相工程制备新型二维纳米材料及其增强肿瘤治疗研究.pdf

D0I:10.12040-027.2023.04.001文章编号：1000-5277(2023)04-0001-09Jul.2023Journal of Fujian Normal University(Natural Science Edition)（2 0 2 3年7 月）Vol.39,No.4第3 9 卷福建师范大学学报（自然科学版）第4期相工程制备新型二维纳米材料及其增强肿瘤治疗研究宋京润，罗志敏，黄竹胜（南京邮电大学化学与生命科学学院/材料科学与工程学院，江苏南京210023)摘要：二维纳米材料具有独特的结构与性能，纳米材料相工程可以调控材料的结构与性能，拓宽材料的应用领域.综述了二维纳米材料的定义及其制备方式，介绍了纳米材料相工程的概念、相工程的结构调控方式及相工程制备的纳米材料在增强肿瘤治疗方面的应用，为进一步拓展相工程的应用提供新的思路和视野关键词：二维纳米材料；相工程；调控原子；纳米医学；肿瘤治疗中图分类号：0 6 46文献标志码：APhase Engineering of Novel Two-DimensionalNanomaterials for Enhanced Tumor TherapySONG Jingrun,LUO Zhimin,HUANG Zhusheng(School of Chemistry and Life Sciences/School of Materials Science and Engineering,Nanjing University of Posts and Telecommunications,Nanjing 210023,China)Abstract:Two-dimensional nanomaterials show unique structure and properties.Phase engi-neering of nanomaterials can modulate the structure and properties of materials and broaden theirapplication field.In this paper,the definition and preparation methods of two-dimensional nanoma-terials are reviewed,and the concept of phase engineering of nanomaterials,the structure regulationof phase engineering,and the application of phase engineering nanomaterials in enhancing tumortherapy are introduced,which provides new ideas and perspectives for further development of theapplication of phase engineering.Key words:two-dimensional nanomaterials;phase engineering;regulation of atoms;nano-medicine;tumor therapy癌症是导致人类死亡的主要原因之一，当前应对癌症的传统治疗策略有手术、化疗、放疗这些传统的治疗方法虽然对肿瘤有较好的治疗效果，但是都有各自的弊端，例如手术和放疗无法用于晚期转移性癌症患者，而全身性的化疗会引起较大的毒副作用近年来，光热疗法（photothermal therapy，PTT）【1、光动力疗法（photodynamic therapy,PDT）2 及免疫疗法 3 等新兴的治疗方式可以更健康、更高效地治疗肿瘤然而由于肿瘤组织的复杂性和异质性，单一治疗方式很难高效地治疗肿瘤，因此现在的治疗方式逐渐转化为多元方式协同并存的多模态治疗多模态治疗是通过同一药物实现多种模式的治疗方式，因此对药物材料提出了更高的要求.