肾结石病理生理进展.pdf

4 6 2鉴壹塑垡堕鏖皇 塾!Q 塑堡!旦笙!鲞箜鱼塑些翌理塑丛型!里垦堕巫堡i!坠旺型：坠竺：呈Q 塑：!堂：!盟!：垒肾结石病理生理进展陈金洋综述罗志刚审校中图分类号：R 6 9 2 4文献标识码：A文章编号：1 0 0 9 9 7 6 X(2 0 0 9)0 6 0 4 6 2 0 42 0 世纪后期，肾结石发病率不论性别和种族都有所增加。虽然有人认为肾结石病是一种急症，越来越多的证据认为它是一种可导致终末期肾功能衰竭的全身机能紊乱【2 引。本文对其发病机理作一简要综述。1 尿酸结石1 1 尿酸结石形成机制尿酸结石发生的三个主要因素：尿量的减少、酸性尿、高尿酸。酸性尿是尿酸结晶形成的基础。尿酸结石形成的病原学机制多种多样，包括先天性，获得性和特发性因素，4 。1 2 尿酸的理化性质在人类和灵长类动物尿酸是嘌呤代谢的终产物由于缺少使尿酸转化为可溶性尿囊素的肝酶和尿酸酶血液和尿液中的尿酸含量比其他哺乳动物要高【引。人类每天排除的尿酸为6 0 0m g d，远超过尿酸的溶解度9 0m g d。尿酸是一种电离常数为5 5 的弱有机酸，在p H 值低于5 5的尿液中达到过饱和结晶沉淀以致成石。1 3 尿酸性肾石病的流行病学和代谢症候群大量的流行病学研究表明肥胖。体重增加。2 型糖尿病增加了肾石病的发病危险性。尽管这些研究中没有涉及大样本和结石成分分析。另外有许多回顾性和断层研究表明肥胖患者和2 型糖尿病患者中尿酸结石的高发病率2型糖尿病和高体重指数被认为是肾石病发生的独立危险因素 引。1 4 尿酸性肾石病中低p H 值的病理生理学许多学者认为低p H 值主要是因为铵排泄障碍和净酸排除增加。谷氨酰胺代谢异常导致符氨酰胺转化为酮戊二酸障碍导致尿铵排除受损 7 ，尽管以后的研究有所争议。1 4 1 铵排出受损正常情况下。酸碱平衡有强大的缓冲系统铵离子缓冲了主要的质子，另外的由可滴定酸缓冲，以维持正常的酸碱平衡。相反，原发性尿酸肾石病患者铵离子排出障碍尿液缓冲主要取决于可滴定酸，以促进酸性尿形成提供尿酸结晶形成的环境。单纯的尿酸产生并不足以形成异常酸性尿，因为可以被缓冲物质缓冲。通过固定代谢饮食试验提供了尿铵排出障碍的证据，结果表明异常低p H 值与环境因素并无相关，同时高体重与之部分相关。这部分受试者后来被予以急性酸负荷，扩大了铵离子的效应 s-。相同结果也在随机饮食衡阳作者单位：4 2 1 0 0 1 南华大学附属第二医院泌尿外科湖南综述受试者身上得到了证实 引。许多研究支持尿酸肾石病与肥胖，胰岛素抵抗之间的关系。外周胰岛素抵抗、尿p H 值、N H 4+之间的联系首先在胰岛素亢进一血糖正常的原发性高尿酸。肾石病患者上得到证实 1 0】。这些研究提示了胰岛素抵抗在铵离子排出减少和低p H 值中的潜在作用。胰岛索受体在肾单位的各段均有所表达。另外，铵离子排出受到H+_ N a+交换体N H E 3 的影响。因为N H E 3 在肾小管腔铵离子的排出和吸收中起到重要作用，胰岛素抵抗可能导致铵离子排出受损。另一机制可能为在代谢症候群中增加的取代谷氨酰胺成为循环中自由脂肪酸的底物竞争物，能够减少邻近肾小管细胞利用谷氨酰胺和肾铵的产生。1 4 2 酸排泌净值增加内源性酸产生增加或如低碱饮食和含酸食物消耗增加导致N A E 增加固定低酸饮食受试者在I U A N 组中出现高N A E，提示I U A N 病人中的内源性酸产生增加。另外，2 型糖尿病人的尿硫酸盐(一种酸吸收的标记物)有增高的趋势。这些研究均表明N A E 增高的病理生理机制与肥胖、胰岛素抵抗有相关。进一步的研究提示高体重和高体表面积的受试者有机酸的排泄增加。但这些有机酸离子的本质和其与肥胖、尿酸结石的联系还没有完全明了。1 4 3肾脂毒性的作用在标准代谢条件下，能量吸收和利用达到很好的平衡，甘油三酯在脂肪细胞中聚集。一旦这种平衡被打乱，可导致甘油三酯在非脂肪细胞中的聚集。非酯化脂肪酸及其毒性代谢产物如脂酰C o A，二酰基甘油和神经酰胺等可导致细胞损伤【n 。有证据表明脂质再分布伴随着胰岛素敏感度下降、心功能下降和肝炎。肾脂毒性和肾脏疾病的发生有明显的联系。一些研究已经表明肥胖、肥胖源性代谢症候群和慢性肾脏疾病的联系。目前尚没有足够的证据支持肾脂毒性是否和内源性产酸增加和肾铵排出减少导致异常酸性尿有明显联系。