天江药业中药配方颗粒研制工作 大会汇报.docx

中药配方颗粒研制工作汇报（天江药业有限公司 周嘉琳）中药配方颗粒的研制，是由国家中医药管理局决策并直接领导和组织实施的一个中药现代化系统工程。1992年，我们最先提出了创制“免煎中药颗粒”的设想，1993年，国家中管局决定正式推进中药饮片改革，发文确立“天江药业有限公司”为全国首家试点研制单位。这一工程以中医药理论为指导，以社会时代需求为指向，凝聚了我国中医药多学科专家的智慧与心血，是我国中药现代化进程中一项重要的创新实践。国家卫生部、科技部、食品药品监督局等部门对此给予了大力支持，国务院八部委将其列入了2002-2010年中药现代化发展纲要的战略目标。18年来，我们在国家中医药管理局的领导下，先后承担并完成了国家级科研课题13项（已结题为准，不包括未结题课题），省级课题3项。首次在国内集成多种先进技术与装备，研制了610个品种的中药单味配方颗粒，建立了科学的制备工艺并实现了产业化；通过多中心、多学科协作，揭示了中药配方颗粒的临床效应和相关药理活性；基于对原料的基源、产地、种植规范标准的研究，对成品定性、定量检测标准的研究，对重金属和农残量等安全性标准的研究，创建了中药配方颗粒的质量标准体系。迄今为止，中药配方颗粒已被国内34个省、自治区、直辖市、特别行政区及国际亚、非、欧、美等28个国家和地区共约10亿多人次服用，因其安全、有效，质量稳定可控，携带服用方便，受到广泛好评。该项目关键技术申报国家发明专利12项，目前4项获得授权，8项已公开；在国际上首次出版发行了中药配方颗粒薄层色谱彩色图集，在国内学术刊物发表论文200余篇，出版发行临床应用研究专著2部，获得了江苏省科技进步二等奖。该项目的研究成果，催生了中药行业的一个新领域，引导了一个新兴中药产业，大大提高了我国传统中药在国内和国际市场的竞争力。现将工作情况汇报如下：一、 中药配方颗粒的研制背景上世纪下半叶起，随着大量药源性、医源性疾病的显现，化学合成药毒副作用逐步被人们所认识。东、西方都开始重新重视运用传统医学方法来防治疾病。至20世纪80年代，医药的“回归自然”形成了世界性潮流，寻找天然药物，研究使用天然药物替代化学合成药物已成趋势。以中药为主体的中医学，有着独特理论和几千年的丰富实践，因此，其宝贵的价值在这一进程中再次体现。然而, 面对高速发展的现代社会，传统中药“饮片入药, 临用煎汤”的用药方式和煎煮质量的不可控性，已远不能适应现代人的生活节奏。个体化的煎煮烦杂费时、浸出不完全、量大难服用、携带不方便、分剂量不均、饮片的卫生学标准低、质量不稳定等，都成为了中医药应用发展的瓶颈。日本、韩国及我国台湾省,从上世纪70-80年代起，就开始投入中药颗粒剂的生产。日本有汉方药厂40 多家, 主要生产210 种中药经典方剂。韩国主要生产单味中药片、胶囊系列。台湾地区有中药生产厂30 多家,生产复方400 余种, 单味中药200 余种。这些国家和地区虽因中医药理论普及率低，主要以复方为主、辅以单味加减。但他们的产业化程度高，国际市场占有率达95%以上。我国大陆作为中医药发源地，其发展与地位面临着严峻挑战。卫生部、国家中医药管理局非常重视这一中医药发展的重大战略问题，高瞻远瞩地做出了中药饮片改革的重要决策。1987年3月，卫生部、国家中医药管理局联合下发了关于加强中药剂型研制工作的意见，要求对常用中药饮片“进行研究和改革，如制成粉状、颗粒状等”。