糖尿病视网膜病变炎症相关因子的研究进展.pdf

Vol.40 No.3 2023承 德 医 学 院 学 报JOURNAL OF CHENGDE MEDICAL UNIVERSITY241Alzheimers diseaseJ.J Neurosci,2013,33(33):13505-13517.Park SY,Kim HY,Park HJ,et al.Concurrent Treatment with Taxifolin and Cilostazol on the Lowering of-Amyloid Accumulation and Neurotoxicity via the Suppression of P-JAK2/P-STAT3/NF-B/BACE1 Signaling PathwaysJ.PLoS One,2016,11(12):e0168286.杨艳，杨爱明，孙俊，等.藏花素通过PI3K/Akt信号途径对阿尔茨海默病细胞模型海马神经元凋亡及P-CREB表达水平的影响J.中西医结合心脑血管病杂志,2020,18(23)：3954-3958.Liu X,Shang S,Chu W,et al.Astragaloside IV ameliorates radiation-induced senescence via antioxidative mechanismJ.J Pharm Pharmacol,2020,72(8):1110-1118.(收稿日期：2022-09-22)糖尿病视网膜病变炎症相关因子的研究进展高钰寒，董志军*（承德医学院附属医院眼科，河北承德 067000）关键词：糖尿病视网膜病变；炎症因子；发病机制中图分类号：R774 文献标志码：A 文章编号：1004-6879(2023)03-0241-04糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病较常见和严重的并发症之一，其可能的发病机制有：终末糖基化产物生成假说、蛋白激酶C亚型活化假说、多元醇途径亢进假说及氧化应激假说等1，2。近年来的研究表明，DR是一种微炎症病变，以慢性、低度的炎症性损伤为特征，众多炎症因子在其中发挥重要作用3。本文从炎症角度入手，就DR炎症相关因子的研究进展做一综述。1 生长因子与DR1.1 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）VEGF是PDR中刺激新生血管形成和引起血管渗漏重要的炎性因子之一4。正常情况下，人体视网膜细胞内VEGF呈较低水平表达，当机体受到刺激导致VEGF过度表达时，VEGF即与其相应受体结合，如VEGFR-3、VEGFR-2与VEGFR-1等，引发一系列生物学效应。张政伟5、金梅等6发现，DR患者VEGF水平明显高于正常对照组，且随着DR进展，VEGF呈一定程度增加，而且因其具有高度特异性，可作为DR早期诊断的指标之一。VEGF在DR中发挥作用可能的途径为：VEGF通过活化PKC亚型致使内皮细胞的结构异常改变，血管通透性增加，血管渗漏形成；体内缺氧诱发VEGF表达增高后，闭塞毛细血管，视网膜处于缺血缺氧状态，进而诱导新生血管生成。此外，VEGF可使细胞间黏附分子等炎性分子表达增多，破坏血-视网膜屏障，加重DR进展7，8。1.2 胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor-1，IGF-1)IGF-1是IGF的家族成员之一，为多种细胞分泌，生理状态下，一定浓度的IGF-1维持眼部正常发育。近年的研究发现，IGF-1参与DR炎性病变形成过程，其可能的过程为：当机体受炎性因素刺激时，IGF-1与其相应受体结合,刺激合成HIF-1蛋白，增加VEGF的分泌，募集炎性因子聚集且过表达，使细胞功能障碍、紧密连接蛋白和闭锁蛋白等解体，引发血管渗漏、血-视网膜屏障破坏、视网膜黄斑水肿等一系列炎性改变9。此外，IGF-1可激活VEGF，导致新生血管形成。陈等10发现，DR患者血清中IGF-1浓度明显高于糖尿病不伴有视网膜病变组。但也有人认为，IGF-1在视网膜的炎症反应过程中可能扮演着双重角色，如通过IGF-1/IGF-1R系统对抗下丘脑小胶质细胞激活触发的炎症环境，发挥了巨大的抗炎作用11。总之，IGF-1在DR炎性病变进展中发挥一定作用，但具体在各种疾病中起到哪一种作用或哪种作用占主导尚有待研究。2 白介素与DR2.1 白介素-1（interleukin 1，IL-1）*通讯作者313233承 德 医 学 院 学 报JOURNAL OF CHENGDE MEDICAL UNIVERSITY242Vol.40 No.3 2023IL-1是一种被广为研究的炎症因子，它是IL-1在人体中的存在形式，位于2号染色体上，其过度表达是视网膜疾病发展的重要潜在因素12。