针药治疗子宫内膜异位症痛经...32、前列腺素2表达的影响_孙可丰.pdf

基金项目：中国中医药信息学会科研项目（）作者简介：孙可丰（.），女，硕士，副主任医师，研究方向：针刺治疗子宫内膜异位症痛经，：.通信作者：赵颜（.），女，硕士，主治医师，研究方向：补肾健脾方治疗，：.针药治疗子宫内膜异位症痛经对血清白细胞介素、前列腺素 表达的影响孙可丰 赵 颜 欧诒菲 何美蓉 孔德敏 张重芳 李晓晓 周俐君（黑龙江中医药大学附属第一医院妇二科，哈尔滨，；黑龙江中医药大学研究生院，哈尔滨，）摘要 目的：观察电针 痛必宁治疗子宫内膜异位症（）对患者血清炎症介质白细胞介素（）、前列腺素（）表达水平及所连带的影响。方法：选取 年 月至 年 月黑龙江中医药大学附属第一医院收治的 痛经患者 例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组与观察组，每组 例。对照组给予安慰针 痛必宁治疗，观察组给予固定穴位电针 痛必宁治疗。组均治疗 个月。分别检测 组治疗前后血清炎症介质、的表达水平，并进行分析和比较。结果：治疗后，观察组、水平下降更显著，组比较，差异有统计学意义（.）；组痛经程度均有明显改善，组比较，差异有统计学意义（.）。结论：电针 痛必宁能够对 痛经患者血清、表达水平产生积极的影响，电针可有效缓解 患者痛经症状，具有较好的临床效果。关键词 子宫内膜异位症；痛经；电针；炎症介质；雌激素；浸润；炎症；免疫 ，（，；，）：（）（）（）：，（），：，（.），（.）：；中图分类号：；.文献标识码：子宫内膜异位症（，）指内膜组织繁殖、生长在除子宫腔以外的其他区域，从而形成病灶。现代医学普遍将其归为雌激素依赖性、炎症性疾病。发病部位多见于卵巢、盆腔、腔等，甚至被称为“具有癌性侵袭特征的良性病变”。近年来大量研究数据表明，作为一种血管生成依赖性疾病，的种植过程是免疫应答异常，产生局部炎症反应和新生血管的过程，患者体内巨噬细胞的数量明显增多，其活性增强，分泌的白细胞介素（，）、前列腺素（，）等活性物质增加。有研究发现，在 发病过程中发挥着重要作用，在癌细胞生长过程中起双向作用，但仍以促进作用为主。目前，临床中血清生物标志物如糖类抗原（，）、抗子宫内膜抗体（，）已被广泛用于检测，但因其可变世界中医药 年 月第 卷第 期性，并非黄金诊断依据。就目前医疗环境，西医治疗 方法单一且病灶不宜清除，疾病容易反复迁延。中医针灸治疗在此方面具有独到的优势，能有效改善患者痛经症状且获得了患者的肯定。但目前针灸治疗 痛经具体作用机制尚无明确的研究成果，前期研究发现电针可能是通过抑制血管内皮生长因子（，）血管内皮生长因子受体（，）通路来实现治疗 的痛经。因此，本研究通过观察患者治疗前后血清中、的表达水平，探讨电针治疗 痛经的作用机制，为临床治疗 提供科学依据。资料与方法.一般资料 选取 年 月至 年 月在黑龙江中医药大学附属第一医院妇科门诊就诊的 痛经患者 例作为研究对象，年龄 周岁，按照随机数字表法分成对照组和观察组，每组 例。并募集正常健康女性 例作为空白对照组。研究过程中，观察组脱失 例，对照组脱失 例，共脱失 例，脱失率为.，符合计划规定的样本脱失率及总样本数例，按方案完成试验共 例。观察组和对照组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（.），具有可比性。本研究获得黑龙江中医药大学附属第一医院伦理委员会批准（伦理批件号：），所有患者均签署知情同意书，自愿参与研究。.