胃食管反流病与肥胖：病理生理学和治疗_何源.pdf

专家述评专家述评DOI：10.11724/jdmu.2023.02.01胃食管反流病与肥胖：病理生理学和治疗胃食管反流病与肥胖：病理生理学和治疗何源，段志军（大连医科大学附属第一医院 消化内科，大连市中西医结合神经胃肠动力与代谢相关疾病防治研究重点实验室，辽宁 大连 116011）摘要胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是一种高度流行的胃肠道疾病，因其反复发作、不易治愈，给患者的生活带来了一定的负面影响。除了 GERD 的症状，如胃灼热、反酸和吞咽困难等影响患者生活质量外，其并发症如食管溃疡、食管狭窄、Barrett 食管和食管腺癌更是对患者的生命造成了严重威胁。肥胖被认为是 GERD 的重要危险因素。针对肥胖 GERD 个体保守治疗效果欠佳者，Roux-en-Y 胃旁路术是推荐的手术方式。本文就肥胖个体发生 GERD 的病理生理及临床常用的治疗手段进行综述。关键词胃食管反流病；肥胖；病理生理；手术治疗中图分类号R571.1文献标志码A文章编号：1671-7295(2023)02-0097-09Gastroesophageal reflux disease and obesity:pathophysiology and treatmentHE Yuan,DUAN Zhijun(Department of Gastroenterology,Central Laboratory of Dalian Integrative Neurogastrointestinal Dynamicsand Metabolism Related Diseases Prevention and Treatment,the First Affiliated Hospital of Dalian MedicalUniversity,Dalian 116011,China)Abstract Gastroesophageal reflux disease(GERD)is a highly prevalent gastrointestinal disease,which has negative impactson the lives of patients due to its recurrent onset and difficult treatment.Symptoms of GERD,such as heartburn,acidregurgitation and dysphagia,affect the patients quality of life.Moreover,its complications,such as esophageal ulcer,esophagealstricture,Barretts esophagus and esophageal adenocarcinoma,pose serious threats to the lives of patients.Obesity is consideredas an important risk factor for GERD.Roux-en-Y gastric bypass surgery is the recommended surgical method for individualswith obesity who have poor conservative treatment results.This article reviews the pathophysiology and commonly used clinicaltreatments of GERD in obese individuals.Keywords gastroesophageal reflux disease;obesity;pathophysiology;surgery胃 食 管 反 流 病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是一种常见的胃肠道疾病，其临床特征是胃内容物反流到食管，引起胃灼热、反流和吞咽困难等症状，亦有一些食管外症状，如咳嗽、喉炎和哮喘1。