铁调素在类风湿关节炎骨代谢中的作用_邓国倩.pdf

62风湿病与关节炎 2023 年 3 月 第 12 卷第 3 期 Rheumatism and Arthritis March 2023 Vol.12 No.3铁调素在类风湿关节炎骨代谢中的作用邓国倩1，柳玉佳2，吴伊莹2，王莘智2【摘要】铁调素作为人体重要的调节激素，可通过多种途径参与骨代谢的调节作用，并与多种疾病的发生密切相关。类风湿关节炎患者中存在严重的骨代谢失衡，可出现关节破坏、骨量丢失等病理改变。铁调素对类风湿关节炎骨代谢具有一定的调节作用，并有望成为类风湿关节炎骨破坏新的治疗靶点。综述铁调素的功能、相关信号通路及铁调素在类风湿关节炎发生发展过程中的作用，为类风湿关节炎骨破坏的治疗提供新的思路和策略。【关键词】类风湿关节炎；铁调素；骨代谢；骨破坏；综述doi:10.3969/j.issn.2095-4174.2023.03.014基金项目：湖南省自然科学基金项目（2020JJ5434）；湖南省卫生健康委科研项目（202103101094）；湖南省中医药管理局一般项目（D2022123）作者单位：1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007通信作者：王莘智 湖南省长沙市雨花区韶山中路 95 号，wang-铁调素（hepcidin）是一种主要由肝脏合成的小分子肽，对人体铁代谢具有重要的调节作用，可通过多种负性调控途径维持机体的铁稳态。类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种临床常见的慢性、炎症性、自身免疫性疾病，治疗的主要目标为延缓关节破坏，防止关节畸形1。相关研究发现，铁调素在 RA 骨代谢中发挥重要的调节作用，有望为 RA 骨破坏提供新的治疗靶点2。本文就铁调素在 RA 骨代谢中的作用及相关机制进行综述，以期为 RA 骨破坏的临床治疗提供新的思路和策略。1 铁调素的调节机制铁调素是一种肝脏细胞分泌的由 25 个氨基酸残基组成的抗菌肽，其编码基因主要位于人类第19 号染色体的 3 号外显子上，并由 4 个二硫键进行连接。最早于 2000 年从人类血清和尿液中提纯发现，主要包括三种形式的不同长度和分子量，分别由 20 个、22 个和 25 个氨基酸残基组成，其中铁调素 25 是唯一具有生物活性的存在，具有调节人体铁代谢的重要功能3。当体内铁含量过多，铁调素的合成上调减少铁摄入；当铁缺乏时，铁调素的合成下降增加铁吸收4。高浓度的铁会对组织与细胞产生危害，称为铁过载。铁调素纠正铁过载的作用，主要通过受体膜铁转运蛋白（FPN）实现。FPN 是人体中唯一可以将细胞内铁转运到血液的膜蛋白，几乎在所有组织的细胞皆有分布5。当铁过载时，铁调素与 FPN 结合形成复合物，促进 FPN 降解，导致细胞的铁转运功能下降，细胞外铁含量减少，改善铁过载对人体的不利影响6。另外，除了调节铁代谢，铁调素还参与炎症反应，具有增强机体防御机制的作用。MALIKEN 等7发现，铁调素能抑制小鼠模型中脂多糖的转录，调节细菌感染引起的急性炎症反应。总之，机体铁状态和炎症反应是铁调素的两种主要调控因素，进而介导机体中铁的生物利用。铁调素的表达受到多种因素的影响，包括血清铁水平、骨形态发生蛋白（BMP）、炎症反应因子、低氧诱导因子（HIF）等，这些因素独立或联合对铁调素表达进行调控，引起机体产生一系列的生理、病理变化8。另外，相关研究证实，铁调素的调节存在某些特定的信号通路，主要包括 JAK 激酶（JAK）/信号转导子和转录激活子（STAT）通路、BMP/Smad通路、骨保护素（OPG）/核转录因子-B受体活化因子配体（RANKL）通路等，并受其他综述 63 风湿病与关节炎 2023 年 3 月 第 12 卷第 3 期 Rheumatism and Arthritis March 2023 Vol.12 No.3多种影响因子的调控9-10。2 铁调素在骨代谢中的作用铁是重要的微量元素，承担着许多生物功能，包括构成血红蛋白、参与氧化应激和免疫反应等。铁调素、铁和骨代谢三者之间相互作用。骨是具有新陈代谢的活组织，成骨细胞生成新骨和破骨细胞吸收旧骨共同介导骨代谢11。遗传性血色病会导致多器官进行性铁过载，引起成骨细胞形成受抑制，破骨细胞分化增强，导致骨代谢失衡，造成骨量丢失、骨密度下降12。此外，铁过载可促进滑膜细胞释放白细胞介素（IL）-1、IL-6 和肿瘤坏死因子（TNF）等，刺激软骨细胞分解代谢13。而铁调素对铁过载有负调节作用，通过减轻铁过载调节骨代谢紊乱，改善骨量丢失。因此，研究铁调素在骨代谢中的机制及可能作用具有潜在价值。2.1 铁过载铁过载会导致严重的骨代谢紊乱，引起骨吸收增强和骨形成下降，出现骨质疏松症等疾病14。