通过以上的信息，有人提出低p H 值的发展和潜在尿酸结石形成的三个机制。第一机制首先是过度饮食中酸吸收和、或内源性酸产生。但这并不足够产生低p H 值。第二机制是铵离子排出减少。这两个机制足够使p H 值降低足以使尿酸盐转化为尿酸沉淀。同时，促进尿酸沉淀的抑制物减少和促进物增加在尿酸结石形成中也是必要的。2 草酸钙结石草酸钙结石多发于男性。在促进草酸钙结石形成过饱万方数据坠蜜塑垡!堕盎皇 登兰塑笙!旦笙竺鲞箜鱼塑些望理墅丛唑堡堡!些堡堕塾螋!：坠竺：!螋：!：!盟!：鱼和过程中。尿草酸和尿钙的作用均等 1 2 。成石依据有：(1)草酸盐产生增加是草酸合成途径的先天性代谢异常；(2)饮食中或者其他草酸前体物质的增加：(3)肠道草酸吸收增加。在对产甲酸草酸杆菌(O F)1 33 和推断的阴离子载体S l e 2 6 a 6 作为原发性尿草酸盐过多的潜在治疗研究中，草酸盐代谢的的病理生理学有重要的突破】。2 1 草酸盐的理化性质人血清草酸盐浓缩范围在1 5l t m，由于肾脏的水重吸收作用。其在尿液中的浓度高于血清中1 0 0 倍，在正常p H 值范围下，草酸和钙可形成不溶性盐。在p H 值接近7的水溶液中草酸钙的溶解素接近5m g L 假设正常尿量1 2L d。正常尿草酸排泄低于4 0m g d 正常尿一般达到草酸钙的过饱和。然而在正常条件下血液草酸钙一般达不到过饱和。在原发性高草酸尿病人和肾功能不全病人中我们可以看到血清草酸浓度达到或超过3 0 m，血液草酸钙达到过饱和。在血浆中，草酸盐一般不与蛋白结合，可自由从肾脏滤过。最近的报道表明尿钙和尿草酸在草酸钙过饱和的过程中都有相当重要的作用 1 2 。2 2 草酸盐平衡肝脏产生在哺乳动物中。草酸盐是肝脏代谢的终产物。肝草酸主要来源是肝脏过氧化物酶体中乙醛酸代谢代谢由丙氨酸一乙醛酸氨基转移酶介导转化。正常环境下。乙醛酸转化为乙醇酸盐和甘氨酸的代谢决定了乙醛酸向草酸盐的转化。乙醛酸转化为乙醇酸盐亦可通过具有乙醛酸、羟基丙酮酸还原酶活性的D 一甘油酸酯脱氢酶催化。由于丙氨酸一乙醛酸氨基转移酶和乙醛酸、羟基丙酮酸还原酶代谢异常导致的革酸盐过度产生进而导致了1 型和2 型高草酸尿的产生。许多其他的草酸前体如抗坏血酸、果糖、木糖和羟脯氨酸均有明显联系。然而他们在正常环境下对草酸盐形成的影响还没被完全接受。肠道吸收在人类草酸吸收的确切肠段还没有被完全认知。间接证据认为草酸吸收在小肠的大部分肠段，也就是摄入高草酸饮食后的4 8 个小时内。也有研究表明结肠参与肠道草酸的吸收但是占很小一部分比例。同时根据相对于血液的肠腔内负电势和高草酸浓度证实了小肠上段草酸盐反流 1 5】。2 3阴离子交换裁体$1 c 2 6 a 6最近。阴离子交换载体S i c 2 6 a 6 被证实参与了肠道草酸盐的转运【佑】。这种载体分布在各肠段如十二指肠、空肠、回肠的上段，大肠中也有发现。在使用非特异染色技术的体外实验中，解释了净草酸排泄障碍小鼠中S l c 2 6 a 6 的靶向失活【1 7】。在S 1 c 2 6 a 6 基因敲除的小鼠中发现高尿草酸排泄增加的血浆草酸盐浓缩和粪草酸盐的排泄减少。这种平衡紊乱在7 天的无草酸饮食后重新达到平衡。这些研究表明S l c 2 6 a 6 基因敲除的小鼠中净草酸的排泄的减少增加了净草酸吸收净血浆草酸浓缩和尿革酸排泄增加，因此推断s l c 2 6 a 6 离子交换剂在尿草酸排泄的过程中有重要作用。2 4 产甲酸草酸杆菌(O F)的作用O F 是利用草酸盐作为细胞生物合成的能量来源的革兰染色阴性专性厌氧菌。草酸盐通过反向转运体进入草酸杆菌。然后利用自身甲酰C O A 转移酶和草酰C O A 脱羧酶使草酸盐转化为甲酸盐和二氧化碳。O F 聚集在复发性草酸钙结石病人、肠源性尿草酸盐过多、囊性纤维化病人中有临床重要性 1 8 。O F 的聚集由饮食中草酸盐吸收调节。这在由O F 增量调节致尿草酸盐减少的动物模型中得到证实。最近在龋齿类动物的研究中发现O F 在草酸盐代谢中的作用不仅取决于它降低肠腔草酸盐含量和减少黏膜一浆膜反流还取决于它刺激肠道净草酸盐排泄的能力。净草酸盐排泄不能被经上皮革酸盐梯度解释，人们推测O F 与黏膜上皮细胞相互作用促进肠道草酸盐排泄。2 5 肾排泄肾功能下降时，血浆草酸浓度渐进性增高。