二维纳米材料因其独特的理化性质，较高的比表面积、独特的光学性质和良好的生物相容性等，在纳米医学领域表现出巨大的应用潜力 4 自2 0 0 8 年石墨烯首次被应用于药剂递送载体以来 5】，二维纳米材料在医学领域的应用研究呈现指数级增长经过十几年的探索，二维纳米材料已经被广泛应收稿日期：2 0 2 3-0 5-0 8基金项目：国家自然科学基金面上项目（8 2 17 2 7 7 7、2 2 2 7 50 96）；国家重点实验室主任基金项目（GZR2022010033）；江苏省高校自然科学研究面上项目（2 2 KJB350001）；南京邮电大学引进高水平师资科研项目（NY221133）通信作者：黄竹胜（1992 一），男，副教授，研究方向为纳米药物递送与肿瘤免疫治疗20233年福建师范大学学报（自然科学版）用于生物传感、药物递送、医学成像和癌症治疗等领域 6-7 ,除了材料的元素组成、结构、尺寸和维度等，晶相已经成为另一个决定纳米材料性质和功能的重要参数 8）纳米材料的相工程（phase engineering of nanomaterials,PEN）实现了非常规相纳米材料的合成或纳米材料的相变，所得到的具有新颖结构的纳米材料表现出创新的特性和应用 9，为肿瘤多模态治疗的实现提供了新的策略，在肿瘤诊疗方面具有巨大的应用潜力.1二维纳米材料概述二维纳米材料是指在其中一个维度上尺寸小于10 0 nm的片层状纳米材料，由于电子被限制在二维域中，二维纳米材料呈现出特殊的物理化学性质，如优异的载流子迁移率、较高的比表面积和独特的光学特性等 6 2 0 0 4年曼切斯特大学的Novoselov等 10 首次通过机械剥离的方式获得原子层厚度的石墨烯，之后二维纳米材料在生物医学【1、电池12 、催化 13 和传感 14 等领域的研究呈指数级增长 15经过几十年的发展，如今二维纳米材料大家族已经包括过渡金属二硫化物（transitionmetal dichalcogenides,TMDs）、石墨氮化碳（g-C,N4）、六方氮化硼（hexagonal boronnitrideh,h-BN）、层状双氢氧化物（layereddouble hydroxides,LDHs）、过渡金属碳氮化物（MXenes）、金属有机框架（metal-organicframeworks,MOFs）和共价有机框架（cova-lent-organic frameworks,COFs)等(图 1)16 .2二维纳米材料制备方法二维纳米材料的性能与其厚度、结晶Bi o me d i c i n eCatalysisSensorsTMDCSCOFsEnergyMetalsXenesstorageSH7MXenesC.N.MOFSLEDSDetectorsElectronics图1二维材料的种类及其应用领域 16 Fig.1Types and applications of 2D nanomaterials 16)度和晶相结构等参数息息相关，而这些参数又受到制备工艺的影响，因此，制备工艺对材料的性能有着至关重要的影响目前，二维纳米材料的合成主要分为两大途径：自上而下法和自下而上法 17 自上而下法是指以块状材料为原料，依靠外界因素破坏层间的范德华力，将材料剥离为小尺寸的二维纳米材料常见的自上而下法包括机械剥离法 18 、液相超声剥离法 19 和化学插层剥离法 2 0 。自下而上法是指从原子层面开始，通过成核与生长，合成二维纳米材料常见的自下而上法包括化学气相沉积法 2 1水热/溶剂热合成法 2 和自组装法 2 32.1自上而下法机械剥离法是指通过胶带施加机械力，以破坏层间的范德华力，分离出层状材料【2 4，Novoselov等 10 传统的剥离方式没有引人其他化学杂质，所获材料纯净，结晶度高，缺陷少但是机械剥离的方式产率低，难以大规模制备，且材料厚度不易控制.液相超声剥离法是一种常见的自上而下的二维材料制备策略超声可以使液体空化形成气泡，气泡塌时会产生冲击波与微射流，从而使层状材料剥落，之后通过离心纯化处理，控制所获得的材料的尺寸2 5 Hernandez等 2 6 在2 0 0 8 年首次通过液相超声剥离法制备了石墨烯，之后又在2 0 11年对此方法进一步改进，制备了MoS、M o Se 2、Nb Se，和TaSe，等二维纳米材料 2 7 与机械剥离法相比，液相超声剥离法不需要昂贵的设备和复杂的步骤即可提高二维纳米材料的产率，但是所获得的材料中单层二维纳米材料的产率较低且横向尺寸较小.第4期宋京润，等：相工程制备新型二维纳米材料及其增强肿瘤治疗研究化学插层剥离法是指将半径较小的离子（如Lit、Na*、K+等）嵌人层状晶体材料的层与层之间，之后通过层间嵌人离子与溶剂发生反应生成气体撑开层与层之间的范德华力，使层状材料得以剥离 2 8 除此之外，化学插层剥离法在剥离二维纳米材料的同时，还可以使一些过渡金属硫族化合物发生2 H相到1T相的相转变 2 9 Zeng等 30 开发了电化学辅助插层剥离法（图2），通过电池放电的形式控制嵌人到层间的Lit的量，避免嵌人离子不足或过量的情况，从而提高单层纳米片的产率.LoadLifoilLayeredbulkAnodeLiionsCathodematerial3Isolated2DnanosheetsLi-intercalatedcompound图2电化学插层法剥离二维纳米材料 30 Fig.2Electrochemical intercalation for the separation of 2D nanomaterials 02.2自下而上法化学气相沉积法（chemicalvapordeposition，CVD）已经在工业上大规模用于生产高纯度多晶硅，同时也是制备高结晶度、高纯度二维纳米材料的有效方法 31 CVD法先将基底放人反应炉中，然后向炉中通人一种或多种材料前体，这些前体在基底上反应、生长，最终形成二维纳米材料CVD法制备二维纳米材料过程中，前体、基底、催化剂和温度等都是影响CVD产物的因素，通过微调这些参数，可以实现对产物层数、结晶度和尺寸的控制 32 .