盐酸氨溴索的药理作用和临床用途.pdf

盐酸氨溴索的药理作用和临床用途 崔文艺 (河南鹤壁煤业（集团）公司第二职工医院药剂科 河南鹤壁 458010)关健词 盐酸氨溴索 表面活性物质（PS）盐酸氨溴索其化学名为反式-4-（2-氨基 3，5-二溴苄基）氨基环已醇盐酸盐，是近年来应用于临床颇受重视的新型的粘痰溶解剂。1.氨溴索的药理作用 1.1.氨溴索具止咳化痰作用 盐酸氨溴索主要作用于呼吸道分泌细胞，调节粘液性及浆液性物质的分泌，使浆液分泌增加，还能够裂解痰液中的酸性糖蛋白的多糖纤维，抑制粘液腺和杯状细胞中酸性蛋白合成，降低痰液的粘稠度，使痰液变得稀薄，易于排出；同时该药也可增加呼吸道纤毛的运动频率和强度，促进痰液排出，增加呼吸道自净作用；当氨溴索浓度达到 10-4mol/L-1时，能明显抑制组胺所诱发的平滑肌收缩;当浓度达到 10-310-4mol/L-1时,豚鼠的肺平滑肌完全松弛，表明氨溴索有镇咳作用，且对组胺所诱发的气道平滑肌作用更明显1-3。1.2.氨溴索具有抗氧化作用 盐酸氨溴索具有明显的抗氧化作用，在反应性的自由氧基团的肺部疾病发病中都起到重要的作用。它可以清除氧化物 H-，Hocl-减弱支气管粘膜损害的高反应性，刺激细胞 PS 的分泌。有研究表明，氨溴索对3197中性粒细胞产生的 H2O2的抑制作用比抑制过氧化物的作用更强；此外，氨溴索还能激活细胞内的谷胱甘肽系统，促进细胞内的谷胱甘肽（GSH）的合成，从而对抗氧自由基的破坏作用4。1.3.氨溴索具有抗炎作用 Park5等发现盐酸氨溴索可抑制人白细胞和肥大细胞释放组织胺、白三烯和炎性细胞因子，具有抗炎作用。该药可以抑制活化的中性粒细胞的反应，包括呼吸爆发，溶酶体的释放，这可能与氨溴索抑制了中性粒细胞活化过程中某个环节，包括细胞内的钙离子的浓度的改变有关。对于细菌感染，抗生素应用成功的关键之一是感染对抗生素的敏感程度；二是药物在感染区域的浓度，有报道显示氨溴索可增加抗生素在呼吸道中的药物浓度，增加其杀菌能力5。2.氨溴索在临床中的应用 2.1.氨溴索在呼吸系统中的应用 盐酸氨溴索可以增加气道内浆液分泌，使痰液稀释，易于排出，改善呼吸状况，使呼吸道粘膜的 PS 能发挥其正常的保护作用；同时它还具有肺部的高亲和力，能够促进肺 PS 的合成与分泌，维持肺泡稳定，有利于肺泡功能的改善。因此盐酸氨溴索早期应用能缓解呼吸道梗阻，改善通气，缩短临床病程，减少各种并发症。可用于慢性支气管炎加重，喘息性支气管炎、肺炎、肺脓肿等症的治疗。2.2.氨溴索治疗老年性慢阻肺疾病（COPD）COPD 是呼吸道常见病，随着年龄增加，老年人的气道纤毛清除功能减退，肺抗氧化作用减退，而氨溴索具有抗炎，抗氧化和增加纤毛运3198动等作用，可改善气道上皮表面清除功能，从而预防 COPD 的发作。有研究表明，氨溴索在改善老年 COPD 合并肺部感染患者咳嗽，咳痰容易程度及肺部啰音方面，临床改善率分别达到 80%、100%和 90%。这可能与本药在肺组织中的高浓度有关，因肺组织中高浓度的氨溴索可通过抑制炎性物质的过度分泌而降低气道炎症反应。Mezzetti6等报道氨溴索在肺组织中的浓度是血清浓度的 20 倍，而在气道上皮粘液内的浓度高于肺泡液中浓度的 50 倍，并同时提高抗生素的血液浓度7，缩短了老年 COPD 的肺部感染病程。2.3.氨溴索在新生儿呼吸系统的临床应用 新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）是由于肺表面活性物质（PS）缺乏所致。氨溴索能促进内源性 PS 的生物合成与分泌，提高肺泡型细胞释放内源性 PS，从而降低肺泡的表面张力，使萎缩的肺泡重新充气，改善肺功能，缩短机械通气时间和氧疗时间，减少导致支气管肺炎发育不良（BPD）高危因素。新生儿吸入性肺炎是新生儿时期常见病之一，新生儿由于气道狭窄，咳嗽无力，纤毛发育和运动等因素，呼吸道自净能力有限，患吸入性肺炎时，容易气道内充满分泌物而引起通气障碍，严重时可造成气道阻碍引起呼吸暂停或窒息。氨溴索可使粘液溶解，降低痰液与纤毛的粘着力，显著减少因痰液阻塞气道而需人工吸痰次数，保持呼吸畅通，使肺部啰音消失时间缩短，增加抗生素作用，帮助肺部炎症吸收，缩短病程，改善预后。2.4.氨溴索在体外循环心脏术（CPB）后的肺保护作用 3199体外循环肺损伤是心胸外科术后最常见的并发症。国外研究证实8、9，CPB 后肺经过缺血再灌注损伤，中性粒细胞和血小板被激活，在肺内聚集，附着于肺毛细管内壁，释放大量氧自由基，炎症介质，损伤肺泡型细胞和血管内皮细胞，导致 PS 合成释放减少。