网络药理学在经典方剂治疗溃疡性结肠炎中的应用研究进展_黄业保.pdf

基金项目:国家自然科学基金项目(82060866)基于肠道菌群-宿主共代谢探讨六磨汤治疗慢传输型便秘大鼠的作用机制研究;广西自然科学基金项目(2017GXNSFAA198119)从慢传输型便秘大鼠肠道微生态改变探讨六磨汤的治疗机制;广西中医药适宜技术开发与推广项目(GZSY20-58)壮医脐环穴针刺治疗腹泻型肠易激综合征临床研究;广西壮族自治区中医药管理局自筹项目(GZZC2020380)滋水清肝饮加减对围绝经期慢性便秘及对患者雌激素的影响作者简介:黄业保(1991.01)，男，硕士，住院医师，研究方向:肛肠疾病的临床研究，E-mail:1966265675 通信作者:刘春强(1976.02)，男，博士，主任医师，研究方向:肛肠疾病的临床研究，E-mail:825756169 综述网络药理学在经典方剂治疗溃疡性结肠炎中的应用研究进展黄业保肖倩李红梅刘春强(广西医科大学附属柳州市人民医院，柳州，545006)摘要溃疡性结肠炎是临床上较为常见的消化道顽疾，难以治愈。中医药治疗此病具有独特的优势，取得了确切的临床治疗效果，但具体的作用机制尚不明确。随着生物信息学的迅速发展，网络药理学应用于探讨中医药治疗疾病的机制，能从对多系统阐述药理作用机制，与中医的整体观相契合。本文根据网络药理学的研究思路，总结中医传统经典方剂在治疗溃疡性结肠炎中的现状，以期为中药防治溃疡性结肠炎的现代化开发与应用提供新的思路，进一步阐述中医传统理论的科学内涵。关键词溃疡性结肠炎;中医药;经典方剂;网络药理学;活性成分;靶点;信号通路;作用机制;综述Advances in the Application of Network Pharmacology on the Treatment of Ulcerative Colitis with Classic PrescriptionsHUANG Yebao，XIAO Qian，LI Hongmei，LIU Chunqiang(Liuzhou Peoples Hospital Affiliated to Guangxi Medical University，Liuzhou 545006，China)AbstractUlcerative colitis(UC)is a common chronic disease in the digestive tract，which is difficult to cure Traditional Chinesemedicine(TCM)has unique advantages in the treatment of UC and has achieved definite clinical efficacy，but the specific mecha-nism is still unclear With the rapid development of bioinformatics，network pharmacology is applied to explore the mechanism ofTCM in the treatment of diseases It can elaborate the pharmacological mechanism of TCM from multiple systems，which is consist-ent with the holistic view of TCM According to the research ideas of network pharmacology，this paper summarized the current ap-plication of classic TCM prescriptions in the treatment of UC to provide new ideas for the modern development and application ofTCM in the prevention and treatment of UC and further expound the scientific connotation of TCM theoryKeywordsUlcerative colitis;Traditional Chinese medicine;Classic prescriptions;Network pharmacology;Active ingredient;Target;Signaling pathway;mechanism;eview中图分类号:285;259.1文献标识码:Adoi:10 3969/j issn 1673 7202 2023 04 021溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis，UC)是一种慢性、非特异性、复发性的炎症性肠病，主要以反复的腹痛、腹泻及黏液样脓血便为临床症状1。