据报道，GERD 全球流行率约为 13%2-3，且往往治疗效果不佳，给患者的生活质量带来了负面影响。在过去的几十年里，肥胖的患病率显著上升，据估计，全世界约 30%的人口（21 亿人）超重或肥胖4。肥胖与 GERD关系密切。一项关于胃食管反流症状全球流行率和危险因素的荟萃分析发现，肥胖个体 GERD 的患病率显著增高5，而且肥胖程度会影响 GERD 的严重程度。来自 24 小时 pH 阻抗监测研究的数据显示，体重指数（body mass index，BMI）每增加5 kg/m2会导致DeMeester评分增加 3 分6。另外一项研究显示，BMI 每增加5 kg/m2，Barrett 食管的发生率就会增加 35%7，而后者是食管腺癌的危险因素。所以，我们有必要对肥胖个体中 GERD 的病理生理学及治疗方法进行综述以指导临床。第一作者简介：何 源（1985-），女，副主任医师。E-mail：通信作者：段志军，教授。研究方向：胃肠动力疾病。E-mail：大连医科大学学报 2023 年第 45卷第2期（Journal of Dalian Medical University Vol.45 No.2,2023）97 1肥胖的定义及测量方法BMI 是诊断和分类肥胖最常用的指标8。BMI 是由体重（kg）和身高平方（m2）的比值得出的。国际上对 BMI 的分类如下：正常体重：BMI 18.524.9 kg/m2，超重：BMI 25.029.9 kg/m2，肥胖：BMI30.0 kg/m2。肥胖可进一步分类9：类：BMI 30.034.9 kg/m2，类：BMI 35.039.9 kg/m2，类：BMI40.0 kg/m2。但由于亚洲人群较白种人人体内脏脂肪含量更高10，故推荐亚洲人BMI 分类如下11：正常体重：BMI 18.522.9 kg/m2，超重：BMI 23.024.9 kg/m2，肥胖：BMI25.0 kg/m2。我国一项全国性的 BMI 与胃食管反流症状之间关系的研究表明，胃灼热的严重程度和发生频率与肥胖呈正相关12。日本学者发现，BMI 的增加与 Barrett食管的风险增加相关，且体重超重，即 BMI 为 23.024.9 kg/m2就是一个独立的危险因素13。然而也有一些相反的结论，Akyz 等14对无反流症状的肥胖受试者进行了 24 小时 pH 阻抗监测，结果发现这部分患者的胃酸反流与BMI 无关。Mora 等15对平均BMI 为（50.28.5）kg/m2的病态肥胖患者的食管异常情况进行了研究，发现在病态肥胖患者中 pH 监测和食管测压的异常比率很高，但均与肥胖的程度无关。值得注意的是，BMI 是一种间接的测量方法，它不区分脂肪和瘦体重，也不区分是中心性肥胖还是外周性肥胖。例如，BMI 可能不是老年人肥胖的准确预测指标，因为随着年龄的增长，瘦体重逐渐下降16-17；在肌肉发达的个体，他们的 BMI 通常相对较高；在相同的 BMI 条件下，女性的脂肪比例通常更高，而男性的瘦体重则更高18。事实上，脂肪分布的位置也很重要，相对于皮下脂肪，内脏脂肪组织的代谢更活跃，与胰岛素抵抗和代谢综合征密切相关19-20。这时中心性肥胖的测量，如腰臀比（waist to hip ratio，WHR）或腰围，可能是更好描述肥胖的指标。正如 Ringhofer 等21对 771 例有 GERD 症状的患者进行了 24 小时 pH 阻抗监测和食管测压，以评估 BMI 和 WHR 与 24 小时pH 阻抗监测测量的反流参数的相关性，最终发现WHR 比 BMI 更能预测食管酸暴露。2肥胖 GERD 的病理生理学机制2.1抗反流屏障缺陷食管下括约肌（lower esophageal sphincter，LES）是在食管胃交界处近端形成的高压带，其压力高于胸腹压力梯度22，是抗反流屏障的重要组成部分。尽管在肥胖患者中进行的几项研究表明，LES 缺陷的发病率很高23-25，但也有些研究持相反的观点。一些研究显示瘦和肥胖 GERD 患者 LES 基础压力没有差异26。也有其他研究认为，肥胖 GERD 患者 LES 基础压力是增高的，这可能与腹内压力的增加导致的代偿机制有关6,27。由非吞咽引起的 LES 周期性放松，即短暂的 LES松 弛（transient lower esophageal sphincter relaxation，TLESR）解释了在正常受试者中发现的生理性反流和在正常LES 压力的个体中发现的异常反流。