此外，肺泡-毛细血管膜透性增高，肺泡内液体积聚，PS 消耗过度，不能发挥生理效应，使肺泡表面张力增高，顺应性下降，肺泡趋于萎陷，导致呼吸障碍。在麻醉诱导及缺血再灌注后，肺泡灌洗液中的 TNF-浓度增加，外源性TNF-和肺内源性的 TNF-诱导粒细胞和肺泡上皮细胞的粘附，粒细胞产生和释放超氧化基团等炎症质，内皮细胞则生成大量的细胞毒性酶，导致肺血管内皮细胞损伤，肺间质水肿，肺不张等10。盐酸氨溴索能有效促进胸外科术后 PS 的合成与分泌，抑制活化的中性粒细胞反应，降低呼吸道阻力及气道高反应性，影响气道壁离子转运和电位差，减少体外循环术后肺损伤。2.5.氨溴索在重型颅损伤后肺部感染中的作用 重型颅损伤后由于误吸呕吐物，血管痉挛，痰液粘稠及咳嗽无力，易造成肺部感染，也是影响预后，造成死亡的主要原因之一11。在颅脑损伤早期，咳嗽与吞咽反射均减弱或消失，使呼吸道分泌物不易排出，又因伤后颅内压升高，多有不同程度呕吐，容易发生误吸，使呼吸道梗阻与通气下降。实验证明，脑损伤的基础上吸入酸性物质，可使肺毛细血管通透性增加，蛋白渗出，启动氧自由基的产生和释放，造成严重的脑损伤12；持续低流量吸氧使病人气道干燥，痰液粘稠，难以咳出，易发生气道阻塞，呼吸困难；在晚期营养不良引起抵抗力下降，长期卧床3200引起坠积性肺炎或肺不张13，颅脑损伤时肺部合并伤，气管切开与手术时气管插管以及反复吸痰等，使气道与外界相通，细菌侵入引起肺部并发症。有研究表明盐酸氨溴索用于重型颅损伤可使气道痰液充分稀释，排出痰液湿化气道，均可使患者肺部感染尽早恢复，减少并发症，降低死亡率，且未见任何不良反应。2.6.氨溴索对实验性肺纤维化的干预作用 肺间质纤维化的发生机制尚不十分清楚,但氧自由基损伤机制是较公认的一个重要环节。氨溴索具有良好的抗氧化、抑制炎症介质的合成释放，提示氨溴索可能对肺纤维化有治疗作用。有人用博莱霉素 A5（BLM-A5）建立大鼠肺纤维化模型，观察氨溴索对肺纤维化的治疗效果，表明氨溴索对 BLM-A5 所诱导的大鼠肺纤维化有显著治疗作用。其机制可能是氨溴索可通过抑制对 BLM-A5 诱导的氧自由基产生或直接清除氧自由基，从而减少 SOD 消耗，提高肺部抗氧化能力，减轻肺细胞损伤。通过减少 TNF-生成或释放，干预纤维化形成。研究表明，TNF-可直接损伤细胞，介导其他细胞因子和炎症介质的表达，并可刺激纤维细胞增殖，在肺纤维化过程中发挥重要作用。2.7.氨溴索在分泌性中耳炎中的应用 分泌性中耳炎主要由于咽鼓管功能障碍、感染和变态反应所致。咽鼓管的开放与管壁的弹性及管内液体表面张力有关，表面张力越低，越有利用咽鼓管开放14。研究证明咽鼓管的表面张力与咽鼓管内存在的PS 有关，PS 可降低咽鼓管的表面张力。咽鼓管内 PS 缺乏是引起咽鼓管障碍的重要原因之一。所以，利用外源性的 PS 可以明显降低正常耳以3201分泌性中耳炎的咽鼓管开张压力15,16。盐酸氨溴索可刺激咽鼓管和中耳粘膜 PS 的合成与分泌，不仅可改变分泌性中耳炎咽鼓管的开张压力，改善通气，还可以调整粘膜纤毛运转中粘液溶液层和凝胶层的比例，加速粘液纤毛运输，促进中耳积液的廓清，恢复咽鼓管功能，从病因上对分泌性中耳炎起到治疗作用。此外，有人报道，孕妇产前使用氨溴索或者新生儿出生后氨溴索，均可减少早产儿肺透明膜病等。参考文献：1Honlfeid J.Fabel H,Ha m m H.The role of poulmonary surfactant in obstructive airway diseaseJ.European Respirratory Journal,1997,10:482-491 2罗慰慈、沐舒坦临床闻效验证 63 例总结J,中国新药杂志,1992,1.（S）:123 3慢性阻塞性肺疾病（COPD）诊治规范（草案），中华结核和呼吸杂志，1997，20（4）18 4Teramoto S Suzuki M,Ohga E,et al,Effects of a mbroxol on spontaneous or stimulated generation of reactive oxygen speices by bronchoalveolar lavage cells harvested from patients with or wihrontc chronic obstructive pulmonary diseases,Pharmacology,1999,59:135-141 32025Park NH,Han,ES,LeeCs,et al.Theinhibitory effect 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