UC 患者从直肠开始有黏膜炎症反应，可以持续延伸至结肠近端，病变主要部位在直肠、结肠黏膜及黏膜下层。近年来，UC 的发病率在全世界范围内不断上升，据流行病学调查显示，在欧洲、加拿大和美国的发病率分别是 505/10 万、248/10 万、214/10 万2，据推测我国的发病率约为 11.6/10 万3。目前 UC 的发病机制尚未十分明确，普遍认为其发病机制与个人的遗传易感性、肠道微生态、宿主免疫应答与环境因素等相关4。治疗方法主要以氨基水杨酸类制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂单克隆抗体与粪菌移植等为主，但存在容易复发、药物不良反应大、患者经济负担重及依从性较差等一系列问题，该病的治愈难度大，已被世界卫生组织列为难治疾病之一5。UC 属于中医“肠澼”“痢疾”“便血”等范畴，根据其不同发病的病因病机进行多层次、多角度的辨证施治，具有多靶点、整体调节与疗效稳定等优势，065WOLD CHINESE MEDICINEFebruary 2023，Vol 18，No 4取得确切的临床疗效6。研究表明，中医药能从调节自身免疫、抗炎、抗氧化、调节肠道菌群平衡等方面治疗 UC7。但由于中药具有多成分、多靶点、多通路的作用功效特点，传统的药理学方法不能系统阐述其治疗 UC 的作用机制。2007 年，Hopkins8 首次提出网络药理学的概念，并对该研究方法进行了系统论述。网络药理学基于生物信息学方法，通过多学科的交叉应用与整体生物网络的分析与再整合，能够揭示中药有效成分与作用靶点间的相互关系，阐释中药有效成分间的协同作用机制，提高传统方剂现代药理学研究与作用机制探讨的准确度9。2021 年 3 月，世界中医药学会联合会制定了首个网络药理学国际标准网络药理学评价方法指南，该指南进一步推动、规范了网络药理学的计算、实验与临床应用，有效地促进该学科的快速、健康及有序的发展10。本文就近年来基于网络药理学探讨经典方剂治疗 UC 的作用机制研究进行概述，以期为今后探索本病的中医药研究提供更多的思路及方法。1伤寒论 经方的研究1.1黄芩汤黄芩汤由黄芩、芍药、大枣与炙甘草组方而成，汪昂在医方集解 中称其为“万世治痢之祖”。研究表明，黄芩汤能通过调节免疫、信号通路、肠道菌群、氧化应激等途径治疗 UC，在临床治疗中取得良好的疗效11-12。李敏瑶等13 采用网络药理学方法研究黄芩汤治疗 UC 的作用机制，首先运用中药系统药理学数据库与分析平台(TraditionalChinese Medicine Systems Pharmacology Database andAnalysis Platform，TCMSP)与 Swiss Target Prediction数据库(http:/swisstargetprediction ch/)获取黄芩汤的活性成分及靶点，使用疾病相关基因数据库(DisGeNET，https:/www disgenet org/)筛选 UC 的疾病靶点并同时与药物作用靶点相映射，得到黄芩汤治疗 UC 的共同靶点共 58 个。再借助 Cytoscape软件 与 STING 数 据 库(https:/www string-dborg/)构建“黄芩汤-活性化合物-潜在作用靶点”与蛋白质-蛋白质相互作用(Protein-protein Interaction，PPI)网络并对其分析，发现黄芩汤治疗 UC 的关键的活性成分有 6 个，包括甘草苷、甘草吡喃香豆酮、黄芩黄素、黄连碱、汉黄芩素与鲨烯，并推测该方可能通 过 调 节 雌 激 素 受 体 1(Estrogenreceptor 1，ES1)、前列腺素 G/H 合酶 1(Prostaglandin G/HSynthase 1，PTGS1)、前列腺素 G/H 合酶 2(Prosta-glandin G/H Synthase 2，PTGS2)等 3 个核心靶点发挥治疗作用。