而且TLESR似乎在肥胖患者中更为常见28，这可能解释了正常LES 基础压力下发生的 GERD。肥胖患者的 TLESR发作次数较高29，且 TLESR 发作次数与 BMI 和腹围有相关性30-31。His 角也是重要的抗反流机制之一。它在食管胃交界处形成一个锐角，使胃底内容物与食管之间的距离变远，并在胃扩张时将胃底靠向食管32。如果 His角度更钝，胃内容物就容易发生反流33。目前并没有检索到文献研究肥胖者的 His 角度是否有所不同。有研究表明，近 40%的病态肥胖患者存在食管裂孔疝（hiatal hernia，HH）34。HH 是肥胖 GERD 患者最重要的危险因素之一35。一项关于病态肥胖患者食管解剖与运动功能紊乱的研究提示，肥胖患者 HH 患病率明显高于健康志愿者，HH 出现时，TLESR 发生更频繁，HH 的存在与反流性食管炎密切相关36。因为在 HH 存在的情况下，腹段食管消失，His 角度钝，LES 压力改变，TLESR 可能更频繁地发生，这也许会导致酸暴露增加，加重食管黏膜损伤25。2.2食管廓清功能缺陷食管清除率由唾液分泌、重力和食管运动性决定37。首先，肥胖患者的唾液分泌往往减少38。其次，25%的肥胖患者食管运动可能受损24,39。以上两种观点均危及食管廓清功能。但也有研究表明，肥胖患者食管酸暴露时间（acid exposure time，AET）显著增加，但与食管运动障碍无关40。Ortiz 等41研究发现，病态肥胖患者的食管对酸灌注的敏感性降低，这也许会影响食管廓清功能。另一方面，病态肥胖患者对酸反流不敏感，所以没有典型的 GERD 症状，可能会延迟癌前病变的发现，比如 Barrett 食管。这部分患者可能需要更积极的诊断来排除 GERD 的存在。2.3横膈膜压力梯度（transdiaphragmatic pressure grad-ient，TGP）的改变肥胖者的腹部压力由于腹部脂肪体积增高及对胃的机械压力作用而增加。BMI 每增加 1 个单位（kg/m2），胃内压就增加约 10%42。近期一项关于肥胖患者食管测压及 24 小时 pH 阻抗监测的研究发现，TGP 的增加是引起远端 GERD 的主要因素43。另外98何源，等：胃食管反流病与肥胖：病理生理学和治疗一项针对预备进行减重手术的患者的研究证明，GERD 患者的 TGP 较高，LES 保留压力较低；TGP 和LES 压与腰围和 DeMeester 评分正相关44。作者认为TGP 在肥胖患者 GERD 的病理生理学中起着核心作用。随着人们对睡眠呼吸暂停疾病认识的增加，有学者发现阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstruc-tive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）与 GERD之间存在显著的相关性45。而另外一项荟萃分析表明，接受无创正压通气治疗的 OSAHS 患者反流事件的发生率显著降低46。我们知道，OSAHS 患者通常为肥胖患者，腹部脂肪堆积导致膈肌抬高，胸腔内压增加，肺扩张减少；同时呼吸暂停发作也会引起胸腔内压力增加，共同作用致使 LES 打开，TLESR 增加，导致了胃食管反流的发生。2.4胃食管动力异常日常工作中，吞咽时食管蠕动功能的评估是GERD 严重程度评估的一个有价值的替代指标47，因为食管排空受损是 GERD 的一个重要危险因素。研究证实，床头抬高减少了夜间（仰卧位）反流者的AET 和酸清除时间，并部分缓解了胃灼热和睡眠障碍48。正是因为重力作用能刺激食管蠕动，增加酸清除从而减少了反流。相反，食管运动障碍影响食管清除率，可导致更严重的 GERD49。食管这种动力的改变可能原发于结缔组织疾病50，如系统性硬化症。也见于神经病变51，如糖尿病神经病变。当然也继发于GERD 本身52。正常的胃排空降低胃内容物回流的机会，降低LES 压力。10%30%的GERD 患者发生胃排空延迟53。它可能由于胃内压增加而导致 GERD，也有可能由于胃底扩张而触发 TLESR。胃排空延迟增加了反流的发生，食团清除时间增加，食管近端扩张增加。