水热/溶剂热合成法是指将材料前体溶解在水/其他溶剂中，之后放进密闭容器中并升高环境温度，高温高压的环境促进前体的反应，最终形成纳米材料 33。Duan等 34 使用PVP作为表面活性剂，通过简单的溶剂热法制备了横向尺寸为50 0 6 0 0 nm的单层Rh纳米片，这是首次通过溶剂热法实现单层大尺寸金属纳米片的合成.自组装是指材料的基本结构单元通过范德华力、静电作用或氢键等方式，自发地组合排列成有序、稳定的结构，是较简单的制备二维纳米材料的方式 35 Wu等 36 以十二烷硫醇封端的Au纳米团簇为原料，通过自组装的方式获得Au纳米片，通过调节Au纳米团簇的浓度和反应温度，还可以实现Au纳米片厚度从1.5nm到10 0 nm的调控.Rao等 37 通过在液体/气体界面处自组装聚苯乙烯封端的Au纳米颗粒，制备了一种基于双层Au纳米片的人工膜.3二维纳米材料的结构与相调控工程3.1典型二维纳米材料的结构与性质3.1.1二维过渡金属硫化物二维过渡金属硫化物（transition metal dichalcogenides，T M D s）是二维纳米材料中重要的成员38】，其结构可以用MX，来表示，其中M代表过渡金属原子，X代表硫族原子 39 如图3a所示，单层的TMDs是通过两层硫族原子夹着一层金属原子堆叠而成的三明治结构，层与层之间通过范德华力结合.20233年福建师范大学学报（自然科学版）由于过渡金属原子与硫族原子之间的排布方式不同，TMDs晶体结构又可分为1T、2 H 和3R三种晶相（图3b）【40 其中，数字代表周期重复排布的晶格中所包含的最小层数；字母表示其对称性，分别为T（t r i g o n a l，三角对称）、H(hexagonal,六方对称）、R（r h o mb o h e d r a l,菱方对称）由于1T相表现出金属性质，所以又称金属相；2 H相表现出半导体性质，所以又称半导体相.ab1T?MOX2HOM3Ra)典型TMDs材料的组成结构三维示意图；（b）不同晶相TMDs材料结构示意图图3TMDs材料的组成与不同结构示意图 40 Fig.3Schematic representation of the composition and diferent structures of TMDs 403.1.2单元素二维纳米材料单元素二维纳米材料是指仅由一种元素组成的二维纳米材料，如硼烯、锗烯、磷烯、锑烯和铋烯等，单元素二维纳米材料可以用Xenes表示，其中X表示元素，ene来源于graphene，表示烯 4 Xenes的表面原子几乎完全裸露，原子利用率大幅度提高 411与其他2 D材料相比，Xenes具有许多优势例如Xenes 的载流子迁移率通常高于TMDs的载流子迁移度与h-BN（大带隙）和MXene（零带隙）相比，Xenes的带隙可以通过改变层数或者掺杂元素来调节，这有利于光学传感的应用 42 此外，Xenes 由于其高比表面积、单一的元素组成和良好的生物降解性，在生物医学领域具有很大的前景（图4）【433.2纳米材料相调控工程材料的结构决定其性质，并最终决定其应用性能近年来研究发现，除了组分、形貌和尺寸BiosensorsPhysicalElectronicOtherbio-propertiespropertiesBloimagingapplicatlonsGrupIVGroup SbBBiSiGaAsGeSeSnGroupGroupyChemicalOpticalpropertiespropertiesTheranosticsTherapeuticapplications图4Xenes材料种类与部分应用领域 43Fig.4Types and applications of Xenes 43等，晶相已经成为另一种影响材料物理化学性质的重要结构参数 8 纳米材料相工程正是从材料的晶相方面人手，通过调控原子和分子排布、堆叠方式，合成具有新型结构性质的纳米材料 9 二维过渡金属硫化物一个巨大的优势就是其结构易于调控，结构调控所得到的新型结构TMDs在光学、电学等方面表现出优异性能【44)常见结构调控方式（图5）包括：（1)引入空位；（2)掺杂原子；（3）合金化；（4)相转变；（5)形成异质结构；（6)形成不对称结构 45.