视神经脊髓炎的抗体时代：论抗体致病与治病.pdf

：-视神经脊髓炎的抗体时代：论抗体致病与治病南瑜瑜周文斌（中南大学湘雅医院神经内科，长沙）作者简介：南瑜瑜（年），女，主要从事神经免疫学方面研究，-：。通讯作者及指导教师：周文斌（年），男，博士，主任医师，主要从事神经免疫学方面研究，-：。中图分类号R744畅 52文献标志码A文章编号1000-484X（2014）08-1143-05 是主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘疾病。该病临床主要特征是病变同时或相继累及患者的脊髓和视神经，病程可呈单向，但多呈缓解复发性，女性多见，一般急性或亚急性起病。有关 的病因及确切的发病机制尚未完全阐明，早期该病常被认为是多发硬化的一个变异型，自-（水通道蛋白 抗体）及其作用靶点水通道蛋白（-）发现以来，该病逐渐从 独立出来。-是目前 的唯一诊断性抗体，以往国外研究证实该抗体对诊断 的敏感性和特异性可高达 （平均）和 （平均），相比而言国人-的敏感性和特异性亦可达 畅 和，结合 抗体检测，可使敏感性进一步提高到 以上。该抗体是否影响 某些临床特点目前尚存争议，已有日本学者发现抗体阳性患者的颅内病灶及长节段脊髓病灶出现的概率可能更高，但在南方汉族国人患者中并未发现该特点。该抗体对 的发病、缓解及诊断无疑至关重要，然其可能并非唯一致病性抗体，在-阴性及少数阳性 患者 或血浆中，不断有可能的新型致病抗体或治疗性抗体被发现，这些抗体的出现究竟是巧合是疾病的叠加还是对 确有致病 治疗意义仍有待进一步研究，本文以-致病机制为主要对象进行综述如下。1NMO-IgG 引起 AQP-4 内化并阻断水通道1畅 1-和（正交矩阵颗粒）-在多种细胞均有表达，其具长短两亚型（亚型 亚型），主要以四聚体形式存在，亚型单独可聚合成超分子结构聚合物即，亚型仅在 分子的参与下形成较小，等已成功观察到 的结构：富含 的核心外围环绕 分子，。形态数量均可变，研究发现-分子内及分子间的相互作用、的改变及 水通道蛋白棕榈酰化的状态均可影响 的大小、数量，。在无外因干扰下的活细胞胞膜 有大小仍有动态改变和缓慢移动，表明 存在时空多变性。1畅 2 易化抗原抗体结合-仅作用于固有表达其特异性抗原表位的-和 分子，虽然体外模型中，-与-各亚型的单结合位点均可有效结合，但在体外细胞系中，高表达 或 细胞的抗原表位能更有效地被抗体交联，推测即双价-分子以单价形式作用于-四聚体上的两位点，当四聚体聚集成 后可使隐藏位点有效暴露，在空间上易化抗体与抗原的结合，虽然两亚型表位的抗体结合力相似，但 亚型易于组装的特性必然使其具更高的抗体亲和性。1畅 3-内化-暴露于-（主要是 亚型）的-会发生重置和内化，并存在胞内降解。引起的内化在 更快速，而 亚型可能通过加强 组装，增大 体积抵制内化。转染单克隆 细胞使其表达-，等却发现当加入-后，亚型组的内化速度的确较 亚型组迅速，但当表达 时则可通过共同组装成 而内化。虽然-具体内化方式尚有争议，但内化理论已然成为 的研究热点之一。神经系统中 在视神经和脊髓表达最高，推测 高表达使 组装下降、-内化过多促使 高度累及这两部位。1畅 4-阻断水通道在，使得 足突膜结构具备通透水的特化作用。已有研究发现-可降低 的质膜透水性，延长 在低渗液中的溶胀时间，这种改变在 亚型单表达或 共表达组更为显著，推测-内化-介导了水通透性的降低，由于 亚型更易南瑜瑜等视神经脊髓炎的抗体时代：论抗体致病与治病第 期被内化，故质膜透水性降低更显著，溶胀时间更长，亚型抵制内化，并组装对水有更强通透作用的 分子，故透水性降低不显著。2 补体依赖的星形胶质细胞毒性反应（CDC）2畅 1 致 坏死 减少和髓鞘脱失是 损伤区的典型病理改变，-的免疫反应性丧失和（神经纤维胶质酸性蛋白）的表达减少作为 细胞损伤的重要标志，在 病灶区检出率高达，此外在活动期 患者的脊髓病灶区常可检测到活化补体沉积，。