Omr等54对平均 BMI 为（34.963.04）kg/m2的非糖尿病女性肥胖患者进行胃排空的闪烁成像评估，结果发现50 例中有 42 例有胃动力改变。一项对肥胖儿童和青少年的胃排空时间及食管 pH 阻抗参数的研究表明，肥胖儿童和青少年出现 GERD 症状的比例显著增高55。胃排空时间与伴有 GERD 的肥胖儿童腰围大小直接相关，且在反流事件增加的肥胖儿童中，胃排空时间明显延迟。2.5雌激素新英格兰杂志曾报道一项研究，研究对象为 10 545名女性，将她们按 BMI 进行分类，研究参与者出现GERD 症状的频率、严重程度和持续时间56。经过统计学分析，作者观察到 BMI 增加和频繁反流症状之间的数量依赖关系。即使在基线 BMI 正常的女性中，与没有体重变化的受试者相比，BMI 增加超过 3.5 个单位，也与频繁出现反流症状的风险增加相关。最终作者得出结论，体重正常女性和超重女性的 BMI 均与 GERD 症状相关。即使正常体重的女性，适度的体重增加也可能导致或加剧反流症状。性别对肥胖GERD 的影响已经被多项研究探讨过，大部分研究认为脂肪组织分泌的雌激素增加有助于肥胖女性反流症状的增加。Zheng 等57研究发现，绝经后使用雌激素治疗，可能导致肥胖女性的GERD 症状。Nilsson 等58研究发现，体重与胃食管反流的症状之间有显著的相关性。这种关联在女性中更强，特别是在绝经前，且激素治疗的使用加强了这种相关性，表明雌激素可能在反流性疾病的病因学中发挥重要作用。其机制可能是雌激素增加了一氧化氮的合成，一氧化氮是一种导致平滑肌松弛的血管扩张剂，可以使 LES 松弛59，增加了反流的机会。2.6脂肪细胞因子在肥胖病例中，脂肪组织，尤其是内脏脂肪组织，不仅起到能量储存的作用，更具有一定的内分泌功能。内脏脂肪组织是一个主要的脂肪细胞因子库，分泌如白细胞介素 1（IL-1）、白细胞介素 6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-）、瘦素、脂联素等，所有这些介质都可能发挥全身作用，影响和增强全身炎症反应。已有多项研究证实了内脏脂肪组织与食管炎的关系。在一项大型前瞻性研究中，5 329 名参与者接受了胃镜和计算机断层扫描，研究反流性食管炎和肥胖（通过BMI、腰围和腹部内脏脂肪组织体积测量）之间的关系。结果发现内脏脂肪组织的体积，而不是 BMI 或腰围，与发生反流性食管炎的危险性呈正相关60。Nam 等60对内脏脂肪组织对新发反流性食管炎的影响进行了前瞻性研究，最终得到结论：内脏脂肪水平的变化与新发的反流性食管炎的发展呈线性相关。这些研究均提示内脏脂肪组织产生低级别炎症环境可能影响到了食管远端。血清脂联素和瘦素是内脏脂肪细胞产生的最丰富的脂肪细胞因子。瘦素的产生与脂肪的储存成比例，循环瘦素用于将身体能量补充的状态传递给中枢神经系统，以抑制食物摄入和允许能量消耗。而脂联素已被证明与 BMI 呈负相关，它可以抑制组织炎症61。在一项中心性肥胖与 Barrett 食管关系的研究中，测定了 135 例 Barrett 食管患者的空腹血清脂联素和瘦素水平，并与 GERD 患者对比，结果发现血清脂联素与Barrett 食管呈负相关，这种效应在男性中更为明显，而与对照组相比，血清瘦素与 Barrett 食管没有相关联的证据62。另外一项有 2 405 名受试者参与的横断面大连医科大学学报 2023 年第 45卷第2期（Journal of Dalian Medical University Vol.45 No.2,2023）99观察性研究，试图探讨脂联素与反流性食管炎的关系。发现反流性食管炎患者的血清脂联素水平明显低于非反流性食管炎患者，且低血清脂联素水平可能与男性发生反流性食管炎的风险增加有关63。Abdelkader等64进行了血清瘦素对反流性食管炎严重程度影响的研究。对所有患者均进行了上消化道内镜、症状严重程度评分问卷调查和血清瘦素检测。经过统计学分析最终发现，瘦素水平的升高与 GERD 的临床和内镜下 GERD 的严重程度相关。脂肪肝曾被称之为“非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）”，2020 年 10 月肝病领域国际专家小组将其重新命名为“代谢相关脂 肪 性 肝 病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）”，并提出了新的诊断标准65。