：淡红色固体，收率 54%，1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):7.67(dd,J=8.0,1.7 Hz,1H),7.45(d,J=7.7 Hz,1H),7.39 7.34(m,2H),7.26 7.22(m,2H),7.11(t,J=7.4 Hz,1H),6.76(d,J=8.3 Hz,1H),6.73(t,J=7.5 Hz,1H),3.04(d,J=16.1 Hz,1H),2.55(d,J=16.1 Hz,1H),2.22(s,3H).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6)：192.2,182.8,153.3,151.5,141.6,136.2,129.9,126.5,126.3,122.2,120.5,117.9,117.6,116.8,71.5,43.1,16.5.HR-MS(ESI)calcd for C17H15N2O M+H+263.1012,Found:263.1179.5-氟氟-2-甲基甲基-1H-螺螺吲哚吲哚-3,2-喹啉喹啉-4（3H）-酮（酮（3b）：淡红色固体，收率）：淡红色固体，收率 72%，1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):7.67(d,J=7.9 Hz,1H),7.46(dd,J=8.5,4.6 Hz,1H),7.38(t,J=7.7 Hz,1H),7.29(s,1H),7.19(td,J=9.0,2.6 Hz,1H),7.07(dd,J=8.0,2.5 Hz,1H),6.76(d,J=8.3 Hz,1H),6.74(t,J=7.7 Hz,1H),2.96(d,J=16.2 Hz,1H),2.73(d,J=16.2 Hz,1H),2.18(s,3H).13C NMR(150 MHz,DMSO-d6):191.9,183.2(d,J=3 Hz),161.6,160.0,151.2,149.6,143.5(d,J=7.5 Hz),136.3,126.5,121.6(d,J=9.0 Hz),117.8,116.8,116.3(d,J=24.0 Hz),110.2(d,J=24.0 Hz),71.8,42.7,16.6.HR-MS(ESI)calcd for C17H14FN2O M+H+281.1012,Found:281.1012.5-甲氧基甲氧基-2-甲基甲基-1H-螺螺吲哚吲哚-3,2-喹啉喹啉-4（3H）-酮（酮（3c）：淡红色固体，收率）：淡红色固体，收率 61%，1H NMR(600 MHz,DMSO-d6):7.66(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.38 7.33(m,2H),7.25(s,1H),6.90(dd,J=8.4,2.6 Hz,1H),6.85(d,J=2.6 Hz,1H),6.77(d,J=8.3 Hz,1H),6.72(t,J=7.5 Hz,1H),3.68(s,3H),2.92(d,J=16.2 Hz,1H),2.67(d,J=16.2 Hz,1H),2.15(s,3H).13C NMR(150 MHz,DMSO-d6):192.2,180.5,158.1,151.4,146.8,143.0,136.2,126.4,120.8,117.8,117.6,116.8,113.6,109.7,71.5,56.0,43.2,16.5.HR-MS(ESI)calcd for C18H17N2O2 M+H+293.1212,Found:293.3381.2,5-二甲基二甲基-1H-螺螺吲哚吲哚-3,2-喹啉喹啉-4（3H）-酮（酮（3d）：淡红色固体，收率）：淡红色固体，收率 50%，1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):7.67(dd,J=7.9,1.6 Hz,1H),7.37(ddd,J=8.5,7.0,1.7 Hz,1H),7.32(d,J=7.8 Hz,1H),7.25(s,1H),7.15(dd,J=7.9,1.6 Hz,1H),7.06(s,1H),6.76(d,J=8.3 Hz,1H),6.72(t,J=7.4 Hz,1H),3.01(d,J=16.1 Hz,1H),2.54(d,J=16.2 Hz,1H),2.22(s,3H),2.19(s,3H).13C NMR(150 MHz,DMSO-d6):192.2,181.8,151.5,151.2,141.7,136.2,135.5,130.2,126.5,122.8,120.1,117.8,117.5,116.7,71.3,43.1,21.4,16.4.HR-MS(ESI)calcd for C18H17N2O M+H+277.1263,Found:277.1335.2 2 结果与讨论结果与讨论 2.1 反应条件选择 以 3b 的合成为例，考察了催化剂、溶剂、还原剂及反应温度和时间对反应的影响。（1）催化剂 表 1 为催化剂对反应的影响。课题组前期初步筛选结果为乙酰丙酮钼是反应必须的催化剂，并且在三氟甲烷磺酸铜的配合下可使产率大幅提高，于是以三苯基膦为还原剂，乙酰丙酮钼为催化剂，除水甲苯为反应溶剂，筛选了不同催化剂在不同温度下对反应的影响。由表1 可见，在温度为 30 和 60 的情况下，反应不进行。在 80 的情况下乙酰丙酮钼与金属钯、铜、银、镍、铬、镱、钨催化剂可催化反应进行，但产率仅有 5%。而在 100 时。同样是乙酰丙酮钼与金属钯、铜、银、镍、铬、镱、钨催化剂可催化反应进行，产率略有提高，但是依然不超过 10%。当反应温度达到 110 时，乙酰丙酮钼与三氟甲烷磺酸酮的组合，可使产率达 72%。在 100 和 80 可以催化反应进行的催化剂组合，在 110 催化反应时。产率可提高至 50%70%之间。