诊断标准.西医诊断 根据丰有吉主编的妇产科学（版）以及贺丰杰主编西医临床妇产科学相关标准拟定。）渐进性痛经；）经前或经后的某一固定时间内下腹部疼痛、腰骶不适进行性加剧；）进行性加剧周期性直肠刺激症状；）月经量多、经期延长；）子宫均匀性增大或局限性隆起，质地硬伴压痛，且经期压痛更甚；）子宫峡部或有触痛性结节。）超声检查：子宫增大，肌层回声不均匀，可见低回声图像成条索状或散在的点状强回声团，提示。）血清 水平轻、中度升高。临床表现凡有）、）中的 项和）中的 项，结合超声和 即可诊断。.中医诊断标准 参照中药新药临床研究指导原则“中药新药治疗盆腔 的临床指导原则”中“中医诊断与辨证标准”拟定。）月经前后少腹、腰骶部有不适或疼痛，逐渐加剧；）盆腔病理包块、结节；）舌质紫或舌体瘀斑、瘀点；）固定性刺痛并拒按。具有以上依据）和）项之一。中医辨证标准参照中药新药临床研究指导原则及中医妇科学（第 版）中相关内容并结合临床标准拟定，符合寒凝血瘀证，症见经前、经期小腹冷痛拒按，得温痛减，或周期后延，经血量少，经行不畅，色暗或夹有血块，畏寒肢冷，面色青白，带下量多、色白，大便溏稀，舌黯或有瘀点、瘀斑，苔薄白或腻，脉沉紧。.纳入标准）符合上述中西医诊断标准；）年龄 周岁，月经基本规律；）痛经积分 分；）血清 ，；）包块直径 ；）签署知情同意书，志愿受试者。.排除标准）原发性痛经或其他疾病导致的痛经者；）患有恶性肿瘤者，包括局部或全身性；）同时参与其他临床试验的受试者；）曾对药物有严重过敏史；）伴有心脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病；）精神病或无自主判断能力者；）母乳喂养期、妊娠妇女、半年内计划怀孕者；）未遵医嘱治疗，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。.治疗方法.观察组采用电针 中药治疗。电针治疗取穴：气海、关元、气穴、太溪、大赫、子宫穴、地机穴，一般刺 ，接电针仪（脉冲电疗仪：长城牌），频率 ，连续波，强度 ，以患者耐受程度，留针 ，每周 次，月经期停针。中药治疗用痛必宁冲剂（黑龙江中医药大学附属第一院院内制剂，批号：黑药制字），统一购买并发放。于经前 开始口服，至月经第 天停止，袋 次，次，连续服用 个月经周期。.对照组采用安慰针 中药治疗。安慰针为非经非穴浅刺，连接电针仪配置的特殊电源线（该电源线为外表如常，电线中间未接通，即仪器显示接通状态，实则没有电流输出）。中药治疗方法同观察组。.空白组 正常健康女性，不进行任何处置。.观察指标.痛经评分入组患者每月月经干净后 于我院门诊复诊，填写每次月经痛经评分。痛经评分标准参照 年版中药新药治疗痛经的临床研究指导原则，月经来潮前后小腹疼痛记 分（基础分）；腹痛难以接受记 分，腹痛明显记.分，坐立难安记 分，痛至休克记 分；面色青白记.分，冷汗涔涔记 分；手足逆冷记 分；需卧床休 ，息记 分，影响日常作息记 分；用普通止痛方法无效记 分，用普通止痛方法疼痛可暂时缓解记.分；伴腰骶疼痛记.分，伴恶心呕吐记.分，伴肛门坠胀记.分，疼痛在 内记.分（每增加 加.分）。分数越高代表疼痛程度越严重。轻度为痛经评分 分，中度为痛经评分 分，重度为痛经评分 分。在、个月经周期结束后进行评分。.、水平于当日空腹静息状态下抽取外周静脉血 ，在黑龙江中医药大学附属第一医院妇科实验室指导老师协助下保留血清后置于 冰箱保存。