最后使用 DAVID 数据库(The Data-base for Annotation，Visualization and Integrated Dis-covery，DAVID)对 58 个共同作用靶点进行基因本体(Gene Ontology，GO)富集分析和京都基因和基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG)富集分析，发现黄芩汤治疗 UC 涉及转录调控、低氧反应与药物反应等多个生物过程，可能通过调节 as-PI3K-AKT、as-PI3K-AKT-HIF-1、核因子B 与 MAPK-PI3K/AKT 等多个信号通路发挥治疗作用。宋红新等14 同样基于网络药理学方法研究黄芩汤治疗 UC 的作用机制，首先使用 TCMSP 挖掘黄芩汤的活性成分与相应靶点，借助治疗性靶标数据库(Therapeutic Target Database，TTD)和在线人类孟德尔遗传数据库(Online Mendelian Inheritance inMan，OMIM)与人类基因数据库(The Human GeneDatabase，GeneCards，https:/genealacart genecardsorg/)挖掘 UC 的疾病靶点，将药物靶点与疾病靶点取交集后获得黄芩汤治疗 UC 的潜在靶点。再通过运用 Cytoscape 软件与 STING 数据库构建黄芩汤化合物-靶点网络与 PPI 网络，对网络进行分析，同时结合分子对接法，得到黄芩汤治疗 UC 的前 10 个关键活性成分，包括黄芩素、汉黄芩素、槲皮素、山柰酚、金合欢素、异鼠李素、芒柄花黄素、柚皮素及甘草查尔酮等，核心靶点涉及丝氨酸/苏氨酸激酶 1(Ser-ine/Threonine K1，AKT1)、白细胞介素 6(Interleukin6，IL-6)、PTGS2、IL-10、IL-1、促分裂原活化蛋白激酶 8(Mitogen-activated Protein Kinase 8，MAPK8)、胱天蛋白酶(Caspase-3，CASP3)等。最后运用 语言中的 clusterprofile 包进行 KEGG 富集分析，发现黄芩汤治疗 UC 可能与 PI3K-AKT、核因子 B、肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor，TNF)、Toll 样受体等信号通路相关。1.2葛根芩连汤葛根芩连汤由葛根、炙甘草、黄芩、黄连共 4 味药组成，具有清热止痢、兼以解表的功效，是临床上治疗湿热所致腹泻与痢疾的经典方剂15。宋妍等16 通过网络药理学方法探讨葛根芩连汤治疗 UC 的作用机制，首先借助 TCMSP 获取葛根芩连汤 138 个潜在活性成分及 256 个靶基因，通过构建“活性成分-靶点”网络筛选出槲皮素、-谷缁醇、黄连碱、小檗碱等葛根芩连汤治疗 UC 的主要活性成分。再借助 GeneCards 数据库收集 UC 相关靶点基因，并与药物的作用靶点取交集，获得 27 个关键靶基因后并构建 PPI 网络，最终获得信号转导及转录激活因子(Signal Transduction and Activator ofTranscription，SATA3)、TNF、IL-8、IL-1、血管内皮生165世界中医药2023 年 2 月第 18 卷第 4 期长因子 A(Vascular Endothelial Growth FactorA，VEG-FA)、肿瘤蛋白 P53(Tumor Protein P53，TP53)、IL-10、AKT1 等 8 关键靶点。最后对葛根芩连汤治疗UC 的 27 个关键靶基因进行 GO 富集分析与 KEGG富集分析，发现葛根芩连汤可能通过调节核因子B、IL-17、Toll 样受体、MAPK、PI3K-AKT、Jak/STAT与 TNF 等信号通路，在细胞外泌体、质膜外侧、细胞核中调节炎症反应、细胞增殖与凋亡、过氧化物酶活性、趋化因子的合成，从而发挥治疗作用。