1992年，江阴天江药业有限公司在中国内地率先开始自主研发中药配方颗粒（当时称“免煎中药”），并确定走单味配方颗粒的研制道路。1993年3月，国家中医药管理局发文确定天江药业有限公司为全国中药饮片改革试点单位。同年，国家科委将该项目列入国家星火计划，以后国家中医药管理局、国家药品食品监督局又陆续下达了一系列科研课题，标志着我国内地中药配方颗粒研制工程正式启动，中药饮片现代化步入了一个新阶段。二、 中药配方颗粒的创制与制备工艺研究中药配方颗粒的创制，以中医药理论为指导，在融入现代制药技术的同时，要求最大限度地保留传统中药饮片和汤剂的功能特性。其品种多、成份复杂，面临大量无先例可循的技术难点。我们针对每个品种的不同特性，进行了极其艰难的工艺条件探索，在国内首次运用动态提取、固液分离、低温浓缩、喷雾干燥等多种先进设备技术，经反复探索，完成了小试、中试研究，形成了整套制备工艺，获得了国家“单味中药饮片速溶颗粒的制作工艺”等发明专利4项，并实现了规模化生产。这一过程主要基于以下关键技术的集成、创新：1 、运用优选法建立基本制备工艺首先，采用正交试验法、均匀设计法等方法，对提取工艺参数进行了优选，确定每味药的加水量、升温煮沸时间，煎煮次数；其次，通过改进浓缩设备，优化相应条件，攻克含皂苷类成份和动物蛋白类品种浓缩过程中的技术难点；第三，通过反复试验，优化进出风温度、药液相对密度及辅料品种、用量，解决了含多糖类品种等在喷雾干燥过程中易出现的粘壁、焦化等技术难点，首次在国内成功实现了多种类中药品种的喷雾干燥。第四，根据不同物料，在基本不加和少加辅料的前提下，一次性地完成了成型、粉粹和整粒工序。2、突破含挥发油类品种的制备难关中药薄荷、藿香、青蒿等气味芳香，含挥发油类的品种，如何在喷雾干燥、制粒的过程中充分保留有效成分？这是中药配方颗粒制备面临的重要难关。经过反复探索，我们研发出用蒸馏方法先收集挥发油，将其用环糊精包合，然后将包合物溶液与相应提取液混合后喷雾干燥的工艺。这样，既最大限度地保留了该类药物的功能特性，又达到了高效提取，实现了其制成配方颗粒的技术突破。3、攻克成品普遍性引湿难题中药配方颗粒由于遵循中医理论，实行多成分转移，不轻易剔除目前功效不明的物质。因此，许多品种干浸膏中含有糖、树胶、蛋白质、鞣质和无机盐等易吸湿成分，极易结块，影响药物稳定性和临床应用。我们在实践中从生产环境、包装材料、物料性质等方面深入研究，攻克了大多数品种的引湿性难题。 4、增加油脂类品种溶化性中药种仁类品种等富含脂肪油，制成的中药浸膏粉在水中溶化性差，影响中药配方颗粒在临床的应用。为了增加该类品种的溶化性，我们组织技术力量协作攻关，创造了一种专利技术，改善了含油脂类中药浸膏的表面润湿性和水中分散性，使所得浸膏粉水中溶化性显著改善。5、解决部分药物特殊异味问题部分动物类中药经水提取、干燥制成的中药配方颗粒具有强烈的腥臭味，患者临床使用的顺应性很差。如何解决这一问题，是对我们的又一考验。在多学科专家的配合下，经反复实验，我们采用一种专利技术，将这类配方颗粒进行表面特殊包裹，控制异味向味蕾扩散，缓和药物的异味，同时，干扰味蕾的味觉，从而起到矫味效果，在相当程度上改善了服药口感。三、创建质量标准体系中药配方颗粒创制成功后，接踵而至的难题是如何创建其质量标准体系？这在国内尚属空白。我们结合所承担的国家“十五”重大科技专项课题“中药配方颗粒质量标准规范化示范研究”，以及国家中医药管理局课题“50种中药配方颗粒的专属性检测方法和质量标准示范研究”，在国内首次建立了基于中国药典、且符合中药配方颗粒实际的质量标准。