应用酶联免疫吸附试验法，严格按说明书操作，检测治疗前后患者血清、水平。试剂盒（批号：）、试剂盒（批号：）均购于北京诚林生物科技有限公司。使用的相关仪器：全自动酶标仪（.，美国，型号：），电热恒温水槽（上海精宏实验设备有限公司，型号：），洗板机（上海三科仪器有限公司，型号：），冰箱（青岛海尔特种电器有限公司，型号：）。.疗效判定标准 痛经疗效标准参考中药新药临床研究指导原则中痛经症状评分方法对患者各项症状进行评估。）痊愈：治疗后经期腹痛及其他症状消失，中医积分恢复至 分，停止治疗后 个月经周期未复发。）显效：治疗后中医积分降至治疗前积分的 以下，腹痛明显减轻，其他症状好转，不服止痛药能工作。）有效：治疗后中医积分降至治疗前积分的 ，腹痛减轻，其余症状好转，服止痛药能坚持工作。）无效：腹痛及其他症状无改变。.统计学方法 图片通过 .版软件绘制，采用 .统计软件进行数据分析，计量资料采用均数 标准差（?）表示，组内或组间比较采用 检验，计数资料以频数、百分率（）表示，采用 检验。以 .为差异有统计学意义。结果.纳入患者的年龄分布、病程情况 见表。表 组患者年龄分布、病程统计项目观察组（）对照组（）值 值年龄（岁）.病程（年）.注：组患者年龄和病程等资料比较，差异无统计学意义（.）.组患者治疗前后血清 及 水平比较 治疗前，组血清 水平及 水平比较，差异均无统计学意义（均 .）；治疗 个月后，组患者血清 及 水平均下降，与治疗前比较差异均有统计学意义（.），观察组血清 及 水平下降幅度较对照组更大，组比较差异有统计学意义（.）。见表。表 组患者治疗前后血清 及 水平比较（?）组别（）（）对照组（）治疗前.治疗 个月后.观察组（）治疗前.治疗 个月后.注：与本组治疗前比较，.，.；与对照组治疗后比较，.组患者痛经症状疗效比较观察组痛经症状总有效率高于对照组，组比较差异有统计学意义（.）。见表。表 组患者痛经症状疗效比较例（）组别痊愈显效有效无效总有效对照组（）（.）（.）（.）（.）（.）观察组（）（.）（.）（.）（.）（.）讨论近年来，科学技术日益更新，的检出率随之增长，使其成为临床研究的热点。本病对激素的依赖性和细胞“种植”学说已得到众多医家认可。传统保守治疗虽可以降低患者激素的分泌水平，从而缩小病灶，但对于异位内膜导致的痛经仍无济于事，故有效的治疗手段能够极大程度地改善患者的生命质量。属于中医学“痛经”“经行腹痛”等范畴，病位在冲任、胞宫。女子以血为用，血行不畅，不通则痛；胞宫长期失于五脏六腑气血之濡养，不荣则痛；患者素体禀赋不足，肾气虚弱，久病成瘀，瘀阻胞宫，进而发展成继发性痛经。血证论云：“离经之血亦是瘀血。”萃集各家思想的辨证思路可知，本病属于中医学的“血瘀证”。“瘀”是产生子宫内膜异位的病理机制和主要因素，气血不畅，经血行经胞宫受阻，故而瘀血阻滞于少腹部，不通则痛；经期胞宫、冲任因血行受阻失于濡养，不荣则痛，进一步导致“痛经”。故活血祛瘀、行气止痛是治疗 所致痛经的主要治疗方法，气机条畅，则新血得生。我院院内制剂痛必宁冲剂由白芍、当归、川芎、党参、肉世界中医药 年 月第 卷第 期桂、黄芪、莪术、延胡索、牛膝等 味中药组成，其中当归、川芎合用活血补血，调经止痛；莪术、延胡索行气止痛；党参、黄芪、肉桂补肾填精；牛膝与白芍共用，起引药下行、直达病灶、缓急止痛的作用。诸药合用，共奏消癥化瘀之功。