当铁浓度为 50 molL-1，铁调素抑制成骨细胞分泌碱性磷酸酶和骨钙素（BGP），加速型胶原的降解，且具有剂量依赖性15-16；铁调素的过度表达将减少铁过载引起的骨丢失17；铁调素基因敲除的小鼠存在血清铁水平升高，骨吸收增强，骨量降低、骨微结构改变18-19。以上研究均证实铁调素可以改善铁过载诱发的骨丢失情况。转铁蛋白受体 2（Tfr2）是铁调素的关键调节因子。当循环铁含量升高，转铁蛋白饱和引起铁过载时，Tfr2 可以上调铁调素表达20。RAUNER 等21研究进一步证实，Tfr2 可以激活成骨细胞中的BMP-p38 MAPK-Wnt 信号，抑制 BMP-2 诱导的异常骨化，可能与对铁调素的调节作用有关。2.2 信号通路铁调素的调节存在某些特定的信号通路，主要用于调控机体的铁状态和炎症反应。炎性因子可刺激 JAK/STAT 信号通路促使铁调素表达，与骨代谢密切相关22。相关研究报道，铁调素与细胞表面的 FPN 结合后可激活 JAK2 蛋白激酶，促进 FPN 磷酸化以及内化降解，并通过调节铁代谢影响成骨功能23。DE DOMENICO 等24发现，铁调素激活的 JAK2 也可以磷酸化转录因子 STAT3，通过激活 JAK/STAT 信号通路促进细胞信号因子传导抑制体（SOCS）的转录表达，从而改善 IL-6 等炎性细胞因子的刺激。KEN 等25研究发现，IL-6 可以激活 gp130 二聚化，通过 JAK/STAT 信号通路改变相应基因的转录水平，促进成骨细胞分化表型标记物的表达，也能抑制破骨细胞前体向破骨细胞分化。另外，BMP/Smad 通路与铁调素骨代谢调节作用密切相关26。研究证明，BMP/Smad 通路中的多种 BMP 分子都参与调节铁调素的表达27，与 BMP/Smad 通路相关的铁传递蛋白水平和细胞内铁离子的储存量也同样影响铁调素的表达28。MEYNARD 等29报道，铁调素的功能与骨代谢的重要指标 BMP 紧密相关，敲除 BMP 基因的小鼠体内铁调素表达水平极为低下，并且出现了严重的铁沉积现象。LU 等30研究发现，铁调素可以促进间充质干细胞向成骨细胞分化，主要通过激活BMP-2/Smad 信号通路和 MAPK/p38 信号通路引起分化标志物碱性磷酸酶和成骨细胞基因上调。此外，作为骨代谢最为重要的调控信号的OPG/RANKL 通路，也与铁调素的调节作用密切相关。刘虎等31用铁调素干预小鼠 MC3T3-E1 成骨细胞细胞株后发现，OPG 及 BGP 的表达量明显增多。张鹏等32研究亦证明了这一点，他们用铁调素干预人 hHOB1.19 成骨细胞株后，发现成骨细胞OPG、BGP mRNA 的表达含量增加。上述研究均表明，铁调素可上调 OPG、BGP 的表达，最终使破骨细胞活性降低，骨量丢失减少。2.3 成骨细胞和破骨细胞铁调素对成骨细胞和破骨细胞均有影响，可以通过调节成骨细胞内钙离子浓度，促进破骨细胞分化，从而调节骨代谢33。在破骨细胞方面，最近研究发现，铁调素过表达会降低小鼠铁蛋白和骨铁含量，抑制破骨细胞活性，破骨细胞的标志性基因如抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）、组织蛋白酶 K（CTK）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）等水平均下降，骨吸收能力受到抑制，使小鼠骨量得到一定的恢复34。XU等35研究证实，成骨细胞内钙离子的浓度与铁调素对L 型钙离子通道调节作用密切相关，进而发挥对成骨细胞分化、增殖的促进作用。LI 等36认为，铁调素不仅可使成骨细胞内钙离子浓度增加，还可导致暴露在高铁环境中的成骨细胞内钙离子浓度升高。SHEN 等37在铁调素基因敲除小鼠中发现，小鼠体内铁含量升高，成骨细胞内钙离子浓度降低，成骨活性下降；反映破骨活性的指标无明显变化，骨量减少。64风湿病与关节炎 2023 年 3 月 第 12 卷第 3 期 Rheumatism and Arthritis March 2023 Vol.12 No.3此外，就成骨细胞而言，铁调素可上调成骨细胞内型胶原、OPG、BGP 基因表达38，而铁调素基因敲除小鼠的成骨细胞相关指标受抑制，矿化能力受损。FPN作为铁调素调节铁稳态的重要蛋白，可以在人成骨细胞中表达，并随铁调素的升高而降低39。MARIA 等40发现，当铁调素/FPN 调节轴破坏后，成骨细胞的分化能力受损，骨形成受到抑制。以上研究表明，FPN 作为维持成骨细胞内铁离子平衡的关键因子，可能是铁调素作用于成骨细胞促进骨形成的重要因素。3 铁调素和 RA 骨代谢人体骨代谢的平衡靠成骨细胞和破骨细胞共同维持，这两者之间的失衡被认为是导致 RA 患者全身性骨丢失及关节炎局部骨破坏的主要原因41-42。