该项研究工作为国家药监部门出台中药配方颗粒质量标准研究的技术要求等管理文件提供了主要资料，为制定国家中药配方颗粒质量标准奠定了基础。1、通过对原料的基源产地、种植规范等研究，制定原料标准中药材多基源、多产地，是影响中药质量稳定性的重要因素。我们对中药配方颗粒原料中120个多基源品种和80个多产地品种，分别进行了同品种的不同基源、不同产地有效成分含量对比研究，并考虑市场上主流品种的供应情况，在中国药典基础上，固定了基源与产地，稳定了中药配方颗粒的原料质量。我们通过与上游产业和药材主产地合作，按中药材生产质量管理规范（GAP）要求，建立了三七、黄连、木香等药材研究基地，建立了山东平邑（金银花、黄芩、丹参）、江苏射阳（菊花）等生产基地，研究制定了良种培育、植物栽培、肥料与农药施用、病虫害防治、采收加工等规范，建立了中药配方颗粒的原料质量标准。2、采用薄层色谱、高效液相色谱技术，建立定性定量检测标准。我们采用薄层色谱技术，高效液相色谱技术，研究制定了中药配方颗粒400个品种的鉴别方法、100个品种的专属性鉴别方法和150个品种的含量测定方法。经反复研究验证，出版了国际上第一部中药配方颗粒薄层色谱彩色图集，第二部已在付印。在国内学术刊物上发表了33篇学术论文。这一研究受到国家“十五”重大科技专项和国家中医药管理局中医药科技专项专家组的好评。3、通过对原料和成品的重金属与农药残留量等大样本检测，建立了安全性指标限量标准。中药的卫生学标准，尤其是重金属、农药残留量、二氧化硫等安全性标准检测薄弱，是中药在现代社会使用中面临的重要问题。也是中药走向国际的瓶颈之一。我们对中药配方颗粒的原料和成品，采用电感耦合等离子体原子发射光谱技术进行重金属限度检测，采用气相色谱和其它技术方法进行农药残留量检测、二氧化硫残留量检测和黄曲霉素检测。经对所有品种的普查（每一品种多批次的原料和成品检测），筛选出应重点监控重金属的品种200个，应重点监控农药残留量的品种20个，应重点监控二氧化硫的品种60个，应重点监控黄曲霉素的品种20个。在此基础上，参考中国和欧共体的相关法规要求，分别制定了有关限量标准。该项工作填补了国内中药配方颗粒安全性指标相关质量标准研究的空白。四、 中药配方颗粒的临床和药理学研究采用一系列现代技术将中药饮片制备成配方颗粒后，它是否保持了中药饮片原有的临床疗效和药理作用？这是中药配方颗粒必须解答的课题。对此我们开展了系统的研究。1、 临床疗效研究第一，用中药配方颗粒组成复方，进行了临床多中心、大样本、随机对照研究。根据“中药新药临床研究指导原则”的要求，结合承担的“单味中药浓缩颗粒的制备与临床应用研究”这一国家中医药管理局科研基金重点课题，我们组织了南京中医药大学临床研究室设计临床验证方案，选用银翘散等10个中医临床复方，用中药配方颗粒组方作治疗组，共882例；用传统中药饮片组方作对照组，共801例。在江苏省中医院、浙江省中医院、上海曙光医院等10家医院进行多中心、多学科、大样本的临床随机对照研究。结果显示： 9个方剂临床疗效“两者无显著性差异”（P0.05），而银翘散则显示中药配方颗粒优于传统饮片汤剂（P0.01）。第二，我们在全国多个医疗、科研单位对中药配方颗粒持续进行了内、外、妇、儿、皮肤等临床各科的普遍性临床观察，证实中药配方颗粒临床疗效与传统中药饮片相近，总体上无显著性差异。截止2009年，各科临床总结资料900余篇，其中，在国内省以上学术刊物上发表的有200余篇；出版临床专著2部，临床资料汇编1部，典型个案100例正在编著中。