当代药理学对中药的突破性研究表明，黄芪有较强的细胞免疫功能，可提高免疫力；白芍能缓解并抑制子宫平滑肌收缩，有良好的解痉作用，从而发挥缓急止痛的效果，有效改善 患者痛经症状；川芎行气活血，其走串之功对于治疗各类疼痛效果较佳，其挥发油还可协同抗菌，对神经系统有保护作用，从而抑制有活性的内膜在异位完成种植；延胡索行气活血，为止痛要药，有研究表明，延胡索可以降低肿瘤生长因子的复制率，有显著的抗肿瘤作用；莪术挥发油对于肿瘤坏死因子、白细胞介素受体相关激酶具有抑制平滑肌细胞增殖及迁移作用，抑制尚存活性的内膜组织于宫腔外的其他地方种植存活；牛膝载药下行，诸药下达胞宫发挥各类作用，共奏活血化瘀、祛瘀止痛之功。针灸既是一门具有特色的专业学科，同时也是当代医学的治疗手段，可以通调全身气血、调和阴阳，使人平和，则百病消。针灸甲乙经记载：“女子胞中痛小腹胀满，痛引阴中，月水至则腰脊痛，胞中瘕，子门有寒”故根据古籍可归纳得出气滞血瘀、血行胞受阻可直接导致痛经的发生。本研究采用的穴位基础方为：气海、关元、气穴、太溪、子宫穴、地机穴、大赫。气为血之帅，气畅则血行。气海，循任脉上传阴交穴，生发阳气，与关元共同位于人体下腹部，二者共用可调一身之气；太溪，足太阴经的原穴，与气海、关元结合可填精补肾、益气温阳、增强体质，为治疗痛经要穴。韩延华等研究发现，太溪穴联合其他穴位针刺治疗痛经有显著效果。子宫穴，经外奇穴，首见于千金翼方卷二十六妇人第二：“胞下垂，注阴下，灸夹玉泉三寸（即子宫穴），随年壮三报之。”其常作为配穴与气海、关元、太溪共奏引气归元、化瘀通滞、条畅气机之效。气海，顾名思义为气之海，关元固本培元，太溪为脾经原穴，地机为脾经郄穴，大赫出于足少阴肾经，诸穴共配，补肝肾、调冲任，与子宫穴相配，可引五脏六腑之气布散于周身，进而缓解 患者经行腹痛的症状。本研究结果显示，观察组总有效率.，高于对照组的.，说明针刺联合痛必宁治疗可调控 在血清中的表达水平，进而缓痉止痛，可有效扭转本病的不良结局。近年来，随着科技不断提高，微分子生物学的研究越发深入，发现 病灶细胞的恶性增殖除了依赖于雌激素参与，同时不断接受诸多炎症介质的刺激，从而导致 的发生。故有学者发现血清中 和 的表达水平与 的发生、发展存在密切关系。免疫功能的缺陷或者低下，使体内对于衰老的细胞和其他物质的清除和凋亡应答不敏锐，使子宫内膜的种植得到允许。有研究表明，作为体内重要的抗衰老和凋亡因子，在 患者血清中的水平较正常患者升高，且有实验表明其升高与痛经症状正相关。为促进异位病灶种植和浸润从而抑制机体免疫清除机制，与此同时促进肿瘤的产生和生长。过量的前列腺素可以促进肿瘤细胞的不良增殖。可以抑制细胞的死 亡 和 凋亡。而人体子宫内膜上皮间质细胞的生殖和浸润水平与 水平正相关，从而表明其可促进异位内膜的种植，这与 患者体内的 水平高表达等研究结果相同。陈燕妹等研究发现 对雌激素具有一定的依赖性，随着 在体内表达水平的提高，抑制机体免疫应答，清除“垃圾”功能障碍，从而刺激雌激素的产生，让异位内膜能够顺利种植和浸润，在异位病灶中发挥着重要作用。通过调节甾体激素合成直接干预异位内膜细胞的浸润和增殖。通过雌激素的诱导，环氧化酶（）的合成，加快 的分泌，与此同时 负反馈调节使得、增加，激发疼痛的恶性循环机制。有研究提出，本身通过活化的前列腺素受体 ，能有效地诱导异位内膜中胆固醇开始合成雌二醇，新生的雌激素进而通过不同分泌通路干扰异位内膜病灶的间质细胞和上皮细胞，导致异位内膜在月经期和早卵泡期卵巢没有雌激素分泌或雌激素分泌有限时间内躲避凋亡，从而得以种植并增殖。本研究结果显示：痛经患者的 水平较正常组明显增高。故可知血清中 水平与痛经程度相关联。