张智等17 借助 TCMSP 2.3 获取葛根芩连汤的主要化学成分与作用靶点，使用 CTD 数据库挖掘 UC 的疾病基因，随后将药物作用靶点与 UC 的疾病基因取交集后得到的 112 个共同靶点构建成 PPI 网络，再使用 Cytoscape 软件中 cytoHubba 与 MCODE 插件筛选出葛根芩连汤治疗 UC 的 10 个关键基因，包括MYC、TP53、MAPK14、ES1、AKT1、STAT3、MAPK1、JUN、FOS、MAPK3。最后借助 WebGestalt 工具进行GO 富集分析与 KEGG 富集分析，发现葛根芩连汤治疗 UC 的生物功能涉及主要与细胞增殖、细胞凋亡与蛋白质磷酸化等方面，对免疫反应、缺氧反应、抗肿瘤相关的癌症途径、HIF-1 信号通路、Th17 细胞分化等信号通路有调节作用。1.3半夏泻心汤半夏泻心汤由半夏、黄芩、干姜、人参、炙甘草、黄连与大枣组方而成，适用于寒热错杂、虚实夹杂与胃肠同病的 UC 治疗。刘胜伟等18 借助网络药理学探讨半夏泻心汤治疗 UC 的作用机制，首先运用 TCMSP 挖掘半全方 7 味中药的有效化合物成分及有效靶点，采用 OMIM、TTD、GADCC 与综合性药物数据库(DrugBank，https:/go drugbankcom/)筛选 UC 的疾病靶点，获得半夏泻心汤共 145个有效化合物成分及治疗 UC 的 47 个作用靶点。随后通过 Cytoscape 软件构建草药-活性成分-靶标网络图，应用其插件 Network Analyzer 进行网络分析，筛选出槲皮素、山柰酚、汉黄芩素等半夏泻心汤治疗UC 的主要活性成分。随后应用 STING 数据库对47 个作用靶点构建 PPI 网络并对其分析，借助 语言的 cluster Profiler 包 GO 富集分析与 KEGG 富集分析，获得 PTGS2、IL-6、TNF、IL-10、MMP9 等 10 个核心作用靶点，研究表明半夏泻心汤治疗 UC 的作用机制与其参与氧化应激、平滑肌细胞增殖和细胞因子活性等生物功能，调节 IL-17 信号通路、TNF 信号通路与炎症性肠病通路相关。1.4白头翁汤白头翁汤由白头翁、黄连、黄柏与秦皮组成，具有清热解毒、凉血止痢的治疗功效，是治疗热毒炽盛型 UC 的经典方剂。宋厚盼等19 基于网络药理学和生物信息学解析白头翁汤治疗 UC 的分子网络调控机制，首先使用 TCMSP 获取白头翁汤活性成分 37 个及靶点 643 个，通过 GEO 数据库挖掘，对与 UC 相关的微阵列数据芯片 GSE87466 进行差异分析，得到 279 个差异基因，进一步分析发现有1 705 个特征性基因与白头翁汤治疗 UC 有关。随后借助 Cytoscape 软件与 STING 数据库构建活性成分-靶点网络与 PPI 网络，分析发现白头翁汤治疗UC 关键成分可能是丁子香萜、槲皮素、-谷甾醇和豆甾醇等，核心靶点为 NTK1Neurotrophic eceptorTyrosine Kinase 1(NTK1)、TP53、APP、EGF、CuL3Cullin 3(CUL3)、ES1、FN1、MCM2、HSP90AB1(Heat Shock Protein 90 kDA Alpha，Class B，Member1)与 UBC 等 10 个。最后通过 DAVID 数据库进行GO 富集分析与 KEGG 富集分析，发现白头翁汤治疗UC 的机制主要与调控 MAPK 信号通路、趋化因子信号通路、TNF 信号通路等密切相关，涉及多种生物过程及分子功能。李鹏帆等20 采用网络药理学方法解析白头翁汤治疗 UC 的作用机制，首先采用 BAT-MAN-TCM 数据库获取白头翁汤活性成分 11 个及靶点 342 个，使用 TTD、DrugBank、Uniprot 与 DisGeNET数据库挖掘 UC 相关的疾病靶点，借助 软件筛选出共同靶点85 个，通过 Cytoscape 软件与 STING 数据库构建中药-活性成分-疾病与 PPI 网络并分析，发现白头翁汤治疗 UC 的核心靶点有 33 个。最后应用 DAVID 数据库进行 GO 富集分析与 KEGG 富集分析，发现白头翁汤可能通过对 VD、BAX、TNF、N3C1、ES1、ADA2A、SLC6A4、GPBA1、HT3A等多个靶点调控，影响 TLs、核因子 B、NLs、5-HT、AA 等多个相关通路的调节进而治疗 UC。1.5乌梅丸乌梅丸由乌梅、细辛、干姜、黄连、当归、附子、蜀椒、桂枝、人参、黄柏共 10 味药组成，具有温中补虚、清热化湿的治疗功效，适用于寒热错杂证型的 UC，临床疗效肯定21。