其余低于 110 不催化反应进行的催化剂组合，在 110 时也可催化反应进行，但是产率在 30%40%之间。由此依旧选用乙酰丙酮钼与三氟甲烷磺酸铜组合作为催化剂。表表 1 催化剂的选择 Table 1 Selectivity of catalyst Entry Catalyst 30 Yield/%60 Yield/%80 Yield/%100 Yield/%110 Yield/%1-n.r.n.r.n.r.n.r.n.r.2 醋酸钯 n.r.n.r.4 7 65 3 双（三苯基膦）二氯化钯 n.r.n.r.4 7 59 4 双（二亚苄基丙酮）钯 n.r.n.r.4 6 50 5 无水醋酸铜 n.r.n.r.n.r.5 56 6（1,10-邻菲罗啉）二氯化铜 n.r.n.r.5 9 70 7 乙酰丙酮铜 n.r.n.r.5 9 67 8 高氯酸四乙腈铜（I）n.r.n.r.5 8 62 9 乙酰丙酮锰 n.r.n.r.n.r.n.r.38 10 醋酸铅 n.r.n.r.n.r.n.r.36 11 六氟锑酸银 n.r.n.r.3 6 54 12 三氯甲烷磺酸银 n.r.n.r.3 5 59 13 乙酰丙酮二羰基铑 n.r.n.r.n.r.n.r.37 14 三氟甲烷磺酸镱 n.r.n.r.4 7 64 15 双（二苯基膦丙烷）二氟化镍 n.r.n.r.4 8 59 16 六羰基钨 n.r.n.r.3 6 67 17 乙酰丙酮铬 n.r.n.r.4 8 70 18 三氟甲烷磺酸铜 n.r.n.r.5 10 72 （2）溶剂 表 2 为溶剂的筛选。以乙酰丙酮钼和三氟甲烷磺酸铜为催化剂，三苯基膦为还原剂，溶剂均做无水处理。由表 2 可见，反应在二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中均没有检测到产物生成，在甲苯中产率为 72%。所以选择无水甲苯作为反应溶剂。表表 2 溶剂的选择 Table 2 Selectivity of solvent 溶剂 CH2Cl2 THF CH3CN DMF DMSO PhMe 温度/reflux reflux reflux 110 110 110 收率/%n.r.n.r.n.r.n.r.n.r.72 （3）还原剂 表 3 为还原剂的筛选。以乙酰丙酮钼和三氟甲烷磺酸铜为催化剂，无水甲苯作溶剂，在110的条件下筛选不同还原剂。由表 3 可见，不使用还原剂或使用三甲基膦，反应均不进行。而使用三苯基膦的产率可达 72%，S-(-)-1,1-联萘-2,2-双二苯膦、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽分别为 43%和 51%。所以选择三苯基膦为还原剂。表表 3 还原剂的选择*Table 3 Selectivity of reducing agent 还原剂-A B C D 收率/%n.r.n.r.72 43 51*A D：三甲基膦，三苯基膦，S-(-)-1,1-联萘-2,2-双二苯膦，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 （4）反应温度和反应时间 表 4 为反应温度和反应时间的筛选。以乙酰丙酮钼和三氟甲烷磺酸铜为催化剂，三苯基膦为还原剂，无水甲苯为溶剂，筛选不同反应温度和时间对反应的影响。由表 4 可见，反应在 30、60 不发生，在 80 和 100 产率不高于 10%，在 110,12 h 时产率为 72%，当反应温度分别为 120，130，140时（溶剂均为二甲苯），产率依次下降。反应时间从 4 h、8 h、12 h 增加时产率依次升高，分别为 43%、62%和 72%，当反应时间延长至 16 h时，产率维持在 72%不变。表表 4 温度和时间对反应的影响 Table 4 Effects of temperature and time on the reaction 温度/30 60 80 100 110 110 110 110 120 130 140 时间/h 12 12 12 12 12 4 8 16 12 12 12 收率/%n.r.n.r.5 10 72 43 62 72 62 43 31 综上，最终选择反应条件为:乙酰丙酮钼和三氟甲烷磺酸铜为催化剂，三苯基膦为还原剂，甲苯为溶剂，于 110 反应 12 h，3b 收率为 72%。并通过单晶培养，用单晶 X-射线衍射确定了产物单晶结构。图图 1 化合物 3b 的单晶结构 Figure 1 Single crystal structure of compound 3b 2.2 反应机理的推测 结合文献15，作者推测反应的过程如下（Scheme 2），硝基首先被乙酰丙酮钼和三苯基膦还原为氮宾中间体c。接下来，与三氟甲烷磺酸铜形成N-Cu键，对活泼的吲哚3位进行插入，形成C-N键，继而与吲哚双键碳和吲哚氮上的氢形成六元中间体d。然后，吲哚氮氢键断裂，并同时双键重排以形成中间体e。接着三氟甲烷磺酸铜离去，吲哚重排成亚胺,最终获得吲哚螺四氢喹啉酮化合物3a。Scheme 2 可能的反应途径可能的反应途径 3 3 结论结论 以硝基取代的吲哚烷酮衍生物为底物，乙酰丙酮钼和三氟甲烷磺酸铜为催化剂，三苯基膦为还原剂，甲苯为溶剂，将吲哚烷酮底物中的硝基进行还原，而后氮宾插入，分子内环化构建了吲哚螺四氢喹啉酮化合物。以中等以上收率得到了四个吲哚螺四氢喹啉酮衍生物。不仅拓宽了吲哚螺环类化合物的合成方法，还为该类化合物的后续活性研究奠定了基础。参考文献参考文献 1 ARUPULA S K,GUIN S,YADAV A,et al.Stereoselective Synthesis of 3,3-Disubstituted Oxindoles and Spirooxindoles Via Allylic 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