陈等13发现，IL-1在DR患者玻璃体、血清内含量增加。Stahel等14应用IL-1活性抑制剂后发现，DR患者视网膜水肿减弱，临床症状减轻，证实了IL-1在DR的发生进展中扮演重要角色。IL-1在DR炎症反应中发挥的生物学作用可能有以下几种：（1）促进炎性细胞活化、聚集、黏附，尤其聚集多形核白细胞在炎症反应周围，促进炎症反应。（2）激活核因子KappaB（nuclear factor kappa，NF-B）通路，引起视网膜通透性增加等炎性病理改变。（3）激活cAMP信号通路，释放一氧化氮，引起视网膜内皮细胞损伤、血管渗漏等炎性病变。（4）促进其他炎性因子表达，如促进黏附分子、生长因子等各种炎性分子表达，促进DM患者视网膜病变进展。（6）通过减少紧密连接蛋白，增加血管渗漏，促进黄斑水肿形成。（7）IL-1促进半胱氨酸蛋白水解酶表达，进一步引起IL-1前体活化为具有活性的IL-1，在NLRP3-caspase-1-IL-1信号通路上发挥作用，造成视网膜炎性损伤，促进DR进展15。2.2 白介素-6（interleukin 6，IL-6）IL-6是一种单链糖蛋白，由IL-6基因编码而成，具有多种生物活性。单核细胞、淋巴细胞、视网膜色素上皮细胞等为IL-6的分泌细胞，以包含内分泌在内的多种形式发挥不同的效应。研究表明，IL-6在炎症性疾病如各类葡萄膜炎中浓度增加，提示IL-6与炎症有密切联系。有学者发现，IL-6在DR患者玻璃体中亦存在较高表达状态。司等16发现DR组大鼠视网膜组织中IL-6明显增加，应用IL-6抑制剂柴胡皂苷抑制IL-6表达后，DR的视网膜微血管炎症状态得到改善，进一步表明IL-6确实在DR炎性病变进展中发挥着重要作用，这对从IL-6入手寻找DR有效治疗方法提供了可靠的途径。IL-6在DR炎性机制中可能的作用为：（1）降低血管紧张素水平，打破血管收缩平衡，导致视网膜血管通透性增加。（2）改变内皮细胞肌丝形态，引发一系列炎性反应如增加血管通透性等，促进DR进展。（3）IL-6促进IL-1、TNF-等其他促炎因子合成释放，使白细胞、单核细胞等炎性细胞趋化聚集，加重DR视网膜炎性病变进展17。（4）IL-6促进VEGF表达，介导细胞间、细胞基质间作用，改变血管通透性、管腔狭窄闭塞，形成新生血管。3 黏附因子、趋化因子与DR3.1 细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）ICAM-1是免疫球蛋白超家族中的活跃成员，基因位于19号染色体上，分子量为100KD。ICAM-I表达于血管内皮，调控细胞间识别、聚集、黏附，在DR的炎性病理改变形成过程中发挥关键作用18。ICAM-1在PDR患者血清、房水、玻璃体中具有较高的表达水平19，20。实验研究中发现，糖尿病大鼠在接受地塞米松玻璃体腔内注射治疗后，其视网膜ICAM-1表达下调，白细胞瘀滞，BRB破坏程度减轻，与ICAM-1具有协同效应的炎性因子也呈现表达下降，DR的炎性病变得到缓解，这提示ICAM-1在DR炎性病变形成过程中起重要作用21。当机体处于高血糖状态时，ICAM-1表达增加，激活白细胞，促使白细胞移行，细胞间黏附加强，导致毛细血管闭塞，继而形成视网膜新生血管；另外，毛细血管闭塞，可诱发NOS等毒性物质及炎性因子（如IL-1、TNF-）释放，加重视网膜缺血情况，又进一步刺激合成ICAM-1，形成恶性循环，加速DR发展。因此，深入探讨ICAM-1的表达调控、信号途径等，对提高DR治疗具有重要临床意义。3.2 单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）MCP-1是趋化因子CC亚家族的成员，具有活化、趋化单核巨噬细胞和淋巴细胞的作用。研究发现，高血糖状态下，MCP-1主要由局部视网膜产生22。MCP-1在PDR患者玻璃体中有较高表达水平，并且其浓度与DR严重程度正相关，提示MCP-1与DR的发生发展密切相关23。MCP-1引起DR炎性损伤的机制可能为：（1）MCP-1使大量钙离子内流，氧自由基大量释放，破坏视网膜细胞，进而使视网膜结构、通透性发生改变，促进DR进展。（2）通过PI3K、MAPK等通路，使一氧化氮和VEGF表达上调，促进视网膜新生血管形成。（3）NF-B是MCP-1主要的转录活性因子，NF-B激活后，MCP-1开始转录表达增加，在与NF-B的共同作用下，导致视网膜产生炎性损伤。（4）IL-1、TNF-和INF-、PDGF等炎性因子能诱导和正向调节MCP-1的表达，在共同作用下产生炎性损伤。