Gehrke 等66提出了代谢性炎症的概念，他们认为代谢性炎症是驱动脂肪肝及肝外疾病发展的关键过程，这些炎症引起全身效应，可通过免疫细胞亚群和体液因子的全身改变检测。有研究发现，脂肪肝患者血清炎症因子 IL-1和 IL-6 水平升高67-68，而 IL-1 和 IL-6 可减弱 LES 收缩，从而使反流加重69。以上研究一定程度上证明了脂肪肝的代谢性炎症反应为 GERD 的发展作出了贡献。有荟萃分析发现，NAFLD 是 GERD 的独立危险因素70-71。韩国一项纳入 10 余万人的队列研究证实：NAFLD 作为一个独立的危险因素参与反流性食管炎的发展，与肥胖及代谢综合征无关72。Hung 等73的研究中同时考虑一般和/或中心性肥胖时 NAFLD 和反流性食管炎之间的关系，发现 NAFLD 与反流性食管炎风险增加独立相关，且其对反流性食管炎的不利影响可能大于一般性肥胖和中心性肥胖。由此我们推测，脂肪肝与 GERD 之间的关联，可能是内脏脂肪产生的炎症因子作用于食管远端的结果。3肥胖 GERD 患者的治疗3.1保守治疗生活方式的改变有助于减少 GERD 症状发生的风险，如饮食改变、床头抬高、减少酒精摄入、戒烟、减少咖啡因摄入、避免非甾体类抗炎药物使用和减肥等74-75。由于肥胖人群可能比非肥胖人群更经常食用某些容易引起 GERD 症状的食物，如高脂肪食物、巧克力和碳酸饮料等，因此对肥胖 GERD 患者的管理上应特别强调饮食管理。除饮食因素外，肥胖在很大程度上与缺乏体力活动有关。而体力活动和 GERD之间的关系很复杂。一方面，某些形式的体育活动与患 GERD 的风险增加有关。例如，骑自行车、举重、游泳，甚至冲浪都与 GERD 的风险增加有关，特别是在活动期间或活动后不久。另一方面，中度、有规律的有氧运动与 GERD 症状呈负相关76-77。一些研究探讨了减重对 GERD 的影响。Bang 等78对 1 126 名反流性食管炎患者进行了为期 5 年的内镜随访，研究 BMI 降低是否可以改善反流性食管炎。最终发现反流性食管炎缓解的程度与 BMI 下降的程度相关。另外一项对 15 295 名接受健康检查的受试者进行了 BMI 和腰围的改变对 GERD 症状影响的纵向研究。作者指出，在肥胖的受试者中，体重减轻或腰围减小与 GERD 症状的改善相关74。有研究评估了体重减轻对超重/肥胖患者反流症状的影响79。将受试者分为两组：A 组接受质子泵抑制剂（protonpump inhibitor，PPI）和个性化的低热量饮食以及有氧运动；B 组接受 PPI 和“标准护理饮食”。对所有患者进行人体测量数据、GERD 症状和 PPI 使用的评估。结果显示A 组BMI 下降程度明显高于B 组，且A 组GERD症状改善率明显高于 B 组，A 组 PPI 停用或减半的概率明显高于 B 组。由此得出结论：减重可明显提高 PPI对反流症状缓解的效果并减少慢性药物的使用。PPI 是治疗 GERD 的主要药物。一些临床研究评价了 PPI 对肥胖患者 GERD 症状的影响。Shah 等80研究了肥胖对 PPI 治疗前后食管 AET 的影响。首先将 968 例受试者按照 BMI 水平分组，使用无线 pH 监测记录每位患者的 AET。采用多变量分析评估异常AET 和 BMI 之间的相关性。作者发现，肥胖与 AET的增加有关；在使用抑酸药物时，不同 BMI 组之间AET 没有显著差异，而且无论每天服用 1 次或 2 次PPI，BMI 各组中 AET 异常患者的比例都是相似的。Bruley des Varannes 等81的研究得到了相似的结论，PPI 在不同水平 BMI 组间药效学无显著差异。一项研究通过 pH 监测确定了 GERD，在多变量分析中发现 BMI 和 PPI 反应之间没有相关性82。3.2手术治疗当肥胖 GERD 患者经过生活方式管理和药物保守治疗后症状改善不明显或无法耐受长期服用药物，经过食管测压等评估，可以考虑手术治疗。下面将对几种手术方式进行阐述。胃底折叠术是一种持久而有效的 GERD 控制方法83。但这种手术仅作用于胃食管屏障水平，不能使体重减轻。而前者并不是导致肥胖患者 GERD 的唯一因素。