研究发现将离体人脊髓薄层横切片或在体鼠脑暴露于-、人类补体可得到类似上述典型病理改变的 样损伤，但当补体缺乏时损伤少见，且 和-免疫学改变轻微，表明补体参与 发病环节尤其是始动环节，推测-通过交联 质膜-激活补体，使后者在质膜形成攻膜复合体，通过 途径介导 细胞的损伤和死亡，目前多组研究已证实该死亡性质系坏死而非凋亡，。2畅 2补体活化受-组装的影响 等发现当模拟 反应时，随 值增高细胞破坏率减低，亚型组可更有效激活补体，介导更强的 反应。推测当暴露于-后，亚型不仅能有效聚集成 抑制内化，暴露抗原位点，易化抗原抗体聚集，亦使抗体补体结合位点的暴露更佳，易化了补体抗体的结合，促进补体的活化。3抗体依赖的细胞毒性反应（ADCC）研究发现补体缺乏时亦可在小鼠脑内诱发 样损伤，在体外将原代培养的鼠、人重组单克隆-以及人 细胞共同孵育后注入小鼠大脑半球，相比对照组可检测到明显的注射半球-减少和 的免疫反应性降低，非注射半球侧亦有近血管处 着色降低。这一 效应表明 并非单一致病途径，事实上 和 反应有区别亦有联系，前者引起的损伤区神经纤维的髓鞘脱失更明显，并大量活化补体沉积，若在前者反应进程中加入 细胞，可使髓鞘脱失更显著，表明在实验动物体内，作用和 作用可共存，并具协同作用。4兴奋性氨基酸毒性和髓鞘脱失4畅 1谷氨酸蓄积在健康的，质膜的 依赖性兴奋性氨基酸转运体（）可将内环境的谷氨酸转入胞内，生成谷氨酰胺，故 可维持内环境谷氨酸稳态。研究发现部分 的表达受 的影响，当转染细胞使其表达 后，可继发 表达上调；但当添加-阳性血浆后，细胞的谷氨酸的摄入量下降达，在 患者 表达下调的病灶区亦可观测到明确的 减少，虽然对于表达受抑的谷氨酸受体亚型存在分歧（另有研究发现谷氨酸受体 型表达受抑），但-损伤 继发谷氨酸受体功能抑制和胞外谷氨酸的过度蓄积毋庸置疑。4畅 2兴奋性氨基酸毒性将少突胶质细胞与 共培养并加入-阳性血浆后发现 的前者死亡，膜完整性难以维持，尚存者突起减少；将视神经暴露于同样条件，髓鞘 的表达亦减少，在缺乏 或补体时，少突胶质细胞完整性保留，推测-通过活化补体介导 损伤，降低 和 的表达，使谷氨酸蓄积来破坏少突胶质细胞，引起神经纤维脱髓鞘。虽不直接损伤少突胶质细胞，但自身损伤后继发的谷氨酸蓄积却在髓鞘脱失中发挥重要作用，的这一作用被称作旁观者效应。5NMO 的其他致病抗体或治病抗体5畅 1髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（-）存在于少突胶质细胞最外层，是髓鞘脱失的关键成分，近期大量研究发现-多存在于儿童，似乎是儿童脱髓鞘疾病的标志物-，然而关于成人的研究打破了其具年龄依赖性的猜想，使-阳性异源疾病谱由、儿童 扩大到少数成人、及部分-阴性 患者。虽未证实-具 特异性且在-阳性 患者中无 抗体检出，但在-阴性患者中阳性率可达畅，并均表现为重度 或。-的具体致病机制尚未明了，但研究证实具有 特异性的 细胞和 细胞可协作诱导近似 的小鼠模型，高浓度的-可介导类似-的 反应，通过触发补体的级联反应，在体外表达有 的胞膜上形成攻膜复合体而致病。有文献报道 患者血浆中抗-明显高于对照组，且在疾病活动期增高显著，表明该肽段抗体对评判 的疾病活动性有一定意义。5畅 2高迁移率族蛋白（）是一种进化中高度保守的非组蛋白染色体蛋白，属损伤相中国免疫学杂志 年第 卷关分子模式分子（）。释出胞后，其 末端结构域可与 等模式识别受体（）结合，促进炎性因子释放，并与某些 配体结合成复合物，来放大配受体介导的分子学效应。国内外均已发现其与多种自身免疫性疾病相关，在 的活动性病灶中有 相关炎细胞及模式识别受体高表达。在国人中与 相比 患者血浆 水平更高，对诊断 具有畅 敏感性和 特异性，中 亦高表达且 水平与鞘内炎症、损伤程度、-、-、-、-水平呈正相关，。这些研究结果预示该蛋白在 的发病中可能发挥重要作用，可借以判定 疾病活动程度，是潜在鉴别 与 的标志物。抗 抗体具有抑炎、抗炎的作用，可减轻脑血管病患者和 模型的颅内损伤及 破坏程度，。然遗憾的是尚缺乏抗 抗体对 治疗作用的研究。