（5）MCP-1可通过激活黏附分子，加强血管内皮细胞间的黏附作用，引Vol.40 No.3 2023承 德 医 学 院 学 报JOURNAL OF CHENGDE MEDICAL UNIVERSITY243发视网膜炎症反应。研究发现，糖尿病发病时MCP-1便升高，因此，寻找MCP-1有效抑制剂，降低其表达或阻断与其受体结合，或成为早期治疗DR的新的治疗途径。4 转录因子与DRNF-B是最初由Senf等人发现的二聚体核转录因子，生理条件下，NF-B被其抑制剂IkB沉默，当受到刺激时，NF-B与特异性位点结合，在转录水平上促进多种炎性因子表达增加，参与炎症反应。临床研究和动物实验均发现，NF-B在糖尿病早期即增高，DR视网膜中NF-B含量较正常组高，提示NF-B与DR发生发展关系密切24，25。NF-B在DR发生发展中可能的作用为：（1）氧化应激使NF-B活化，参与视网膜周细胞凋亡、白细胞聚集、黏附，破坏视网膜微循环。（2）缺氧激活NF-B，引起视网膜胶质细胞IL-8和VEGF的mRNA表达增高，导致视网膜形成新生血管。有学者发现，阿司匹林等可以抑制NF-B发挥活性，使VCAM和ICAM-1转录生成减少，从而发挥其在DR微血管炎性损伤中保护作用，这也从另外一个角度证实了NF-B在DR炎性损伤过程中的切实作用。5 C反应蛋白（c-reactive protein，CRP）与DRCRP属于Penraxin家族，是系统感染、组织损伤和炎症反应的敏感指标。研究发现，CRP在糖尿病尚未发病时已增高，在糖尿病状态下可持续增高，损伤血管内皮，引起糖尿病微血管病变。DR患者血浆中CRP的浓度显著高于单纯糖尿病患者，提示CRP与DR密切相关26，27。CRP在DR发生发展中的作用可能为：（1）触发氧化应激，使脂肪细胞产生大量脂肪酸，使大量氧自由基释放，氧化脂质代谢产物增多，破坏内皮细胞结构和功能，最终引发DR视网膜局部炎症反应。（2）刺激VEGF、ICAM-1等表达，引起白细胞游走、聚集、黏附，增加视网膜毛细血管的渗透性，刺激视网膜新生血管形成。（3）与IL-6、IL-1、TNF-等通过协同效应改变视网膜紧密连接蛋白结构，破坏血-视网膜屏障，使视网膜血管通透性增加，促进DR进展。6 钙粒蛋白A（S100A8）、钙粒蛋白B（S100 A9）与DRS100A8和S100A9的分子量分别为10.8kD和13.2kD，二者均为钙结合蛋白S100家族的重要成员，共同参与多种炎症性疾病的发生发展28。在炎症过程中，S100A8/S100A9刺激白细胞募集、趋化，诱导炎症相关因子分泌，介导内皮细胞转移，对炎症反应的调节具有重要作用。研究发现，在DR患者的血清、玻璃体、房水中，S100A8/S100A9表达均增高，证实了S100A8/S100A9与DR的发展进程密切相关29-31。S100A8/S100A9参与DR的机制可能为：（1）结合细胞膜表面的TLR4、ARES，激活下游的NF-B，进一步激活下游炎症因子（如IL-1、IL-6、TNF-等）的产生，这些因子作用于视网膜局部，持续的刺激引起视网膜的局部炎症，进一步引起其结构和功能的改变32。（2）S100A8/S100A9介导的炎性疾病与新生血管相互作用，引发增生病变。（3）促进小胶质细胞分泌TNF-炎症因子，诱导血-视网膜屏障损伤，引发DR。总之，针对DR炎性相关因子，国内外学者在生长因子、白介素、黏附因子、趋化因子、转录因子等方面进行了大量阶段性研究。DR炎性病变并非仅由孤立因素所致，而是一个多元化因素始动的、错综复杂的病理生理过程。因此，从多维度对DR炎性损伤机制进行立体研究，进而探究其诊治新方法，成为未来DR诊疗发展的新方向。参考文献Kang Q,Yang C.Oxidative stress and diabetic retinopathy:molecular mechanisms,pathogenetic role and therapeutic implicationsJ.Redox Biology,2020,37:101799.Mahajan N,Arora P,Sandhir R.Perturbed biochemical pathways and associated oxidative stress lead to vascular dysfunctions in diabetic retinopathyJ.Oxidative Medicine and Cellular Longevity,2019,2019:8458472.Cvitkovic K,Sesar A,Sesar I,et al.Concentrations of 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