导致肾功能进一步损害。血浆草酸盐达到过饱和，增加了沉淀的风险。最近研究表明S i c 2 6 a 6 在临近的肾小管上也有表达，影响了各种离子交换的活性，在S 1 c 2 6 a 6 敲除小鼠可以看到。C L 一草酸盐离子交换活性完全受抑C I-O H。和C I-H C O，。活性也有相应减弱。但这种草酸钙结石形成过程中离子运载体的机制尚未完全阐明。2 6 肾钙斑R a n d a l l 第一个认为管腔粘附是肾结石形成的偶发事件9 。他认为间质磷酸钙的沉着是肾乳头下正常尿路上皮细胞尿结晶的原发灶，尿路上皮的损伤使得这些沉淀物(钙斑)暴露，达到过饱和后促进成石。他发现这些损伤在间质而不是管腔内且不伴随炎症反应，这些沉淀物大部分在肾小管基底膜和间质胶原。2 6 1间质钙斑的特征R a n d a l l 的研究在现代新的研究结石成分的技术上得到了证实。这些技术被用来发现结晶的特征和观察体内肾结石的钙斑。一个超过5 0 0 0 个结石样本的表明问质钙斑组成矿物质主要是c a r b a p a t i t e 非结晶碳酸钙磷灰石和尿酸占小部分。另一研究表明草酸钙包绕磷灰石结晶是R 钙斑的主要组成矿物质 驯。利用内镜肾乳头图像，典型的固定图像和动态显像表明了肾钙斑与结石形成有明显的相关性 2 1 。2 6 2肾钙斑的定位亨利襻降支细段的基底膜被认为是钙斑定植的主要位点。其基底膜有能吸引钙和磷酸盐离子的胶原和粘多糖组成一旦粘附到这些蛋白基质上就开始了结晶过程。在随后的过程中，磷酸钙结晶生长和扩散到周围富含胶原和粘多糖的间质中。这些复合物附着在尿路上皮上，成为草酸钙沉淀的核心，最后导致草酸钙结石的形成。钙斑仅定植在基底膜和间质上，未在管腔上皮细胞和血管上发现过，在基底膜上这些斑块由晶体物质和有机基质组成【圳。2 6 3 斑块形成机制未完全阐明，在没有合适的动物模型上受限。少数临床研究表明附有钙斑的肾乳头间质和尿量，尿钙和各种结石疾病的关系。预示了钙斑形成和原发性高钙尿的关系。由于水重吸收、肾乳头渗透压增高、磷酸万方数据鉴直塑垡I 堕壅!型!Q 鲤至!旦笙!鲞笙鱼塑些旦鲤塑M 趔!堡鱼!迪!也璺!盟!翌：望竺：!Q 塑：!：!堕!：鱼盐浓集、间质钙增加，导致了亨利襻降支细段的钙斑形成。另外流体p H 值的增加是否导致r 钙斑的形成尚未得到肯定。3 胱氨酸结石胱氨酸结石是由遗传缺陷(代谢酶缺陷)引起的。其发病和流行受到地理区域和研究方法的限制。所以等位基因频率很难评估 圳，发病率一般在l 2 0 0 0 0 左右。转输蛋白贬单位(r B A T o r b O+A T)突变失活导致大量氨基酸(胱氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸)的丢失。因为胱氨酸在尿中溶解度低，因此形成结石。老的临床分类和分子学分类相符：l型胱氨酸尿症(r B A T 变异)，杂合子携带者在正常范围内出现胱氨酸浓缩。非I 型(型和型b“A T 突变)，杂合子携带者可见中性氨基酸尿症。胱氨酸结石的诊断源于高度的警惕因为没有常规分析尿胱氨酸。值得怀疑的因素有：年轻患者，轻度不透光结石，有家族史和典型六角形胱氨酸结晶。值得注意的是没有胱氨酸结晶不一定没有胱氨酸尿症，尤其是在常温下，2 4 小时尿液分析对诊断很有帮助。4 感染性结石感染性结石指由可产生尿素酶的微生物感染所引起，由磷酸镁铵和碳磷灰石组成的结石。常见产尿素酶的微生物有：变形杆菌、克雷伯杆菌、假单胞菌和葡萄球菌属，而尿路感染常见菌大肠杆菌却基本不产生尿素酶。正常尿中磷酸铵不饱和。在氨代谢产物的增多和尿p H 值增高的时候，磷酸盐的溶解度降低，促进鸟粪石的形成。结晶作用在细菌和细菌周围均可发生，磷灰石结晶在细菌内生长溶菌后已形成的小结石成为结石形成的基础。细菌周围的结晶能附着在细菌上形成磷灰石膜，结石内的细菌成为反复感染的来源。另外因素包括表多糖生物被膜。炎症导致粘液分泌增加成为结晶聚集的基质，铵能导致尿路上皮保护性氨基葡聚糖层的损伤而增加细菌在过渡性上皮组织上的粘附【蚓。5 磷酸氢钙结石形成和草酸钙结石一样。可观察到胃分流术后磷酸氢钙结石细胞损伤和间质纤维化I M C D 出的磷酸氢钙结晶。尽管跟草酸钙结石相似，形成肾乳头钙斑，但结石不是附着在钙斑上形成 驯。由于临床和技术条件的受限，结石影响。