马清林等22 基于网络药理学方法探讨乌梅丸治疗 UC 的作用机制，首先通过 TCMS 数据库筛选出乌梅丸方中药物的活性成分 508 种与相应靶点 6 178 个，采用 TTD、Drug-ban、pharmGKB、DisGeNET 与 UniProt 数据库挖掘出UC 的疾病靶点 116 个，随后将乌梅丸活性成分靶点与 UC 的疾病靶点相映射得到乌梅丸治疗 UC 的潜在靶点共 26 个。然后借助 Cytoscape 件构建乌梅丸化学成分-靶点-疾病网络并进行网络拓扑学分析，发现乌梅丸治疗 UC 的前 10 个主要核心靶点有265WOLD CHINESE MEDICINEFebruary 2023，Vol 18，No 4PTGS2、NOS3、NOS2、TNF、Bcl-2、MMP9、IL-6、IL-10、IL-2、ICMA1，与之对应的主要有效化合物成分包括小檗碱、蝙蝠葛啡碱、槲皮素等多种。最后应用 Cy-toscape 软件中的 Clue GO 插件对靶点进行 GO 富集分析与 KEGG 富集分析，发现乌梅丸治疗 UC 可能与其通过调节核因子 B、Fc-I、胞质 DNA 传感、HIF-1、Toll 样受体、TNF、T 细胞受体、Jak-STAT、IL-17 等多种信号通路，从而介导相关的免疫反应细胞因子、细胞增殖凋亡、炎症反应调节等多种生物过程有关。2后世经典方剂的研究2.1芍药汤芍药汤出自金代刘完素的 素问病机气宜保命集，是治疗湿热痢疾的经典名方，由芍药、槟榔、大黄、黄芩、黄连、当归、肉桂、甘草、木香组成，具有清热燥湿、调气和血的功效。夏修文等23 研究认为，芍药汤中的主要活性成分有芍药苷、黄芩苷、小檗碱、大黄素，能够通过调节核因子 B、STATs 和Notch 相关信号通路，调控多效细胞因子从而调节免疫反应、抗氧化性与抑制炎症反应发展，促进肠道黏膜屏障修复起到治疗作用。卢爱妮等24 基于网络药理学和分子对接方法探讨芍药汤治疗 UC 的作用机制，使用 TCMIP 与 TCMSP 挖掘芍药汤的有效化合物成分及作用靶点，借助 GeneCard 和 OMIM 数据库挖掘 UC 的疾病靶点，随后将药物靶点与疾病靶点匹配，使用 STING 数据库构建 PPI 网络，借助 Cyto-scape 软件中的 Cyto NCA 插件筛选出包括 IL-6、TNF、ICAM1、TL4、STAT3、MAPK 等的 41 个关键靶点，将 41 个关键靶点对应的芍药汤有效化合物成分构建网络图，根据度值获取芍药汤治疗 UC 的前 10个主要化合物成分，分别为槲皮素、棕榈酸、儿茶素、原花青素 B2、原花青素 B1、山柰酚、谷甾醇、原花青素 B3、肉豆蔻酸、亚油酸。随后利用 Surflex-Dock 软件对主要化合物成分与关键靶点进行分子对接，显示前 10 个主要化合物成分与靶点结合性能好，其中槲皮素与 ICAM1 的相互作用与结合性最好。再使用 DAVID 数据库对芍药汤治疗 UC 的 41 个关键靶点进行 GO 富集分析与 KEGG 富集分析，显示主要涉及转录的正调控、凋亡过程的负调控、信号转导等生物过程，芍药汤治疗 UC 可能通过 TNF、HIF-1、癌症通路、TL 与 PI3K-AKT 等信号通路发挥治疗 UC的作用。最后通过动物实验进行验证，芍药汤能够有效改善 UC 结肠病理损伤，下调 TNF-与 C-X-C趋化 因 子 受 体 4(C-X-C Chemokine eceptor 4，CXC4)血清水平，上调 IL-4 表达，证实了网络药理学预测的可靠性。2.2驻车丸驻车丸源自唐代孙思邈所著的备急千金要方，由黄连、干姜、当归、阿胶共 4 味药组成，具有滋阴清肠、益气养血的功效，是治疗阴血亏虚型UC 的经典方剂。陈思羽等25 基于网络药理学与分子对接法探讨驻车丸治疗 UC 的药理作用机制，首先使用 TCMSP 与 DrugBank 数据库收集驻车丸的有效化合物与其潜在治疗靶点，筛选出 22 种有效化合物。通过 GEO 数据库挖掘，对与 UC 相关的微阵列数据芯片 GSE92415 进行差异分析，得到450 个差异基因。将驻车丸潜在治疗靶点与 UC 差异表达基因取交集，获得驻车丸治疗 UC 的 26 个相关靶点，随后对相关靶点构建 PPI 网络及化合物-靶点网络构建，利用 Cytoscape 软件进行网络拓扑学及聚类分析，得到 MMP1、IL-1、IL-6、MMP9、VCAM1、PTGS2、ICAM1、SELE 等核心基因;驻车丸的关键化学成分效成分为槲皮素、豆甾醇、3，5，7，4四羟基-8-甲氧基黄铜、甲基黄连碱和黄连碱。