RA 患者中铁调素水平异常升高，与血清铁水平呈负相关，与 RA 骨破坏程度密切相关，提示铁调素可能是 RA 骨代谢机制中的关键调节因子，直接作用于细胞因子下游43。3.1 铁调素通过炎症途径参与 RA 骨代谢RA 骨代谢与促炎因子的异常增多密切相关。在 RA 骨破坏和骨丢失的发病过程中，大量的促炎细胞因子在急性期产生，炎性细胞因子与铁调素之间的相互作用促进了 RA 的发生、发展44。IL-6 是 RA 发病过程中具有核心作用的促炎因子，能促进 B 细胞和T细胞分化，加速关节的破坏进程45。研究发现，IL-6 是 RA 炎症状态下刺激铁调素升高的主要细胞因子。RA 患者铁调素水平与 IL-6 水平呈正相关，IL-6 升高可引起铁调素的表达上调46；IL-6 基因敲除小鼠的铁调素表达明显降低47，证明 IL-6 与铁调素之间存在高度相关性，可能在 RA 的骨代谢病变过程中具有重要作用。相关研究进一步证实，IL-6 可以通过 JAK/STAT 信号通路刺激铁调素的表达，抑制 JAK/STAT 通路可使铁调素的表达下降，进而缓解 RA 骨破坏48；抗 IL-6 治疗可降低 RA患者的血清铁调素浓度，提高血红蛋白水平，效果比抗 TNF 治疗更有效49。另外，细胞实验还发现，铁调素可由 IL-1、转化生长因子等细胞因子诱导产生50，铁调素和 IL-1 受体拮抗剂的基因与 RA 疾病活动存在显著相关性51。此外，铁调素还可通过影响 TNF-、IL-6 水平，加重 RA 病理进程52。3.2 铁调素在 RA 骨代谢中的直接作用除了炎症因素外，铁调素还可对RA骨代谢具有直接作用，虽然研究结论尚未统一。大量研究证实，铁调素的升高与破骨细胞的生成和骨破坏密切相关。在无炎症因子存在的情况下，铁调素可以上调破骨细胞标志性基因 TRAP、CTK 和 MMP-9 表达，促进破骨细胞分化53；铁调素在 RA 中的升高与骨破坏标志物呈正相关，提示铁调素可能参与 RA 骨破坏的发生；ERFE 作为铁调素的负调节因子，可以通过BMP、RANKL 和 Wnt 信号通路抑制破骨细胞的生成，红富铁激素（ERFE）缺失可导致破骨细胞生成增加、骨丢失增多54，可能与铁调素的调节作用有关。然而，部分研究却发现，铁调素对 RA 骨代谢具有一定的保护作用。25-羟维生素 D 可转化成具有活性的 1,25-二羟维生素 D，是 RA 骨丢失的重要危险因素55。RA 患者的血清铁调素水平与血清 25-羟基维生素 D 水平呈正相关，而 25-羟基维生素 D 水平与股骨 Z 评分呈正相关56，可能与铁调素纠正铁过载、改善骨质疏松作用有关。4 小结和展望铁调素是机体调节铁代谢的重要激素，其在骨代谢方面的调节作用一直是研究人员的关注焦点。RA 患者早期即可出现关节周围骨量减少、骨侵蚀，并随着病程进展逐渐出现关节破坏和畸形，最终丧失关节功能。目前，虽然对铁调素与 RA 骨代谢的相关性尚缺乏明确的证据支持，但随着研究的不断深入，铁调素有望为 RA 骨质破坏的治疗提供新的选择及研究方向。参考文献1 柳玉佳,王莘智,旷惠桃,等.类风湿关节炎中医证候、证素分布的临床研究J.北京中医药大学学报,2020,43（1）:79-83.2 ARMITAGE AE,EDDOWES LA,GILEADI U,et al.Hepcidin regulation by innate immune and infectious stimuliJ.Blood,2011,118（15）:4129-4139.3 BILLESBLLE CB,AZUMAYA CM,KRETSCH RC,et al.Structure of hepcidin-bound ferroportin reveals iron homeostatic mechanismJ.Nature,2020,586（7831）:807-811.4 MUCKENTHALER MU,RIVELLA S,HENTZE MW,et al.A red carpet for iron metabolismJ.Cell,2017,168（3）:344-361.5 LIM D,KIM KS,JEONG JH,et al.The hepcidin-ferropor-tin axis controls the iron content of Salmonella-contain-ing vacuoles in macrophagesJ.Nat Commun,2018,965 风湿病与关节炎 2023 年 3 月 第 12 卷第 3 期 Rheumatism and Arthritis March 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