肾乳头的完整性探测附着在钙斑上的微结石仍有一定困难。且钙斑含量少大块结石形成少。小管晶体停滞的作用尽管结晶是必要的但不足以形成肾结石，3 个世纪前，肾盏内晶体聚集被认为参与了肾结石形成的机制。小管钙质沉着被认为先于结石形成，但这并没有驳倒R a n d a l l 的理论，提示两种机制均有重要作用。进一步的实验证据表明结合到再生肾小管上皮细胞表面的晶体收到管腔膜分子表达的调控如玻璃质酸、骨桥蛋白、跨膜受体蛋白C D 4 4、P 3 8 蛋白激酶等。另外还有一些分子蛋白在肾小管的表达推断与草酸钙结晶的形成有联系，且临床意义非常可观。肾移植后肾小管肾钙质沉着提示了缺血损伤导致了透明质酸和骨桥蛋白先于晶体滞留 引。在以上的总结中我们可以推导出在正常条件下晶体并不粘附着肾小管上皮细胞而是通过尿液排出。但是在肾小管上皮细胞损伤和修复过程中。特异性的晶体结合蛋白在肾小管上皮细胞表面的表达提示晶体粘附和结石形成。是否这就是临床肾钙质沉着和肾石病发病机制需要进一步的研究。6 小结肾结石病仍是人类健康的沉重负担，新药的开发严重受到了肾石病的发病机制和分子遗传基础的影响。进一步明确其发病的病理生理学有助于该疾病的预防和治疗。参考文献 1 S t a m a t e l o uK K，F r a n c i sM E，J o n e sC A，e ta 1 T i m et r e n d si nr e p o r t e dp r e v a l e n c eo fk i d n e ys t o n e si nt h eU n i t e dS t a t e s：1 9 7 6 1 9 9 4 J K i d n e yI n t，2 0 0 3，6 3(5)：1 8 1 7 1 8 2 3 2 W o r c e s t e rE，P a r k sJ H，J o s e p h o s o nM A，e ta 1 C a u s e sa n dc o n s e q u e n c e so fk i d n e yl o s si np a t i e n tw i t hn e p h m l i t h i a s i s J K i d n e yI n t，2 0 0 3，6 4(6)：2 2 0 4-2 2 1 3 3 J u n g e r sP，J o l yD，B a r b e yF，e ta 1 E S R Dc a u s e db yn e p h r o l i t h i a s i sp r e v a l e n c e，m e c h a n i s m s，a n dp r e v e n t i o n J A mJK i d n e yD i s，2 0 0 4，4 4(5)：7 9 9-8 0 5 4 M a a l o u fN M，C a m e r o nM A，M o eO W，e ta 1 N o v e li n s i g h t si n t ot h ep a t h o g e n e s i so fu r i ca c i dn e p h m l i t h i a s i s J C u r tO p i nN e p h r o lH y p e r t e n s，2 0 0 4，1 3(2)：1 8 1 1 8 9 5 R a f e yM A，L i p k o w i t zM S，L e a l-P i n t oE，e ta 1 U r i ca c i dt r a n s p o r t J C u r tO p i nN e p h r o lH y p e r t e n s，2 0 0 3，12(5)：5 1 1 5 1 6 6 D a u d o nM，T r a x e rO，C o n o r tP，e ta 1 T y p e2d i a b e t e si n c r e a s e st h er i s kf o ru r i ca c i ds t o n e s J JA mS o cN e p h m l，2 0 0 6，1 7(7)：2 0 2 6-2 0 3 3 7 S p e f l i n gO，W y n g a a r d e nJ B T h ek i n e t i c so fi n t r a m o l e c u l a rd i s t r i b u t i o no f1 5 Ni nu r i ca c i da f t e ra d m i n i s t r a t i o no fg l y c i n e J JC l i nI n v e s t，1 9 7 3，5 2(1 0)：2 4 6 8 2 4 8 5 8 S a k h a e eK，A d a m s H u e tB，M o eO W，e ta 1 P a t h o p h y s i o l o g i cb a s i sf o rn o r m o u r i c o s u r i cu r i ca c i dn e p h r o l i t h i a s i s J K i d n e yI n t，2 0 0 2，6 2(1 0)：9 7 1 9 7 9 9 C a m e m nM A，M a a l o u fN M，A d a m sH u e tB，e ta 1 U r i n ec o m p o s i t i o ni nt y p e2d i a b e t e s：p r e d i s p o s i t i o nt ou r i ca c i dn e p h m l i t h i a s i s J JA mS o cN e p h m l，2 0 0 6，1 7(5)：1 4 2 2 1 4 2 8 1 0 A b a t eN，C h a n d a l i aM，C a b oC h a r tA VJ r，e ta 1 T h em e t a b o l i cs y n d r o m ea n du r i ca c i dn e p h r o l i t h i a s i s：n o v e lf e a t u r e so fr e h a lm a n i f e s t a t i o no fi n s u l i nr e s i s t a n c e J 万方数据坠塑堡垡l 造壅皇 壁!Q 鲤笙!兰旦箜!鲞笙鱼塑坠翌罂塑丛蔓!塑g!型塑堕曼!匪翌：旦塑：!Q 塑：!丝：!堕!：垒K i d n e yI n t 2 0 0 4，6 5：3 8 6-3 9 2 11 W e i n b e r gJ M L i p o t o x i c i t y J K i d n e yI n t，2 0 0 6，7 0(2)：1 5 6 0 1 5 6 6 1 2 P a kC Y。A d a m s H u e tB，P o i n d e x t e rJ R，e ta 1 R a p i dc o m l n u n i c a t i o n：r e l a t i v ee f f e c to fu r i n a r yc a l c i u ma n do x a l 刮【eo ns a t u r a t i o no fc a l c i u mo x a l a t e J K i d n e yI n t2 0 0 4，6 6：2 0 3 2-2 0 3 7 13 M e l l i n e rD T r e a t m e n to ft h ep r i m a r yh y p e r o x a l u r i a s：an e wc h a p t e r J K i d n e yI n t，2 0 0 6，7 0：1 1 9 8 1 2 0 0 1 4 F r e e lR W，H a t c hM，G r e e nM，e ta 1 L h a lo x a l a t ea b s o r p t i o na n du r i n a r yo x a l a t ee x c r e t i o na r ee n h a n c e di nS 1 c 2 6 a 6n u l lm i c e J A mJP h y s i o lG a s t r o i n t e s tL i v e tP h y s i 0 1 2 0 0 6，2 9 0(4)：G 7 1 9 一G 7 