人体内 的基因可在前列腺、卵巢、白细胞等中表达。作为新发现的炎症介质，不仅可诱导诸多细胞产生其他细胞因子和趋化因子，而且先天性地在免疫应答和适应免疫应答中发挥不可或缺的作用，与慢性炎性疾病、肿瘤病发与细胞浸润有着重要联系。不仅可以诱导 细胞凋亡，同时可促进其他炎症介质释放，其中诱导 的释放最能体现其重要特征，刺激外周血细胞中花生四烯酸的代谢，参与调节自然杀伤细胞正常功能，其功能异 ，常与 不良调节有关系。邓文丽等研究发现 可以使活化的核因子 促进炎症处于细胞增殖、抑制细胞凋亡的恶性循环中，通过整合素 介导，促进血管内皮细胞增殖、血管形成，在复杂的内膜黏附、侵袭、迁移等多个环节中发挥重要作用。总结来说，患者的免疫功能处于一种低下的状态，盆腔内反流的内膜碎片不能被正常地清除，在雌激素、细胞因子等作用下，盆腹腔内的各种酶、生长因子发挥作用，从而形成病灶；病灶上的内膜细胞与集体免疫相互作用制约，进而引起患者继发性痛经并进行性加重。综上所述，针刺联合痛必宁治疗 痛经有显著效果，能够改善患者机体免疫力，降低血清中、水平表达，可以有效改善患者痛经症状，提高生命质量。由于本研究时间和观察例数等有限，有待未来提高样本数量和延长观察时间以开展进一步研究。利益冲突声明：无。参考文献范玉香 及 在子宫内膜异位症中的表达 贵阳医学院学报，（）：史新丽 血清白细胞介素、白细胞介素 在子宫内膜异位症患者中的表达及对腹腔镜治疗效果的影响 河南医学研究，（）：孙可丰，何美蓉，欧诒菲等 基于 通路针灸治疗子宫内膜异位症痛经的临床研究 针灸临床杂志，（）：丰有吉，沈铿 妇产科学（供 年制及 年制临床医学等专业用）版 北京：人民卫生出版社，贺丰杰，吴克明 中西医临床妇产科学 北京：中国医药科技出版社，：马宝璋，齐聪 中医妇科学 版 北京：中国中医药出版社，：国家食品药品监督管理局 中药新药临床研究指导原则 北京：中国医药科技出版社，：中华人民共和国卫生部 中药新药临床研究指导原则 北京：中华人民共和国卫生部，：姜珊珊 桂枝茯苓丸加减治疗气滞血瘀型子宫内膜异位症所致痛经的临床观察 哈尔滨：黑龙江中医药大学，王春辉，常乐，孟楠，等 中药黄芪的药理作用及临床应用效果观察 中医临床研究，（）：王倩，李柳潼，马永犇，等 白芍与赤芍化学成分和药理作用比较研究及质量标志物的预测分析 中国新药杂志，（）：蒲忠慧，代敏，彭成，等 川芎生物碱的物质基础及药理作用研究进展 中国药房，（）：程连芝，周家梅，马俊龙，等 延胡索乙素通过抑制 信号通路介导的小胶质细胞活化改善糖尿病大鼠神经病理性疼痛 中国中药杂志，（）：崔源源，刘剑刚，赵福海，等 莪术主要化学成分预防支架后再狭窄药理作用的研究进展 中国中药杂志，（）：胡婷婷，汪凤，李桂荣，等 怀牛膝和川牛膝研究现状及未来研究方向探究 生物化工，（）：刘建民，李海棠 黄帝针灸甲乙经论治妇科疾病浅释 国医论坛，（）：韩延华，张占波，刘淑君 中药配合针灸治疗原发性痛经 例 陕西中医，（）：王婧，赵志明，黄向华，等 信号通路对子宫内膜异位症发病机制的影响 生殖与避孕，（）：陈燕妹，康佳丽，张晓燕，等 子宫内膜异位症 水平与异位内膜、相关性研究 深圳中西医结合杂志，（）：（），：徐燕颖，尹利荣 前列腺素在子宫内膜异位症中的研究进展 医学综述，（）：范伟森，刘姣，张英杰，等 中医药治疗子宫内膜异位症的相关通路研究进展 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