空穴是一种晶格缺陷形式，空穴缺陷的引入使材料发生原子重排，电荷再分配，能带变化和暴露活性位点等，缺陷工程目前已被灵活地应用于改善催化剂的物理化学性质 46 根据空穴在空间分布形式的不同可以分为原子型空穴分布、聚集型空穴分布和混合型空穴分布 47 近年来，空穴缺陷策略还与应变、晶格畸变和异质结构等策略相结合，使材料的性能进一步提高（图6).宋京润，等：相工程制备新型二维纳米材料及其增虽肿瘤治疗研究第4期TMDheterostructuresVacancy-containingHeteroatom-dopedTMDnanosheetTMDnanosheetVerticalheterostructuresLateralheterostructureAlloyedTMDnanosheetTransitionmetalTMDcrystal-phasedichalcogenide(TMD)based structuresITphaseJanusTMDnanosheet2Hphase1TphaseCrystal-phaseheterostructure图5TMDs 材料结构调控方法 45Fig.5Phase regulation method of TMDs materials45近期，Jana等 48 通过水热法合成了铜掺杂的氧化钼（Cu-MoOx，CM O），并负载上R848（T L R 7/8 激动剂），之后又在外层包裹肿瘤细胞膜，制备过程中还引人了氧空位缺陷和铜杂质缺陷外层的肿瘤细胞膜使得CMO可以在肿瘤处大量聚集，缺陷工程让CMO实现了优异的过氧化物酶和氧化酶等催化性能，缺陷工程也让CMO在NIR-区表现出优异的光热性能.在光热与化学动力学协同治疗下，肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放出肿瘤相关抗原（tumor-associated anti-gens,TAAs）和损伤相关的分子模式(dam-age associated molecular patterns,DAMPs),R848的控制释放可以促进抗原的递送，促进DCs细胞成熟，增强免疫反应(图7).纳米材料相工程中的异质结构能有效提高半导体材料电子-空穴对分离率，提高载流子迁移率的方法 49在催overotomivacancyclustersuonebaibeVacancyingle-atomconfigurationXVIPoxIWvacanciesMoITaHeterostnReeElementalcompositionof2DTMDs/sueVacancy-basedsynergyStrainChemicalgroupHeteroatom图6空穴缺陷分布形式以及与空穴缺陷协同作用策略 47 Fig.6Vacancy configuration variation as well asvacancy-based synergy with other decoraios化 50 、储能 51 和肿瘤治疗 52 方面有广泛的应用以外源性催化为例，在外部刺激（激光、超声波和X射线等）的作用下，半导体材料导带中的电子会被激发分离，留下空穴，形成的电子和空穴均可以用于不同的催化反应 53 然而由于常见的半导体材料带隙较窄且载流子迁移率低，所分离的电子-空穴对易于再次复合，无法实现高效的催化反应，这极大地限制了材料的应用 54 异质结构是指通过合620233年福建师范大学学报（自然科学版）aHydrothermalCuCl22H20HomotopicNa2Mo0.2H20180C.10hR848CellTargetingTannicacidWaterCu-Moo,Nanozyme+(CMO)PhotothermalagentTLR7/8AgonistExtraction4T1CellsCMO-R4T14T1cellmembranebNIR-lliradiationROSTPhotothermiaTAASDAMPSDCR848(Agonist)maturationiDCImmunogeniccelldeathPrimarytumorT-cellactivationT-cellinfiltrationmDCCD8T-cellMigrationDistantAbscopaltumoreffectCD4T-cellLymphnode(a)CMO-R4T1的制备流程；（b）基于CMO-R4TI的靶向NIR-I 光热免疫治疗抗肿瘤免疫应答机制示意图图7CMO-R4T1光热靶向免疫治疗方案 48 Fig.7Scheme of CMO-R 4T1-mediated targeted NIR-II photothermal immunotherapy48理的设计，将两种不同带隙的材料相结合，通过发生能带弯曲、带隙改变和势垒形成等现象，最终实现电子-空穴对分离率提高、载流子迁移率提高等功能 55-56 ，如图8 所示，通过不同类型材料结合所得到的异质结构不同，其可以实现的功能也不同，也应用于不同的领域Qiu等 57 设计了铋/氧化铋（Bi/BiO）肖特基异质结纳米片，实现了不依赖于氧气（0,）的光动力学治疗（图9）.