2 8 1 5 H a t c hM，F r e e lR W I n t e s t i r l a lt r a n s p o r to fa no b d u r a t ea n i o n：o x a l a t e J U r o lR e s，2 0 0 5，3 3(1)：1-1 6 1 6 D a n p u rC P r i m a r yh y p e r o x a l u r i a I n：S t r i v e rC，B e a u d e t，e ta 1 T h eM e t a b o l i ca n dM o l e c u l a rB a s i so fI n h e r i t e dD i s e a s e M N e wY o r k：M c G r a w H i l l，2 0 0 1：3 3 2 3 3 3 6 7 1 7 J i a n gZ，A s p l i nJ R，E v a nA P，e ta 1 C a c i u mo x a l a t eu r o l i t h i a s i si nm i c el a c k i n ga n i o nt r a n s p o r t e rS 1 c 2 6 a 6 J N a tG e n e t，2 0 0 6，3 8(4)：4 7 4-4 7 8 1 8 S i d h uH，S c h m i d tM E，C o r n e l i u sJ G，e ta 1 D i r e c tc o r r e l a t i o nb e t w e e nh y p e r o x a l u r i a o x a l a t es t o n ed i s e a s ea n dt h ea b s e n c eo ft h eg a s t r o i n t e s t i n a lt r a c t d w e l l i n gb a c t e r i u mO x a l o b a c t e rf o r m i g e n e s：p o s s i b l ep r e v e n t i o nb yg u tr e c o l o n i z a t i o no re n z y m er e p l a c e m e n tt h e r a p y J JA mS o cN e p h r o l，1 9 9 9，1 0：$3 3 4 一$3 4 0 1 9 R a n d a l lA P a p i l l a r yp a t h o l o g ya sap r e c u r s o ro fp r i m a r yr e n a lc a l c u l u s J JU r o i，1 9 4 0，4 4(2)：5 8 0 5 8 9 2 0 M a f l a g aB，W i l l i a m sJ，E v a nA，e ta l。C a l c i u mo x a l a t es t o n e sa r ef r e q u e n t l yf o u n da t t a c h e dr oR a n d a l l p l a q u e M R e n a lS t o n eD i s e a s e N e wY o r k：M e l v i l l e，2 0 0 7：3 5-4 1 2 1 K i mS C，C o eF L，e ta 1 S t o n ef o r m a t i o ni sp r o p o r t i o n a lt op a p i l l a r ys u r f a c ec o v e r a g eb yR a n d a l l p l a q u e J JU r o l，2 0 0 5，1 7 3(1)：1 1 7 1 1 9 2 2 E v a nA P，L i n g e m a nJ E，C o eF L，e ta 1 C r y s t a l a s s o c i a t e dn e p h m p a t h yi np a t i e n t sw i t h b r u s h i t