肥胖患者行胃底折叠在技术上要求更高，腹内压力的升高可能是对胃底折叠和食管成形术远期预后的一个挑战。Perez 等84报道了 224 例接受尼森胃底折叠术治疗 GERD 患者的研究结果。受试者根据 BMI 被分为正常体重组、超重组和肥胖组。3 组术100何源，等：胃食管反流病与肥胖：病理生理学和治疗后复发率分别为 4.5%、8%和 31%，具有统计学差异。他们得出的结论是：肥胖会对抗反流手术的结果产生负面影响。一项荟萃分析研究了 3 772 例接受胃底折叠术的肥胖患者发现，与正常体重患者相比，肥胖患者的症状复发率、复发后导致的再手术率等方面没有显著差异，但肥胖组手术和住院时间明显增长85。作者的结论是：抗反流手术治疗肥胖患者是安全的，术后治疗效果与 BMI 正常的患者相当。Hoshino 等86设计了类似的试验来评价 BMI 对腹腔镜下 GERD 手术结果的影响，结果发现肥胖组和正常体重组术中并发症及估计失血量均无差异，肥胖组手术时间明显延长，但两组术后复发率无差异。根据本文之前的综述，肥胖者胃食管解剖结构的改变，可能某种程度上增加了抗反流手术的难度。袖状胃切除术（sleeve gastrectomy，SG）是一种效果确切的减肥手术87。这种方法在减肥和肥胖共病的改善方面显示出了良好的效果，但其对 GERD 的影响仍存在争议。一些学者认为 SG 降低 LES 压力，且术后食管炎、HH 和 GERD 样症状的发生率有所增加。但必须指出的是，大多数患者术后食管炎症状轻微，PPI 治疗效果较好88-89。Tolone 等90通过高分辨率食管测压、pH 阻抗监测来评估不同减肥技术术后 1 年食管胃交界处、食管蠕动和反流暴露的改变。他们发现，SG 后胃内压和胃食管压力梯度显著增加，食管AET 延长，反流总次数增加，均具有统计学意义，从而认为 SG 会对食管功能和反流暴露产生负面影响。Roux-en-Y 胃 旁 路 术（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）被大多数学者认为是肥胖 GERD 患者理想的治疗方法91-93。这种操作不仅保留了自然的抗反流机制，还 减 少 了 壁 细 胞 的 数 量，减 少 了 酸 的 分 泌。RYGB 也会使胆汁从胃中转移出来。RYGB 不影响食管动力，却可能加速了胃排空32。Frezza 等94发表了152 例诊断为 GERD 的肥胖患者接受 RYGB 治疗的经验。他们观察到，90%的患者症状得到缓解或改善。PPI 的使用从 44%下降到 9%，而 H2受体阻滞剂的使用从 60%下降到 10%。尽管研究结果令人鼓舞，但该研究基于症状评估，手术后没有进行客观指标检测。Meja-Rivas 等95采用 24 小时 pH 阻抗和食管测压检测方法研究 RYGB 对 20 例 GERD 患者的影响。与Frezza 等的研究结果类似，他们观察到 90%病例的症状得到了缓解，且术后 LES 压力略有升高，DeMeester评分从平均 48.3 分显著下降到术后平均 7.7 分。4小结综上所述，肥胖个体发生胃食管反流的病理生理机制不同。腹压增加影响了抗反流屏障的功能，HH以及食管及胃动力的改变，均增加了反流的机会。内脏脂肪组织分泌炎症因子增加了患 GERD 的风险。针对肥胖 GERD 的治疗，除生活方式管理外，均建议减重。对保守治疗效果欠佳者，RYGB 是推荐的手术方式。参考文献：Vakil N,van Zanten SV,Kahrilas P,et al.The Montreal defini-tion and classification of gastroesophageal reflux disease:a glob-al evidence-based consensusJ.Am J Gastroenterol,2006,101(8):1900-1920;quiz1943.DOI:10.1111/j.1572-0241.2006.00630.x.1Dent J,El-Serag HB,Wallander MA,et al.Epidemiology of gas-tro-oesophageal reflux disease:a systematic 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