再使用 iGEMDOCK 分子对接分析法对关键化合物与核心基因进行分子对接后发现，PTGS2 与 Sexangularetin 的结合性最强。对相关靶点深入分析后发现驻车丸治疗 UC 的主要途径可能与其 TNF、Toll 样受体与核因子 B 等相关信号通路有关。2.3四君子汤四君子汤源自宋代 太平惠民和剂局方，由人参、白术、茯苓与炙甘草四味药组成，是治疗脾胃气虚的经典方剂。邹孟龙等26 基于网络药理学预测四君子汤治疗 UC 的作用机制，并通过动物实验进行验证。首先借助运用 TCMSP 获取四君子汤药物的活性成分与对应的有效靶点，使用GeneCards 与 Disgenet 数据库收集 UC 相关的疾病靶点，再借助 语言的 VennDiagram 包获取药物的活性成分作用靶点与疾病个共同靶点，得到四君子汤的有效化合物活性成分共 135 个与 114 个有效靶点，其中与 UC 相关的共同作用靶点共 80 个。再通过运用 Cytoscape 软件与 STING 数据库构建“活性成分-疾病靶点”与 PPI 可视化网络，对其分析发现四君子汤治疗 UC 的关键活性成分是槲皮素与山柰酚，核 心 靶 点 有 IL-6、CASP3、VEGFA、EGF、MAPK8、MYC、ES1 等 26 个。然后运用 语言对80 个共同作用靶点进行 GO 富集分析与 KEGG 富集分析，预测出四君子汤治疗 UC 相关的120 条信号通路，包括 Wnt 信号通路与 cAMP 信号通路等经典通路，主要涉及的生物学功能包括转录因子活性、酶活性、受体活性与生物过程调控等方面。最后其通过365世界中医药2023 年 2 月第 18 卷第 4 期动物实验证实，四君子汤治疗 UC 与下调 IL-6 与胱天蛋白酶-3 的表达，抑制小鼠结肠上皮细胞的凋亡有关。2.4痛泻要方痛泻要方最早记载于元代朱震亨的 丹溪心法，由陈皮、白术、白芍、防风、炒柴胡、炒枳实与炙甘草 7 味中药组成，具有疏肝理气、健脾化湿的治疗功效，临床上广泛使用此方治疗肝郁脾虚型的 UC，取得了良好的治疗效果27。张婷等28 研究认为，痛泻要方能从调节免疫功能、修复肠黏膜屏障、调节胃肠平滑肌及调控细胞凋亡过程等多方面治疗 UC。王武斌等29 基于网络药理学探讨痛泻要方治疗 UC 的分子作用机制，首先借助 BATMAN-TCM 在线分析工具筛选痛泻要方的活性成分及对应靶点，使用 DrugBank 与 OMIM 数据库收集 UC 的疾病靶点，再将痛泻要方潜在治疗靶点与 UC 的疾病靶点取交集，获得痛泻要方治疗 UC 的195 个相关靶点，随后使用 Cytoscape 软件构建“成分-靶标-通路-疾病”网络并进行网络分析，发现痛泻要方治疗UC 的主要活性成分包括 N-甲基酪胺、百里香酚、月桂酸等 22 个，关键靶标 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IF-NG、LEP、EPO 与 TNF 等 8 个。最后通过 DAVID 数据库对 195 个相关靶点进行 GO 富集分析与 KEGG富集分析，发现 Jak-STAT 信号通路可能是痛泻要方治疗 UC 的关键调控通路，涉及炎症反应、免疫反应、神经调节作用与生长发育等相关的多个生物过程。2.5四神丸四神丸首载于明代王肯堂的证治准绳，由肉豆蔻、补骨脂、五味子、吴茱萸、生姜及大枣组成，具有温肾健脾、固肠止泻的治疗功效，是治疗脾肾阳虚型 UC 的经典方剂。现代研究表明，四神丸能够通过抗炎、调节免疫与肠道菌群治疗 UC30。张功等31 通过网络药理学与生物信息学方法解析四神丸治疗 UC 的作用机制，首先运用 ETCM 数据库筛选出四神丸的活性成分 182 个及潜在靶点 611个，通过 GEO 数据库挖掘，对与 UC 相关的微阵列数据芯片 GSE42911 进行差异分析，得到280 个差异基因，运用 OMIM、DrugBank、CTD 与 Pharm GKB 数据库筛选出 UC 的疾病靶基因并与 GEO 数据库获得的差异基因合并，共得到 941 个 UC 相关的疾病基因，再采用 OmicShare 在线工具分析“药物-疾病”交集靶标，得到 80 个四神丸治疗 UC 的潜在靶点。