en e p h r o l i t h i a s i s J K i d n e yI n t，2 0 0 5，6 7(2)：5 7 6 5 9 1 2 3 K n o l lT，Z o l l n e rA，e ta 1 C y s t i n u r i ai nc h i l d h o o da n da d o l e s c e n c e：r e c o m m e n d a t i o n sf o rd i a g n o s i s，t r e a t m e n t，a n df o l l o w u p J P e d i a t rN e p h r o i，2 0 0 5，2 0：1 9 2 4 M o eO W K i d n e ys t o n e s：p a t h o p h y s i o l o g ya n dm e d i c a lm a n a g e m e n t J L a n c e t，2 0 0 6，3 6 7：3 3 3 3 4 4 2 4 M o eO W K i d n e ys t o n e s：p a t h o p h y s i o l o g ya n dm e d i c a lm a n a g e m e n t J L a n c e t，2 0 0 6，3 6 7：3 3 3 3 4 4 2 5 H e i m b a c hD，J a c o b sS C，M t l l l e rA，e ta 1 C h e m o l i t h o l y s i sa n dl i t h o t r i p s yo fi n f e c t i o u su r i n a r ys t o n e s a l li nv i t r os t u d y J U r o lI n t2 0 0 2；6 9：2 1 2 2 1 8 2 6 R a h m a nN U，M e n gM V，S t o l l e rM L I n f e c t i o n sa n du r i n a r ys t o n ed i s e a s e J C u r rP h a mD e s，2 0 0 3，9：9 7 5 9 8 1 2 7 V e r k o d e nC F，V e r h u i s tA P r o p o s e dm e c h a n i s m si nr e n a lt u b u l a rc r y s t a lr e t e n t i o n J K i d n e yI n t，2 0 0 7，7 2(1)：1 3 1 8 2 8 S o r o k i n aE A，K l e i n m a nJ G C l o n i n ga n dp r e l i m i n a r yc h a r a c t e r i z a t i o no fac a l c i u m b i n d i n gp r o t e i nc l o s e l yr e l a t e dt on u c l e o l i no nt h ea p i c a ls u r f a c eo fi n n e rm e d u l l a r yc o l l e c t i n gd u e t s J JB i o lC h e m，1 9 9 9，2 7 4(4 2)：2 7 4 9 1-2 7 4 9 6 2 9 P i n h i e r oH S，C a m a r aN O，O s a k iK S，e ta 1 E a r l yp r e s e n c eo fc a l c i u mo x a l a t ed e p o s i t i o ni nk i d n e ys r d tb i o p s i e si sa s s o c i a t e dw i t hp o o rl o n g-t e r mg r a f ts u r v i v a l J A mJT r a n s p l a n t，2 0 0 5，5(2)：3 2 3-3 2 9(收稿日期：2 0 0 9 0 9 1 6)万方数据