第三，中药配方颗粒问世以来，各地省厅级以上中医临床科研课题普遍性采用其作为科研方的制剂。其中，我们承接制作的38个国家、省级科研课题科研方，经严格的随机对照，均证实了确切的临床疗效，全部顺利通过了课题的专家评审。2、药理学研究我们选取葛根芩连汤、柴胡疏肝饮等10个常用基础方，组织中国中医研究院中药研究所、南京中医药大学国家中药药理重点实验室、中国药科大学等单位进行中药配方颗粒与传统饮片的药理对比研究，经动物体内试验和多项体外实验，显示两者均具有抑菌、解热、免疫、镇咳、祛痰、止泻、利胆、止血、镇痛、利尿、子宫调节、抗心律失常、抗休克等广泛药理作用，中药配方颗粒与传统饮片“作用相近，无显著性差异”。此外，“复方861对肝星状细胞的增殖和胶原合成的影响”等42个药理实验研究课题，以中药配方颗粒为实验材料，均证实了其相应的药理活性。五、 中药配方颗粒研制的重要意义中药配方颗粒的开发应用, 从根本上改变了几千年来中药以根、茎、叶、花、果实等直接入药的习惯, 是一场深刻的观念变革和用药方式的革命。它适应了现代人临床用药的需求,适应了正在变化的生活方式和生产特点, 极大地丰富了中医中药宝库,提高了国际上对中药科学性的认识程度,发展前景非常广阔。其价值优势主要有以下几点：1、 有利于充分发挥中医传统优势促进辨证施治率的提高。 辨证论治是中医临床特色与优势的集中体现。然而, 随着现代科技的发展,中药汤剂使用中存在的诸如药材基源、产地不统一，质量稳定性差，卫生学标准低，重金属、农残量、二氧化硫难控制，个体煎药不专业、无质控标准，煎煮费时、量大难服、贮存和携带不便等，愈来愈影响着中医辨证论治优势的发挥。有资料显示, 中医临床应用汤剂与中成药的比例已从上世纪50 年代的73 下降至现在的37。中药配方颗粒遵循中医药理论, 保留了中医辨证论治的特色, 从原药材、炮制到制备过程均实行了严格的质量控制，在使用时仍可采用中药“君、臣、佐、使”配伍原则，对保持和发扬中医药特色优势，振兴中医有重要作用。促进中医急诊治疗技术的推广。中药配方颗粒可即冲即服而快速给药，为急症治疗赢得了时间。还可针对急诊多途径用药，如直接局部外撒外敷，含化，肠道滴入，或配合胃镜、肠镜、宫腔镜等使用，进行局部止血、止痛，解高热，止搐，使中医中药在急诊应用上焕发出了生机；促进中医专科技术的应用。 可以使中药的外洗、薰蒸、坐浴、沐浴、外敷和脐疗等特色疗法变得极其简捷，从而易于使传统方法回归临床。如外科、骨科的调膏药外用；肿瘤科的中药配方颗粒贴膜止痛，敷脐治化疗后盗汗；妇科、皮肤科、肛肠科的外用疗法；儿科将配方颗粒加矫味剂制成凝胶样、果冻样内服而提高儿科患者服药顺应性等，都是目前已推广或正在进一步研究推广的中医适宜技术；促进中医“治未病”技术的普及。 中药配方颗粒可方便地直接相当于散剂服用，可制成胶囊、蜜丸、膏滋等服用。特别是在制作膏滋方面，由于中药配方颗粒已经过提取、浓缩，故制作膏滋变得极其简便易行，受到临床医生和患者的广泛欢迎。这些技术方法亦可在一般疾病和专科疾病中推广使用。2、有利于推进中药现代化进程质优、标准 中药配方颗粒选用高质量的中药饮片结合现代制药技术和严格的工艺要求而制备，原料标准高，生产自动化程度高、生产条件恒定、人为可变因素少，因而规范、含量稳定，有严格的质量控制体系和质量标准体系； 便捷、高效 与我国传统的中药各种剂型比较,中药配方颗粒生产工艺先进, 保证了药物中各种成份的合理煎出;服用量小,浓度高，储存使用方便; 比其它剂型( 如片剂、丸剂、胶囊剂等) 溶解迅速, 起效快;安全、卫生 中药配方颗粒一般卫生学标准要求高，同时有严格的重金属等安全限量检测，因而安全、卫生。