在常氧（Normoxia）的状态下，激光激发的电子可以与氧气（O,)结合形成超氧阴离子（O-），剩下的空穴与氢氧根(OH）相结合形成羟基自由基（OH).在缺氧（Hypoxia）的状态下，激光激发的电子可以与氢离子（H）相结合形成氢气（H,），剩下的空穴仍然能与OH相结合形成OH.ChemodynamicTherapyTumor-Starving TDirectZ-schemeCBheterojunctionTherapyZ-schemeheterojunctionwith redox pairsUSZ-schemeheterojunctionwithtransferbridgeLight2.02,H2,CoGSH,2,CBCBH20,H202mH20,CO2CBVBGSSG,-OHSonodynamicTP-NheterojunctionCatalytic/DynamicTherapyTypellheterojunctionLimitedutilizationolstimuiationFastchargerecombinationSchottkyheterojunctionOhmicheterojunctionLSPRcTherapyCCBC8Radiotherapy图8异质结种类与应用 52 Fig.8Types and appliations of heterojunctio s2第4期宋京润，等：相工程制备新型二维纳米材料及其增强肿瘤治疗研究Normoxia102OHOHHypoxiaHOHOH图9Bi/BiO,异质结纳米片用于常氧与缺氧环境光动力学治疗 57 Fig.9Bi/BiO,heterojunction nanosheets for photodynamic therapy in normoxic and anoxic environments574总结与展望本文总结了二维纳米材料的制备方式、结构与性质以及相工程调控的纳米材料在增强肿瘤治疗方面的应用二维纳米材料因其独特的二维结构、较高的比表面积、良好的生物相容性、优异的光学性质、优良的电学性质等特性，在多模态肿瘤治疗方面有着巨大的应用前景纳米材料相工程可以对材料的结构进行调控，能进一步提高材料的性质和丰富材料的功能，在生物诊疗等方面展现出重大的应用价值.尽管二维纳米材料在生物应用方面已经得到了广泛的关注与研究，但是经相调控工程制备的具有新颖结构与性能的二维纳米材料在肿瘤治疗方面的研究仍处于早期阶段，还存在一些问题：（1）多数二维纳米材料仍处于实验室合成阶段，难以实现质量可控且大批量合成，特别是在生物应用方面的二维纳米材料，其对材料品质的要求更高，商业化生产条件与技术需要进一步探索；（2）经相调控工程制备的纳米材料可能会出现处于亚稳态的非热力学稳定相，亚稳态材料非常容易发生从高能量结构向低能量结构的相变，这使得材料的稳定性差，难以长期保存；（3）目前尚缺乏纳米材料相调控的形成和转化机制的理论研究，相工程所带来的新颖性能以及与生物环境相互作用的机制仍需进一步探索.参考文献：1 LIU Y,BHATTARAI P,DAI Z.Photothermal therapy and photoacoustic imaging via nanotheranostics in fighting cancerJ.Chemical Society Reviews,2019,48(7):2053-2108.2 XIE J,WANG Y,CHOI W.Overcoming barriers in photodynamic therapy harnessing nano-formulation strategies J.Chemical Society Reviews,2021,50（16):9152-92 0 1.3 ELLIS GI,SHEPPARD N C,RILEYJ L.Genetic engineering of T cells for immunotherapy J.Nature Reviews Genet-ics，2 0 2 1,2 2（7)：42 7-447.4 KONG X,LIU Q,ZHANG C.Elemental 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