5畅 3-是 反应调节蛋白家族成员的一种，属神经元胞浆蛋白，对于神经元生长和修复具重要作用。等综合论述英国报道的 例类似 患者，这些患者脑脊液或血浆中 -阳性，但-均阴性，临床表现接近或符合，多数患者经传统激素、免疫抑制、血浆置换治疗后病情有所改善，过半的患者随病程进展检出恶性肿瘤（分别甲状腺、胸腺、前列腺癌、肾细胞癌各 例，肺小细胞癌 例）。虽有报道极少数-阳性 患者亦合并有恶性肿瘤，然其发生率远较 -阳性 患者的 肿瘤合并率为低。这些恶性肿瘤患者的癌肿并未直接侵犯视神经和脊髓，推测在肿瘤发生前后这些患者体内组成性的表达-，通过某种免疫反应介导类 的发生，故而引发了抗体介导的副肿瘤性 这样一种猜想，即极少数肿瘤患者在肿瘤发现前后出现 样疾病可能与 -有关，针对不典型的-阴性 样疾病，更应检测-，这对提示肿瘤的发生有一定作用，目前国内尚无 患者-和肿瘤相关性的研究，有待于进一步在国人中验证。5畅 4其他自身免疫性疾病相关抗体目前已将、复发性视神经炎（）、亚洲视神经脊髓型 以及合并有系统自身免疫性疾病（、）具 样 表 现 的 患 者 均 纳 入 了 疾 病 谱（），现已发现部分 患者合并其他自身免疫性疾病或血清检测到其他自身免疫性抗体。等较早报道了（含其所发现 例）余例 合并 患者，抗心磷脂抗体（）阳性率高达（），视神经炎的合并率亦高达，回顾病史，这些患者虽未行-相关检测，仍高度疑诊。国外早有 阳性有或无 患者合并 或 的病例报道，部分患者临床表现及血清学检测均支持-，遗憾的是国内仅 相关 及 的报道，并统归为狼疮脑病，均未行-相关检测。针对 合并 究竟是两种疾病巧合叠加，抑或后者继发于前者目前尚存争议，阳性 患者是否需要抗血小板聚集等相关治疗亦有争议，但毋庸置疑的是 患者是否合并 表现与 具有明确的相关性，可否作为 的一个独立影响因素尚不明确，但其可能协同-加重 病情。此外国内外关于 患者检出、抗核抗体并不罕见，由于这些抗体缺乏特异性，且不同的自身免疫性疾病因存在共同的发病机制可能存在叠加，尚不考虑这些抗体对 的致病作用，非 的 患者相对较少检出-，一旦自身免疫性疾病患者体内检出-，仍考虑合并 的可能性大。6小结和展望 疾病的临床表现趋于多样化，发病机理复杂，现有研究表明在-阳性患者中存在着-的内化、毒性等多种致病机制共同推动疾病的发展。有关发病机理的研究最终目的均为了治疗疾病，现有的传统治疗手段均通过阻断或延缓-的致病环节来改善-阳性患者的预后。此外一些新型的可能的治疗手段已然进入人们的视线：补体调节剂通过抑制补体的活性，极大的减轻 效应；实验室分子学水平改变 亚型的比例可减少 组装，抑制抗原抗体复合物形成和补体活化并阻断下游的级联反应；最近 等采用细菌来源的内切糖苷酶（）和链球菌来源的 降解酶（）处理-，分别使其重链去糖基化和裂解，将病理 抗体转变为治疗性抗体，以期通过竞争性抑制来拮抗原致病性抗体，并可使、减轻以上，这一极具临床实用价值的新型治疗手段的出现无疑成为 治疗里程碑上的新突破。但是对于 甚至更多的-阴性患者及少数阳性患者，传统的治疗手段常无法达南瑜瑜等视神经脊髓炎的抗体时代：论抗体致病与治病第 期到满意疗效，多种可能的致病性抗体及治疗性抗体的发现无疑为这一群体带来福音。广义上讲 相关抗体的研究远不止本文所述及，众多细胞因子、补体甚至转录翻译水平调节因子相关抗体未来都可能参与到治疗疾病的抗体队伍中，而且未来在-、抗 抗体、-等领域进行深入研究并开拓新的治疗手段必然成为一种趋势。参考文献：，et al畅-畅 ，（）：-畅，畅-畅 ，（）：-畅 ，et al畅 畅，（）：-畅，-，et al畅-：畅 ，（）：-畅 ，et al畅 -畅 ，（）：-畅，et al畅-畅 ，（）：-畅，畅-畅 ，（）：-畅 ，et al畅 -畅 ，（-）：-畅，et al畅 -畅 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Immunology年，卷(期)：2014(8)引用本文格式：南瑜瑜.周文斌 视神经脊髓炎的抗体时代：论抗体致病与治病期刊论文-中国免疫学杂志2014(8)