3、有利于提高中医药国际市场竞争力由于中药配方颗粒建立了较高基点的质量标准, 特别是安全性标准,为中医药的国际交流和走向世界创造了更多机遇。我国中药材资源丰富，依靠我国中医中药基础研究优势, 开发具有自主知识产权的中药配方颗粒，可显著提高我国中医中药在国际市场的竞争力。4、有利于带动中药产业链发展中药配方颗粒可激活国内外中医药的潜在市场，启动中医医疗市场的二次开发。由于变中药材这一初级农副产品为高科技化产品,其产业化可带动上下游行业较长的产业链。首先，可带动上游中药材基地建设。改变目前中药材生产分散、粗放，质量与安全性堪忧的小农经济模式, 带动农业产业结构的调整，促进大规模、GAP或较高标准的种植基地的发展，提高中药材资源的利用效率；第二，可带动中药生产企业的发展。有利于生产企业自主科技创新能力和核心竞争力的形成, 可培养一批中药配方颗粒的专业技术人才和管理人才,形成一批拥有自主知识产权和科技成果的规模制药企业,潜藏着巨大的市场容量和社会经济效益。第三，可带动下游制药设备、检测仪器、辅料、包装材料、医院电子配方系统等一系列生产链的发展。六、 中药配方颗粒研制成功的经验体会 1、坚持继承与创新的统一我们在中药配方颗粒的研制过程中，始终坚持继承与创新的辨证统一。注重以中医药理论指导中药配方颗粒的研制工作，强调“传统融入现代”，在符合传统汤剂的基础上，加入现代化制药手段和检测方法，使中药配方颗粒在工艺和质量标准上，源于饮片，高于饮片，将中药现代化、国际化、标准化贯穿到整个研制过程中。这一指导思想得到了中医药工作者的普遍认可。2、重视学术争鸣 中药配方颗粒的研制，一直伴随着激烈的学术争论。如“单煎与共煎”的学术纷争之热烈，专家参与之广泛，是史无前例的。我们重视学术争鸣，尊重不同的学术观点，主张用科学精神对待中药配方颗粒，在争鸣中求发展，在实践中看结果，从而促进了中药配方颗粒研究的不断深入。对“单煎”与“共煎”问题，经过多年的学术论争，现在普遍形成了共识：单煎与共煎的差异既有客观性，又有小概率性、局限性。中药使用的精髓不在于“单煎”与“共煎”，而在于准确的辨证施治和君臣佐使的配伍；降低中药的毒副作用，主要依赖正确加工炮制和选用精当。古方亦有不共煎者，如丸、散、丹；共煎也有禁忌者，如“十八反”、“十九畏”，如生物碱与鞣酸发生沉淀。中药配方颗粒是给中医临床提供了新的用药选择，而不是简单的饮片替代。3、强调基础研究、临床实践与成果转化的紧密结合 中药配方颗粒的产生，基于中药制备技术、工艺、色谱光谱技术为主体的药物成份检测、药效学等一系列基础研究。然而，根据中医药产生于临床实践这一特点，我们始终将基础研究与临床研究紧密结合，用广泛的临床实践检验基础研究的成果。同时，高度重视科研成果的转化，以企业为纽带，将科研成果迅速产业化。这一有别于一般药物研制的模式，曾受到许多质疑，但实践证明，它符合中医药继承、发展的客观规律，也与近几年西方悄然兴起的“转化医学”不谋而合。4、必须有科学的决策和强有力的政策支持 中药配方颗粒的研制，始于国家中医药管理局的前瞻性的科学决策，在研制的全过程，特别是每一个关键时期，都得到了相关政策的及时的、强有力的支持。其中，实事求是，勇于突破旧的籓篱，敢于创造新的规范，与时俱进的新政策，是培育这一新事物、将中药饮片现代化不断推进的最重要的保障。