随后运用 Cytoscape 软件的 Bisogenet 插件构建“活性成分-靶点”与 PPI 网络并进行分析，获得四神丸治疗UC 的核心靶点包括 CYP3A4、ABCB1、ALB 等 22个。最后采用运用 DAVID 在线工具进行 KEGG 富集分析，发现四神丸治疗 UC 可能主要是通过调控花生四烯酸代谢、药物代谢-细胞色素 P450、细胞色素 P450 对异种生物的代谢及化学致癌等关键信号通路从而起到治疗作用。3讨论由于 UC 的发病机制复杂，尚无治愈的方法及药物，主要以改善症状、促进黏膜修复与防治相关并发症为主要目标32。中医学历史悠久，中医药在治疗 UC 方面积累了丰富的经验，中药复方作为中医治疗疾病的常用手段，具有临床疗效可靠、不良反应较小的特点33。传统的动物实验表明，中药复方能通过调节炎症介质、修复黏膜屏障、免疫调节、抗氧化及调控细胞凋亡等治疗 UC，但具体的作用机制也尚未十分明确34。随着生物信息学的兴起，在众多学者的努力下，建立了一套中药网络药理学方法，借助各类数据库筛选出药物的活性成分及治疗相关疾病的作用靶点，通过相关软件构建可视化网络，并预测药物治疗疾病的信号通路与作用机制，在一定程度上能够解决传统中药研究中存在的“单一成分-单一靶点-单一途径”的局限，能够在一定程度上节省新药的研发成本35-36。采用网络药理学方法能从“多成分、多途径、多靶点”更加深入地研究并探讨传统经典方剂治疗 UC的现代药理作用机制，不仅有望为临床药物的开发应用奠定理论基础，具有广阔的应用前景，而且有助于丰富、完善中医学理论体系的内涵，有利于中医药的传承、创新与发展。然而，仍然存在一些问题亟待解决:1)目前使用的公共数据库仍然不够完善，不同的数据库存在质量不可控与异质性，公共数据库也缺乏统一的使用标准，不同操作软件有不同的模型算法，因而导致同一方药治疗相同疾病，预测的结果存在差异及准确性，因而需要不断完善及建立高质量的数据库，规范网络药理学的使用方法及流程。2)UC 的治疗与方药中存在剂量效应，不同剂量的组方配比疗效不同，目前网络药理学无法实现量化的技术，今后需从算法开发、实验和临床应用等方面进行更多的探索，进一步阐述中医药防治 UC 的科学内涵。3)网络药理学将复杂生物系统的相互作用描述为网络，大多基于网络药理学的研究仍在静态网络分析中，而机体功能是一个持续的动态过程，UC的发生、相关的药物的开发与功效过程也是动态变化的，如何更好地了解 UC 与传统中药的内部调控网络机制，更好地揭示中医防治 UC 的生物学基础，465WOLD CHINESE MEDICINEFebruary 2023，Vol 18，No 4还需要在体内或体外进行大量实验验证，为中药研究与创新奠定实践基础。4)网络药理学的进一步发展面临着许多挑战，例如中药网络药理学应用于 UC的防治过程中，在需要整合大量与 UC 研究相关的临床及实验数据，促进 UC 的精准化的诊断和治疗，从而促进中医的创新和发展。因此，随着科学技术的不断发展与完善，各学科的相互渗透与融合，相信在未来中医药防治 UC 的工作中必定取得新的突破，中医药事业获得长足的发展。利益冲突声明:无。参考文献 1中国医药教育协会炎症性肠病专业委员会 中国炎症性肠病消化内镜诊疗共识J 现代消化及介入诊疗，2020，25(10):1410-14162UNGAO，MEHANDU S，ALLEN PB，et al Ulcerative colitisJ Lancet，2017，389(10080):1756-1770 3中华中医药学会脾胃病分会 溃疡性结肠炎中医诊疗专家共识意见(2017)J 中华中医药杂志，2017，32(8):3585-3589 4崔畅婉，孙峥嵘 溃疡性结肠炎发病机制研究进展J 现代免疫学，2019，39(1):77-81 5石磊，孙中美，原文静，等 基于分子机制的溃疡性结肠炎中医治疗研究进展J 中医药导报，2019，25(4):125-129 6曾思敏，林武红，罗鹏基，等 溃疡性结肠炎的中医药治疗进展J 辽宁中医杂志，2020，47(6):209-212 7高艳奎，申睿，朱向东，等 中医药治疗溃疡性结肠炎作用机制研究进展J 中医药学报，2020，48(2):75-80 8HOPKINS AL Network pharmacologyJ Nat 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